Alendronate에 의한 MC3T3-E1 골모세포주의 분화와 Id-1과 Id-2의 발현 증가

박민정 ( Min Jung Park ),주보선 ( Bo Sun Joo ),이지은 ( Ji Eun Lee ),김현정 ( Hyun Jung Kim ),문성은 ( Sung Eun Moon ),문화숙 ( Hwa Sook Moon ) 대한산부인과학회 2010 Obstetrics & Gynecology Science Vol.53 No.3

목적: Alendronate는 대표적인 비스포스트네이트로서 파골세포의 활성을 떨어뜨려서 과도한 골흡수를 억제하는 약제로 알려져 왔으나, 최근에는 골세포 증식 및 분화를 증가시킨다고 보고되었다. 그러나 alendronate가 조골세포 분화에 미치는 기전에 대한 연구는 매우 부족하다. Id (Inhibitors of DNA binding/differentiation)은 helix-loop-helix (HLH) 계열에 속하는 전사인자이며, BMP에 의해 유도되는 골세포 분화과정동안 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그러므로 본 연구는 alendronate가 골세포 분화와 Id-1 및 Id-2 유전자의 발현에 미치는 효과를 조사하고자 한다. 연구 방법: 조골모세포인 MC3T3-E1 세포주에 alendronate를 다양한 농도 (10-9 M-10-4 M)와 시간 (24, 48 및 72시간)으로 처리한 후 조골세포로의 분화 정도를 ALP 활성도와 조골세포 분화표지자인 ALP, Col 1, OCN에 대한 발현을 역전사-중합효소반응 (RT-PCR) 방법으로 조사하였다. 또한, alendronate을 처리 후 Id-1 및 Id-2의 유전자 발현을 RT-PCR 방법으로 조사하였다. 결과: Alendronate는 ALP 활성도뿐만 아니라 ALP, Col 1 및 OCN의 mRNA 발현을 증가시키며, Id-1 및 Id-2의 발현도 증가시켰다. 이러한 alendronate에 의한 골세포 분화는 고농도보다 저농도에서 골세포 분화에 효과적이었다. 결론: 본 연구는 골형성과 관련된 전사인자 Id-1과 Id-2의 발현이 alendronate에 의한 조골세포 분화 과정동안 촉진됨을 보여주고 있으며, 이러한 alendronate 효과는 농도 의존적으로 골세포 분화에 영향을 미치는 것으로 사료된다. Objective: Alendronate, a widely used bisphosphonates, acts to inhibit bone resorption by interfering with the activity of osteoclasts. Recently, it has been reported that alendronate also may increase bone proliferation and osteoblastic differentiation. However, little is known about mechanism of the action of alendronate on osteoblast differentiation, especially in transcription level. Inhibitors of DNA binding/differentiation (Ids) are helix-loop-helix (HLH) transcription factors and play an important role in BMP-induced osteoblast lineage-specific differentiation. Therefore, this study was aimed to investigate the effect of alendronate on osteoblast differentiation and expression of Id-1 and Id-2. Methods: MC3T3-E1, pre-osteoblast cell line, were treated with alendronate of various concentrations (10-9 M-10-4 M) and time periods (24, 48 and 72 hours). And then, the effect of alendronate on osteoblast differentiation was examined by alkaline phosphatase (ALP) activity and RT-PCR for osteoblast differentiation markers such as ALP, type 1 collagen (Col 1), and osteocalcin (OCN). The expressions of Id-1 and Id-2 were measured by RT-PCR. Results: Alendronate treatment increased not only ALP activity, but also expressions of ALP, Col 1, and OCN. Also, alendronate treatment up-regulated the mRNA levels of Id-1 and Id-2 genes. This alendronate-induced osteoblastic differentiation is more effective in lower doses rather than high doses. Conclusion: This study shows that the expression of transcription factor Id-1 and Id-2 was increased in a dose-dependent manner during alendronate-induced osteoblast differentiation.

신증후군 환아에서 스테로이드 유발 대사성 골질환에 대한 Alendronate의 치료 효과

이지은,이현옥,백경훈,이숙향,진동규,Lee Ji-Eun,Lee Hyun-Ok,Paik Kyung-Hoon,Lee Suk-Hyang,Jin Dong-Kyu 대한소아신장학회 2004 Childhood kidney diseases Vol.8 No.1

목 적 : 소아 신증후군에서 스테로이드 장기투여에 따른 대사성 골질환은 흔한 합병증 중의 하나이다. 저자들은 성인에서의 스테로이드 유발성 골다공증 치료에 유효한 bisphosphonate(alendronate)를 투여하여 소아 신증후군에서 스테로이드 유발 대사성 골질환에 대한 치료효과에 대해 전향적으로 평가하고자 하였다. 방 법 : 신증후군 이환 기간이 2년된 5-8세의 환자 58명에게 DEXA로 골밀도를 측정하여 요추 골밀도가 Z-score -1 이하인 환아 30명(51.7%)을 대상으로 선정한 후 이들을 alendronate 주 1회 투여군, calcitriol 투여군, 약제 비투여군등의 세 군으로 분류하여 1년간 연구하였다. 치료 6개월, 1년에 요추 L1-L4 골밀도를 측정하였고 치료 전과 치료 1년 후 생화학적 검사를 측정하였다. 각 군간 평균 연령, 기저 요추 골밀도, 스테로이드 축적량, 골밀도% 변화율, 요추 골밀도 Z-score를 측정 분석하였다. 결 과 : 총 30명 환자에서 기본 요추 골밀도 측정시 환아의 나이는 $7.4{\pm}1.7$세였고 신증후군 이환기간은 $2.2{\pm}1.2$년이었다. Z-score로 진단된 골밀도 감소증은 23명(76.7%), 골다공증은 7명(23.3%)이었다. 각 생화학적 변수들은 치료 전후로 차이가 없었으며, 군 간에도 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 빈번 재발형 신증후군과 스테로이드 의존형 신증후군은 22명(73.3%)으로 드문 재발형 신증후군 8명(26.6%)에 비해 대사성 골질환의 빈도가 높았다. 골밀도 변화율은 alendronate 군에서 치료 1년에 8.56%였고, calcitriol군은 5.79% 증가를 보였으며, 비투여군은 1.9%증가를 보였다. Z-socre 변화는 alendronate 군과 calcitriol 군에서만 호전되었고, 비투여군에서는 감소하였다. 골밀도 증가율은 각 군간 유의한 차이를 보였지만(P=0.0002), alendronate 군과 비투여군, calcitriol 군과 비투여군 간에 있었고(P<0.05), alendronate 군과 calcitriol 군간에는 유의한 차이가 없었다. Alendronate 투여시 약복용을 중단할 만큼의 심각한 부작용은 발현되지 않았다. 결 론 : 소아 신증후군 환자에서 고용량의 스테로이드를 투여해야 하는 경우 대사성 골질환의 발생 위험이 높기 때문에 정기적인 골밀도 측정이 필요하며, 그 평가 도구로는 요추 골밀도 Z-score가 유용함을 알 수 있었다. 또한 신증후군 환아의 스테로이드 유발 대사성 골질환에서 alendronate 주 1회 경구투여는 요추 골밀도를 증가시키는 효과적인 치료법이었다. Purpose : Children with nephrotic syndrome(NS) are under high risk for metabolic bone disease(MBD) as a complication of long-term glucocorticoid therapy. We prospectively evaluated the effect of oral bisphosphonate(alendronate) therapy in children with NS, which has proven efficacy in adult patients with glucocorticoid induced MBD. Methods : Among 58 children with NS, aged 5 to 8 years and haying a disease duration of more than 2 years, 30(51.7%) were enrolled to meet the selection criteria, less than -1.0 Z-scores of lumbar spine bone mineral density(BMD) by dual energy X-ray absorptiometry (DEXA). These 30 children were divided into three groups and each were assigned to receive alendronate, calcitriol, and no-medication, respectively for one year. Lumbar spine BMD was followed up every 6 months and the biochemical indexes were measured before and 1 year after the treatment. There were no significant difference among groups with respect to the average age, the initial BMD, and the cumulative steroid doses. Analysis of the treatment efficacy was done by the % change of BMD and by the changes in Z-scores of lumbar spine BMD. Results : Mean age and disease duration of patients at the initial lumbar spine BMD evaluation was $7.4{\pm}1.7$ years and $2.2{\pm}1.2$ years, respectively. Twenty-three of 30 children(76%) had osteopenia, and seven(23%) had osteoporosis. There was no difference in the biochemical values among the groups, before and 1 year after the treatment(P<0.05). Twenty two children(73.3%) with frequent relapsing or steroid dependant NS had more frequent MBD, compared to the 8 children(26.6%) with infrequent relapsing NS. The one year % changes of BMD were 8.56 in alendronate group, 5.79 in calcitriol group, and 1.9 in no-medication group. The changes in Z-score of lumbar spine BMD increased in the alendronate group and the calcitriol group, but not in the no-medication group. One year % changes of BMD were different among groups(P=0.0002). Significant differences were found between the alendronate and the no-medication group, and between the calcitriol and the no-medication group(P<0.05). There was no difference between the alendronate and the calcitriol group. No serious adverse effect was observed in the alendronate group. Conclusion : Children with NS receiving high dose steroids are under the high risk of BMD and should undergo regular BMD evaluation. Z-score of lumbar spine BMD was a useful parameter in diagnosing low bone mass in children. Alendronate weekly oral therapy was effective and relatively safe in increasing the lumbar spine BMD in children with NS having steroid induced MBD.

Alendronate-loaded microparticles for improvement of intestinal cellular absorption

Baek, Jong-Suep,Kwon, Hae-Hyun,Hwang, Ji-Sook,Sung, Ha-Chang,Lee, Jeong-Min,Shin, Sang-Chul,Kim, Young Ran,Cho, Cheong-Weon Informa Healthcare 2011 JOURNAL OF DRUG TARGETING Vol.19 No.1

<P>This study examined a novel alendronate formulation that was developed to overcome the shortcomings of alendronate, such as its low bioavailability and gastric adverse effects. Alendronate microparticles were prepared using mucoadhesive polymers such as chitosan for improving the intestinal cellular absorption of alendronate and also using a gastric-resistant polymer such as Eudragit L100-55 for reducing the gastric inflammation of alendronate. Alendronate microparticles including chitosan showed a threefold increase in alendronate uptake (6.92 ± 0.27%) in Caco-2 cells when compared with the uptake of alendronate solution (2.38 ± 0.27%) into Caco-2 cells. Most interestingly, alendronate microparticles including chitosan showed 2.80 × 10<SUP>−6</SUP> cm/s of an apparent permeability coefficient across Caco-2 cells and caused a significant 42.4% enhancement compared with that of alendronate solution across Caco-2 cells. The morphology of the Caco-2 cells treated with alendronate microparticles including chitosan was similar to that of the untreated cells and alendronate microparticles exhibited a negative effect to propodium iodide with some annexin-V fluorescence isothiocyante positive effect. It was proposed that the novel alendronate microparticles could possess the potential of an increased intestinal absorption and fewer adverse effects of alendronate.</P>

골모세포의 증식과 분화 과정 동안 Alendronate의 작용기전

김흥렬 ( Heung Yeol Kim ),정민형 ( Min Hyung Jung ),어완규 ( Wan Kyu Eo ) 대한폐경학회 2009 대한폐경학회지 Vol.15 No.1

연구목적: 본 연구는 골모세포 분화 유도 세포주인 C2C12 세포를 이용하여 조골세포의 증식과 분화과정 동안의 alendronate의 작용기전에 대해 조사하고자 한다. 연구재료 및 방법: C2C12 세포를 FBS가 포함된 DMEM, 배양액에 배양하면서 alendronate를 다양한 농도 (10(-9) M, 10(-8) M, 10(-7) M, 10(-6) M, 10(-5) M, 10(-4) M)로 첨가하고 1, 2, 3일 동안 배양한 후 MTT 분석, alkaline phosphatase (ALP) 활성도 및 RT-PCR 방법을 이용한 ALP, osteocalcin (OCN), collagen I α1 (Col 1), inhibitor of differentiation (Id) 및 cathepsin K (CTSK) 등의 골모세포와 파골세포 분화 관련 유전자의 발현을 조사하였다. Id 유전자의 발현 증가에 관여하는 전사인자를 TRANSFEC program을 이용하여 동정하고 이들 전사인자가 Id 유전자의 발현에 미치는 효과를 promoter 분석을 통하여 조사하였다. 결과: Alendronate의 농도에 따른 세포 독성은 없었다. ALP 활성은 C2C12 세포주에서는 alendronate 처리 후 24시간까지는 모든 농도에서 대조군에 비해 2배 이상 증가하였으나 24시간 이후에는 시간이 경과함에 따라 급격히 감소되었다. Id-1의 유전자의 발현은 대조군에 비해 10(-6) M에서 증가하여 10(-8) M까지 유지되었으나, Id-2는 alendronate 농도에 따라 점차적으로 증가하였으며, 72시간에서는 Id-1과 Id-2 유전자 모두 발현량이 감소하였다. Id 유전자 프로모터 내 전사인자 가운데 CREB와 C/EBPβ는 Id 프로모터의 활성도를 각각 2, 4배로 증가시켰으며, C/EBPβ와 alendronate를 병합 처리 시 Id-1 프로모터 활성도는 각각을 단독으로 처리했을 때보다 유의하게 증가하였다. 결론: Alendronate가 농도에 의존적으로 골모세포의 분화를 촉진시키고 있음을 보여주고 있으며, 이러한 alendronate에 의한 분화 촉진 효과는 C/EBPβ 전사인자와 상호 작용하여 Id 유전자의 발현 증가를 야기시키고 있음을 시사하고 있다. Objectives: To investigate the effect of alendronate on osteoblast proliferation and differentiation using the mouse myoblastic cell line, C2C12. Methods: C2C12 cell lines were cultured in DMEM media with various concentrations (10(-9) M, 10(-8) M, 10(-7) M, 10(-6) M, 10(-5) M, 10(-4) M) of alendronate for one, two, or three days. After the indicated culture times, MTT assay and ALP activity were examined. The expression of genes for ALP, osteocalcin (OCN), collagen I α1 (Col 1), inhibitor of differentiation (Id), and cathepsin K (CTSK) were examined using RT-PCR. Transcription factors related to the increased expression of Id genes were identified with the TRANSFEC program. The effects of these transcription factors on the expression of Id genes were tested using a promoter assay. Results: Alendronate had no cytotoxicity, regardless of the concentration used. ALP activity in C2C12 cells was increased in the alendronate-treated group compared to the control group before 24 hours of treatment, but decreased rapidly after 24 hours of treatment. ALP, Col 1, and OCN gene expression tended to increase with decreasing alendronate concentrations before 24 hours of treatment in both cell lines. Id-1 gene expression began to increase from 10(-6) M of alendronate compared to the control group, and continued to increase to 10(-8) M. Id-2 gene expression increased gradually with increasing alendronate concentrations. Among the transcription factors related to the promoter of the Id genes, CREB and C/EBPβ increased the promoter activity of Id genes 2-fold and 4-fold, respectively. Co-treatment with C/EBPβ and alendronate resulted in significantly increased promoter activity in the Id genes compared to treatment with each by itself. Conclusion: Alendronate has a dose-dependent effect in osteoblast differentiation. The effect may be associated with increased expression of the Id genes via a synergistic interaction with C/EBPβ.

폐경후 골다공증 환자에서 체질량지수에 따른 Alendronate의 효과

조영석,나소영,이효진,홍우정,김군순,김도희,구본정,송민호,김영건,노흥규 충남대학교 의과대학 의학연구소 2002 충남의대잡지 Vol.29 No.2

배경 : 폐경후 골다공증은 심각한 문제로 대두되고 있다. 현재 Alendronate는 폐경후 골다공증의 치료제로서 널리 쓰이고 있다. 저자는 Alendronate의 골밀도에 효과를 알아보고 골다공증의 위험인자에 따른 Alendronate의 반응 정도를 평가하기 위하여 본 연구를 수행하였다. 방법 : Alendronate를 평균 12개월간 복용한 35명의 폐경후 골다공증환자에서 체질량지수와 폐경후 기간에 따른 치료효과를 조사하였다. 결과 : 전체 대상군에서 Alendronate 10㎎을 12개월간 투여한후 골밀도의 평균 변화율은 요추와 대퇴골 경부에서 각각 7.83±7.39%와 2.99±9.22%이었다. 과체중군에서 평균변화율은 요추와 대퇴골 경부에서 각각 7.15±4.5%와 3.05±2.86%였다. 양군간에 통계적 유의성이 있는 차이는 없었다. 폐경후 7년이 경과되지 않은 군에서의 평균변화율은 요추와 대퇴골 경부에서 각각 6.9±5.3%와 5.71±0.08%였다. 양군간에 통계적인 유의성이 있는 차이는 없었다. 결론 : 마른체형이 골다공증의 발병에는 영향이 있으나, Alendronate 치료효과의 차이는 없는 것을 확인할 수 있었다. 더불어 폐경이 있고 7년이 초과된 군과 년이 경과되지 않은 군에서의 Alendronate 치료효과의 차이는 없는 것을 확인할수 있었다. 이는 골흡수가 상당히 진행된 상태에서도 Alendronate가 치료효과를 가지고 있음을 반영한다고 할 수 있겠다. Postmenopausal osteoporosis is a serious health problem. The aminophosphonate Alendronate is widely used for treatment of postmenopausal osteoporosis. We studied the effect of l0㎎ of alendronate given daily for mean 12 months on bone mineral density in 35 women(mean age 61yrs. mean BMI 23.24㎏/m^(2)) with osteoporosis. An over weight group is defined such that BMI was above 23㎏/m^(2). All the women received 1500㎎ calcium carbonate daily. The bone mineral density of L-spine and femoral neck was measured by dual-energy X-ray absorptiometry. Alendronate increased BMD at mean 12 months at the L-spine (7.15±4.5%) and femoral neck(3.05±2.86%) in normal women. Alendronate increased bone mineral density at 12 months at the L-spine(6.00±5.3%) and femoral neck(4.17±4.87%) in overweight women. There was no difference between two groups. In the less than 7 years group of postmenopausal duration. alendronate increased bone mineral density at 12 months at the L-spine(6.9±4.9%) and femoral neck(3.18±7.1%). In the more than 7 years group of postmenopausal duration, alendronate increased hone mineral density at 1% months at the L-spine(6.5±5.3%) and femoral neck(5.71±0.08%). There was no difference between two groups. In postmenopausal women with osteoporosis, therapy with alendronate produced significant increases in BMD of the L-spine and femoral neck in both group. There was no difference between normal and over-weight groups. and between less than 7 years group and more than 7 years group of postmenopausal duration.

폐경 여성에서 3년 동안 호르몬 요법, Raloxifene, Alendronate 치료 후 유방밀도의 변화

김명환 ( Myoung Hwan Kim ),최훈 ( Hoon Choi ) 대한폐경학회 2011 대한폐경학회지 Vol.17 No.2

연구목적: 유방밀도는 침윤성 유방암의 독립적인 위험인자이다. 한국 폐경 여성에서 호르몬 요법, raloxifene, alendronate가 유방촬영술의 유방밀도에 미치는 영향을 평가하였다. 연구재료 및 방법: 의무기록을 통해 2000년 1월에서 2010년 6월까지 상계백병원 산부인과에서 3년 간 호르몬 요법, raloxifene, alendronate 치료 중 한 가지를 받은 폐경 여성 중 선별된 127 명을 대상으로 후향적 연구를 시행하였다. 이들을 alendronate군 (n = 26), raloxifene군 (n = 18), 에스트로겐 요법군 (estrogen therapy, ET) (n = 43), 지속적 에스트로겐-프로게스테론 병합요법군 (estrogen-progesterone therapy, EPT) (n = 20), 주기적 에스트로겐-프로게스테론 병합 요법군 (n = 20)으로 나누어 기저치와 치료 1년, 2년, 3년 후 Breast Image Reporting and Data System (BI-RADS)의 분류에 의한 유방밀도를 비교하였다. Alendronate군, raloxifene군, 호르몬 요법군과 호르몬 요법 각 군 간의 유방밀도도 비교하였다. 결과: BI-RADS에 의한 유방밀도는 raloxifene군에서 1년 후 유의하게 감소하였고 (P = 0.04) 2년, 3년 후에는 유의한 감소는 없었다 (각각 P = 0.19, 0.19). ET군에서는 유방밀도가 3년 후 유의하게 증가하였고 (P = 0.03) 지속적 EPT군에서는 1년, 2년, 3년 후 유의한 증가가 있었으며 (각각 P = 0.01, < 0.001, < 0.001) 주기적 EPT군에서는 2년, 3년 후 유의한 증가가 있었다 (각각 P = 0.04, 0.02). Alendronate군에서 유의하지는 않지만 유방밀도가 1년, 2년, 3년 후 감소하는 경향을 보였다 (각각 P = 0.08, 0.1, 0.1). Raloxifene군에서 호르몬 요법군보다 1년, 2년, 3년 후 유방밀도가 유의하게 낮았다 (각각 P = 0.002, 0.001, 0.001). 3년 후에는 alendronate군에서도 호르몬 요법군보다 유방밀도가 유의하게 낮았다(P = 0.010). 결론: 호르몬 요법군에서 유방밀도의 유의한 증가가 있는 반면 raloxifene군에서는 유의한 감소가 있었고 alendronate군에서도 감소하는 경향을 보였다. Raloxifene와 alendronate의 유방밀도에 대한 효과를 결정하기 위해서는 전향적인 대규모의 연구가 필요하다고 생각된다. Objectives: Breast density is an independent risk factor for the development of invasive breast cancer. We conducted this study to evaluate the effects of 3 years of hormone therapy, raloxifene, and alendronate on mammographic breast density in postmenopausal Korean women. Methods: We studied 127 postmenopausal women who had visited the Department of Obstetrics and Gynecology of Inje University Sanggye Paik Hospital between January 2000 and June 2010. These patients were divided into the following 5 groups: alendronate (n = 26); raloxifene (n = 18); estrogen therapy (ET; n = 43); continuous estrogen-progesterone therapy (EPT; n = 20); and cyclic EPT (n = 20). The Breast Image Reporting and Data System (BI-RADS) composition grade 1, 2, and 3 years after treatment was compared with the BI-RADS composition grade at baseline. Results: The BI-RADS grade decreased significantly in the raloxifene group at 1 year (P = 0.04). The BI-RADS grade increased significantly in the ET group at 3 years (P = 0.03), in the continuous EPT at 1, 2, and 3 years (P = 0.01, < 0.001, < 0.001, respectively), and in the cyclic EPT group at 2 and 3 years (P = 0.04 and 0.02, respectively). Although not statistically significant, a decrease in the BI-RADS grade occurred in the alendronate group at 1, 2, and 3 years (P = 0.08, 0.1, and 0.1, respectively). Conclusion: This study showed that there was significant decrease in mammographic breast density at 1 year in the raloxifene group and a decreasing trend in the alendronate group, whereas there was significant increase in the ET and EPT groups. To determine the effect of raloxifene and alendronate on breast density, larger prospective studies are needed. (J Korean Soc Menopause 2011;17:94-101)

인공 관절 마모 입자에 의해 유발된 골 용해에 대한 Alendronate의 예방 및 억제 효과

인용(Yong In),William J. Maloney,권순용(Soon-Yong Kwon),박원종(Won-Jong Bahk),최남용(Nam-Yong Choi),김용식(Yong-Sik Kim),장은(Eun Jang) 대한정형외과학회 2005 대한정형외과학회지 Vol.40 No.2

목적: 생쥐의 두개골 모델을 이용하여 인공 관절 수술 후 주로 발생되는 입자인 Ti6A14V 입자, CoCrMo 입자, 그리고 Ultra High Molecular Weight Polyethylene (UHMWPE) 입자들로 골용해를 유발하고 이에 대한 alendronate의 예방 및 억제 효과를 정량적으로 비교 분석하고자 하였다. 대상 및 방법: 실험 동물로 14-16주 된 C57/BL6 종 수컷 생쥐 72마리를 이용하였다. 생쥐의 두개부 절개 후 아무 입자도 투여하지 않은 군을 모의 수술 군으로 하였으며 두개부 절개 후 Ti6Al4V 입자를 투여한 군, CoCrMo 입자를 투여한 군, UHMWPE 입자를 투여한 군 등, 각 군을 18마리씩 네 군으로 나누었다. 다시 각 군은 6마리씩 세 군으로 나누어 입자 처치 후 alendronate를 투여하지 않은 대조 군, 입자 처치 후 4주간 alendronate를 투여한 예방 군, 입자 처치 후 1주가 지난 뒤부터 3주간 alendronate를 투여한 치료 군으로 나누어 실험하였다. 각 군에서 파골세포 수, 섬유 조직 두께, 골 흡수면, 골 두께, 골량 비율 등을 조직 형태학적으로 계측하였다. 결과: Alendronate의 투여가 Ti6Al4V 입자에 의한 골용해에는 예방 군과 치료 군에서 대조 군에 비하여 유의한 염증 감소 및 골용해 감소 효과를 보였다. CoCrMo 입자에 의한 골용해에는 예방 군에서는 대조군에 비하여 효과가 있었으나 치료 군에서는 파골세포 수, 골 두께, 골량 비율 측정 등에서 일부 억제 효과가 있었고 섬유 조직 두께, 골 흡수면 측정에서는 억제 효과가 없었다. UHMWPE 입자에 의한 골용해에는 예방 군과 치료 군에서 대조군에 비하여 유의한 차이가 없었다. 결론: Alendronate는 금속 마모 입자에 의한 골용해에는 예방 및 억제 효과가 있었으나 UHMWPE 입자에 의한 골용해에는 효과가 없었다. Purpose: Wear particle induced osteolysis is a serious complication in total joint arthroplasty. The purpose of this study was to compare the preventive and mitigative effects of alendronate on particle induced osteolysis among particles using mouse calvarial model. Materials and Methods: Seventy-two mice were randomized into sham group, Ti6AI4V group, CoCrMo group and Ultra High Molecular Weight Polyethylene (UHMWPE) group according to the particles treated to the calvarial tissues. Each group was divided into control subgroup which received no alendronate, preventive subgroup which received alendronate for 4 weeks after particle distribution and therapeutic subgroup which received alendronate for 3 weeks after 1 week delay from particle distribution. We evaluated the effects quantitatively using histomorphometry. Number of osteoclast, fibrous thickness, eroded bone surface area, bone thickness and bone volume were measured and compared. Results: Alendronate showed significant preventive and mitigative effects on osteolysis induced by Ti6AI4V particles and showed significant preventive and somewhat less mitigative effect on osteolysis by CoCrMo particles. On UHMWPE particles, alendronate showed no preventive and mitigative effects. Conclusion: Alendronate may be useful in preventing osteolysis induced by metal particles but had no effect on ostelysis induced by UHMWPE particles.

폐경 여성에서 3년 동안 호르몬 요법, Raloxifene, Alendronate 치료 후 골밀도의 변화

정은하 ( Eun Ha Jeong ),최훈 ( Hoon Choi ),정희정 ( Hee Jung Jung ),이경 ( Kyung Lee ),정희라 ( Hee Ra Jung ),김명환 ( Myoung Hwan Kim ),고지경 ( Ji Kyung Ko ),이철민 ( Chul Min Lee ),조용균 ( Yong Kyoon Cho ),김복린 ( Bok Rin K 대한폐경학회 2009 대한폐경학회지 Vol.15 No.1

Objectives: To evaluate the effects of three-year hormone therapy with raloxifene and alendronate treatment on bone mineral density (BMD) and vertebral fractures in postmenopausal Korean women. Methods: We studied 127 postmenopausal women who had visited the Department of Obstetrics and Gynecology of Inje University Sanggye Paik Hospital between January 2000 and June 2008. These patients were divided into alendronate (n=26), raloxifene (n=18), estrogen therapy (ET) (n=43), and estrogen-progesterone therapy (EPT) (n=40) groups. We measured BMD in the lumbar spine (L1-L4) and femoral neck at baseline at one, two, and three-years after treatment. Vertebral fractures were also assessed at baseline and at three years after treatment initiation. Results: The BMD of the lumber spine increased significantly in the alendronate group by 7.2, 8.8%, and 9.5% at 1, 2, and 3 years after treatment initiation, respectively. It increased by 0.8% in the EPT group at 1 year. The BMD of the femoral neck increased significantly in the alendronate group by 3.4, 5.3%, and 5.8% at 1, 2, and 3 years, respectively. It increased in the raloxifene group by 3.5% at 2 years. It increased in the EPT group by 3.6, 2.6%, and 2.4% at 1, 2, and 3 years, respectively. After 3 years of hormone therapy, women with osteopenia or osteoporosis showed a greater increase in BMD than did women with normal BMD, but not to a statistically significant degree. There were no new vertebral fractures in any of the four groups three years after treatment initiation. Conclusion: In postmenopausal women, treatment with alendronate, raloxifene, or hormone therapy increases bone mineral density in the spine and femoral neck and is helpful in preventing new vertebral fractures. 연구목적: 폐경 여성에서 3년간 호르몬 요법, raloxifene, alendronate 치료 후 골밀도와 척추 골절 발생에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 연구재료 및 방법: 상계백병원 산부인과에서 3년간 호르몬 요법, raloxifene, alendronate 치료 중 한가지 치료를 받은 폐경 여성 중 선별된 127명을 대상으로 의무기록을 통해 후향적으로 연구하였다. 이들을 alendronate군 (n=26), raloxifene군 (n=18), ET군 (n=43), EPT군 (n=40)으로 나누어 기저치와 치료 1, 2, 3년 후 골밀도를 측정하고 3년간 척추 골절의 발생 유무를 평가하였다. 결과: 요추 골밀도는 alendronate군, EPT 군에서 유의하게 증가하였다. Alendronate 군에서는 1, 2, 3년 후 모두 유의하게 증가하였다 (각각 7.2, 8.8, 9.5%). EPT군에서는 1년 후 0.8% 유의하게 증가하였다. Raloxifene군에서는 1, 2년 후 각각 1.4%와 0.4% 증가하고 3년 후 0.1%감소하였으나 통계적 유의성은 없었다. ET군에서는 3년 후 0.1% 증가하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 대퇴골 경부 골밀도는 alendronate군, raloxifene군, EPT군에서 유의하게 증가하였다. Alendronate군에서는 1, 2, 3년 후 모두 유의하게 증가하였으며 (각각 3.4, 5.3, 5.8%), raloxifene군에서는 2년 후 3.5% 유의하게 증가하였으며, 1, 3년 후에는 증가하였으나 통계적 유의성은 없었다. EPT군에서는 1, 2, 3년 후 모두 유의하게 증가하였다 (각각 3.6, 2.6, 2.4%). ET군에서는 증가하였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 호르몬 요법군에서 요추 및 대퇴골 경부 골밀도가 정상인 여성보다 저골량인 여성에서 골밀도가 증가 하였으나 유의한 차이는 없었다. 3년 후 새로운 척추 골절의 발생은 네 군 모두에서 나타나지 않았다. 결론: 폐경 여성에서 3년간의 호르몬 요법, raloxifene, alendronate 치료는 골밀도를 증가시키며 골절 예방에도 도움이 될 것으로 생각된다.

골다공증 환자에서 Alendronate (Marvil)의 1년간 치료효과

김효정,박지원,이수진,이관우,김현만,정윤석 대한내분비학회 2003 Endocrinology and metabolism Vol.18 No.1

연구배경: Alendronate는 골흡수 억제작용을 가진 비스포스포네이트 제재 중 하나로 골다공증의 치료와 예방에 사용되고 있으며 골밀도를 증가시키고 골다공증으로 인한 골절의 빈도를 감소시킨다고 보고되고 있다. 방법: 본 연구는 alendronate(Marvil??)가 골다공증의 치료에 미치는 효과를 검증하기 위하여 138명의 골다공증 진단을 받은 환자를 대상으로 시작하였고 1년 후 50명에서 골대사지표와 골밀도를 추적관찰하였다. 결과: Alendronate를 1년간 투여하였을 때 혈청 ALP는 38.3% 감소하였고 요중 DPD는 40.5% 감소하였다. Alendronate를 1년간 투여하였을 때 L2-4의 평균 골밀도는 6.7% 증가하였고 대퇴골의 평균 골밀도는 20.% 증가하였다. 4명(8%)에서 1년 이내에 새로운 골절이 발생하였고 이 중 3명은 척추골절, 1명은 대퇴골절이었다. 부작용으로 투약을 중단한 환자는 8명(5.8%)이었고 이 중 7명(5.1%)이 소화기증상을 호소하였다. 결론: 이상의 결과로 골다공증 환자에서 alendronate(Marvil??)의 1년간 투여가 골밀도를 증가시킴을 알 수 있었다. Background: To evaluate the effects of alendronate in preventing bone loss at the spine and hip in Korean cases of primary osteoporosis, we treated 138 patients with 10㎎ of alendronate daily. Of the 138 patients treated, 50 were treated for one complete year, and at their final visit, measurements were taken to assess the completed outcome of reatment, and the results from this small group were compared with those of the rest. The way this has been written causes ambiguity concerning exactly who was being studied. Check that my rewrite of this section conveys correctly the group that was studied, and how. Methods: The serum levels of calcium(Ca) and phosphorous(P), total alkaline phosphatase(ALP), the urine calcium creatinine ratio(Uca/cr) and urine deoxypyridinoline(DPD) were measured before, during, and after the 1 year treatment period. The bone mineral densities(BMDs) at the spine and hip were also measured before and after the treatment period. New clinical fractures and side effects, were evaluated during the treatment period. Results: The total serum ALP and urine DPD were decreased significantly, after the treatment period, by 38.3 and 40.5% respectively. The bone mineral density at the spine and hip were significantly increase after 1 year, by 6.7 and 2.0%, respectively. Of the 50 subjects who had completed a full year of treatment, only 4(8%) had developed new clinical fractures. Of the 138 patients who had been treated, 8(5.7%) discontinued the medication due to side effects. Of these, 7 had gastrointestinal symptoms, and 1 had skin eruption. Conclusion: Alendronate significantly decreased the total serum ALP and urine DPD and significantly increase spine and hip bone mineral density. Alendronate 10㎎ was effective in preventing bone loss in Korean cases of primary osteoporosis (J Kor Soc Endocrinol 18:56∼62, 2003)

Studies on the Formation of Hydrophobic Ion-pairing Complex of Alendronate

Sung-Kyun You,Hae-Hyun Kwon,Jeong-Min Lee,Sang-Chul Shin,조정원 대한약학회 2009 Archives of Pharmacal Research Vol.32 No.7

A hydrophobic ion-pairing (HIP) concept considering the high dissociation property of alendronate was used as a strategy to improve the bioavailability of alendronate. Alendronate, which has a negative charge, was ion-paired with organic cations, such as tetraheptylammonium bromide (THAB) or tetrabutylammonium iodide (TBAI), to confer hydrophobicity to alendronate, and increase its intestinal permeability. Solutions containing various concentrations (0.5 to 100 mM) of organic cations were combined with an alendronate solution (5 mM) at molar ratios from 0.1:1 to 20:1 under various pHs (pH 2.2, 6.3 and 10.3). Alendronate exhibited high hydrophobicity when coupled with THAB at a molar ratio of 1:10 in pH 2.2. On the other hand, HIP complexes between alendronate and TBAI showed the maximum hydrophobicity at the same molar ratio at pH 10.3. The zeta potentials of alendronate from the aqueous layer of the HIP complex between alendronate and THAB or TBAI increased gradually with increasing alendronate to THAB molar ratio at pH 2.2 or pH 10.3, respectively. This is the first report of the production of hydrophobic ion-paired alendronate.