Impact of Enzyme Replacement Therapy on Linear Growth in Korean Patients with Mucopolysaccharidosis Type II (Hunter Syndrome)

조성윤,허림,장미선,이지은,Younghee Kwun,Se-Hyun Maeng,김수진,손영배,박성원,권은경,Sun Ju Han,정주연,진동규 대한의학회 2014 Journal of Korean medical science Vol.29 No.2

Hunter syndrome (or mucopolysaccharidosis type II [MPS II]) arises because of a deficiency in the lysosomal enzyme iduronate-2-sulfatase. Short stature is a prominent and consistent feature in MPS II. Enzyme replacement therapy (ERT) with idursulfase (Elaprase®) or idursulfase beta (Hunterase®) have been developed for these patients. The effect of ERT on the growth of Korean patients with Hunter syndrome was evaluated at a single center. This study comprised 32 patients, who had received ERT for at least 2 yr; they were divided into three groups according to their ages at the start of ERT: group 1 (<6 yr, n=14), group 2 (6-10 yr, n=11), and group 3 (10-20 yr, n=7). The patients showed marked growth retardation as they got older. ERT may have less effect on the growth of patients with the severe form of Hunter syndrome. The height z-scores in groups 2 and 3 revealed a significant change (the estimated slopes before and after the treatment were -0.047 and -0.007, respectively: difference in the slope, 0.04; P<0.001). Growth in response to ERT could be an important treatment outcome or an endpoint for future studies.

Graph Multi-Attention 알고리즘을 활용한 Asymmetric 장시간 교통 속도 예측

황지영,노병준,여화수 대한교통학회 2021 대한교통학회 학술대회지 Vol.85 No.-

정확한 교통 예측은 교통 운영 및 관리에서 중요한 부분을 차지하고 있다. 최근에는 교통의 비선형적, 시공간적 특성을 반영하기 위하여, 딥러닝 기반 교통 예측 모델이 발달해왔다. 그러나 기존 모델들은 1 시간 이내의 교통 상황을 예측하는 단기간 교통 예측에 중점을 두고 있다. 장기간 교통 예측은 교통 운영 및 관리뿐만 아니라 운전자 개인이 이동 시에도 사전에 교통 상황을 파악하고 효율적인 결정을 내릴 수 있게 한다. Graph Neural Network (GNN) 은 딥러닝 모델의 일종으로 실제 도로 상황의 연결성 및 관계성을 설명하기에 적합하다. 본 연구에서는 GNN 기반의 multi-attention 알고리즘과 실제 도로의 asymmetry 특성을 반영한 Asymmetric Long-Term Graph Multi-Attention Network(ALT-GMAN) 모델을 제안한다. 기존 모델인 GMAN 모델의 확장으로서, 본 모델은 단기간과 장기간 교통 속도예측이 모두 가능하다. 새로운 Spatial-Temporal Embedding을 적용하여 back propagation과 같은 교통 이론 및 교통 상황을 반영한다. ALT-GMAN를 적용하였을 때, 6개월 기간의 PeMS-Bay 고속도로 데이터로부터 3시간 6시간 예측에서 각각 3.79%, 4.05%의 MAPE 값이 도출되었다. 본 모델은 위의 결과와 같이 단기간, 장기간 교통 속도 예측에서 기존 모델 보다 정확한 결과를 보여준다.

무증상 신생아에서 진단된 중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증 1례

경예찬,허림,권영희,이지은,조성윤,진동규,이정호,이동환,Kyung, Yechan,Huh, Rimm,Kwun, Younghee,Lee, Jieun,Cho, Sung Yoon,Jin, Dong-Kyu,Lee, Jeongho,Lee, Dong Hwan 대한유전성대사질환학회 2015 대한유전성대사질환학회지 Vol.15 No.1

중쇄 acyl-CoA 탈수소효소 결핍증은 미토콘드리아에 존재하는 효소 중 하나인 MCAD의 부족으로 인하여 적절한 지방산 산화가 이루어지지 못하는 대사질환으로 지방산 산화와 관련된 대사 질환 중 가장 흔한 형태이다. 다양한 임상증상으로 저혈당, 발달지연, 발작, 돌연사 등이 나타날 수 있다. 저자들은 신생아 선별검사상 C6, C8, C10:1 acylcarnitine, C8/C2 ratio 혹은 C8/C10 ratio의 증가를 보이는 무증상의 신생아에서 유전자 분석검사를 통해 MCAD 결핍증을 진단하였다. 생후 10개월 경, 고열을 동반한 전신 강직성간대경련 발생하였으나 혈액검사 상 저혈당은 관찰되지 않았고 발열 호전된 후 추가적인 경련은 없었다. 이후 생후 25개월까지 추적관찰 하였을 때 경련을 포함한 증상 없었고, 정상적인 성장과 발달을 보였다. 무증상의 신생아에서 신생아 선별검사를 통해 우연히 MCAD 결핍증으로 진단된 후 1회의 열성경련 발생하였으나 대사성 위기없이 정상적인 성장 및 발달을 보이고 있는 환아가 있어 이에 증례를 보고하는 바이다. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency is the most common mitochondrial fatty acid oxidation disorder which is inherited as an autosomal recessive pattern. MCAD deficiency is caused by mutations in the ACADM gene; medium-chain acyl-CoA dehydrogenase gene (ACADM; OMIM 607008) on chromosome 1p31 which encodes MCAD, the mitochondrial enzyme which catalyzes the first reaction in beta-oxidation of fatty acids with medium-chain length. Here, we describe one Korean pediatric case of MCAD deficiency, which was diagnosed during newborn screening by tandem mass spectrometry and confirmed by molecular analysis. The level of hexanoyl (C6), octanoyl (C8), decenoyl (C10:1) carnitine, and C8/C2 ratio was elevated. Homogenous c.1189T>A (p.Tyr397Asn) mutation of ACADM gene was identified by direct sequencing. He has been asymptomatic and has shown normal growth and development by 25 months of age without any intervention. There was no episode of metabolic acidosis during follow-up period.

DHCR 7 유전자 돌연변이로 확진된 스미스-렘리-오피츠 증후군 1례

정유주,허림,권영희,이지은,조성윤,기창석,진동규,Jeong, Yu Ju,Huh, Rimm,Kwun, Younghee,Lee, Jieun,Cho, Sung Yoon,Ki, Chang-Seok,Jin, Dong-Kyu 대한유전성대사질환학회 2014 대한유전성대사질환학회지 Vol.14 No.1

스미스-렘리-오피츠 증후군은 상염색체 열성유전질환으로 콜레스테롤 합성의 장애로 나타나는 질병이다. 7-dehydrochlolesterol reductase 유전자의 변이로 인하여 콜레스테롤을 합성하지 못함으로써 정신지체, 자폐증, 발육부진, 내부장기 기형, 손과 발의 기형, 면역기능 저하, 소화기 및 시력의 문제 등이 나타난다. 이 질환은 경미한 증상에서부터 치명적인 증상까지 다양한 스펙트럼을 가진다. 저자들은 다양한 기형을 가진 환아에서 조기에 스미스-렘리-오피츠 증후군을 유전자 분석을 통하여 진단하였으며, 조기 진단 후 식이진행 및 기형에 대한 치료, 콜레스테롤을 보충 하였으며, 이를 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS) is an autosomal recessive disease caused by a defect in cholesterol biosynthesis. This mutation encodes 7-dehydrocholesterol reductase (DHCR7), which is located on chromosome 11q13. It is characterized by typical facial appearances, microcephaly, small up-turned nose, cleft palate, syndactyly, and is correlated with cardiac, gastrointestinal and genital malformations. There may also be mental retardation, behavioral problems and growth retardation. It causes a broad spectrum of effects, ranging from a mild disorder of learning and behavior to a lethal malformation. There are four reports of Smith-Lemli-Opitz syndrome in Korean children. Here, we describe a two months old female with microcephaly, toe syndactyly and a cleft soft palate who was diagnosed as SLOS with c. 1054 C>T (p.R352W) and c.907G>A (p. G303R) mutations.

사립체 근병증 환자에서 발생한 자가항체 양성의 당뇨병성 케톤산증 1례

남순영,허림,권영희,이지은,조성윤,진동규,Nam, Soon Young,Huh, Rimm,Kwun, Younghee,Lee, Jieun,Cho, Sung Yoon,Jin, Dong-Kyu 대한유전성대사질환학회 2014 대한유전성대사질환학회지 Vol.14 No.2

사립체 근병증은 사립체 호흡 사슬의 장애로 인한 것으로 내분비계 관련 증상이 흔히 동반되고 그 중 당뇨병이 상대적으로 높은 빈도를 보인다고 알려져 있다. 사립체 근병증에서의 당뇨병은 사립체 기능 장애로 인한 인슐린 분비의 결함으로 발생하고, 대개 인슐린 의존성이나 당뇨병성 케톤산증으로 발현하거나 자가 항체가 검출되는 경우는 드물다. 저자들은 사립체 근병증 환자에서 당뇨병성 케톤산증으로 발현하고 Anti-GAD antibody와 Anti-insulin auto-antibody가 모두 양성으로 확인된 인슐린 의존성 당뇨병을 진단하였기에 이를 기존의 문헌과 비교하여 보고하는 바이다. Mitochondrial myopathy results from a primary dysfunction of the respiratory chain and is frequently accompanied with endocrine manifestations. Among the endocrine manifestations of mitochondrial disease, diabetes mellitus is relatively common. Diabetes mellitus in the mitochondrial myopathy is usually insulin dependent due to the defect in insulin secretion resulted from mitochondrial dysfunction. But it is seldom manifested as diabetes ketoacidosis and doesn't usually have an auto-antibody. We report a patient with mitochondrial myopathy who was diagnosed as having diabetes mellitus by presenting as diabetes ketoacidosis and had both of the auto-glutamic acid decarboxylase (GAD) antibody and anti-insulin auto-antibody.

ABCD1 유전자 c.1252C>T의 돌연변이가 확인된 X-연관성 대뇌부신백질형성장애 1례

김유선,허림,권영희,이지은,조성윤,기창석,진동규,Jeong, Yu Ju,Huh, Rimm,Kwun, Younghee,Lee, Jieun,Cho, Sung Yoon,Ki, Chang-Seok,Jin, Dong-Kyu 대한유전성대사질환학회 2014 대한유전성대사질환학회지 Vol.14 No.1

부신백질형성장애는 성염색체-연관성 유전대사 질환으로 ABCD1 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 이중 대뇌 부신백질형성장애는 부신백질형성장애의 한 표현형으로, 급격한 뇌백질의 탈수초화와 부신 기능 부전을 보인다. 9세 남아가 인지 및 신경 기능의 퇴행을 주소로 내원하여 시행한 혈청 내 매우 긴 사슬 지방산이 증가되어 있었고 뇌 MRI에서 특징적인 양쪽 두정-후두엽 백질의 대칭적 고신호강도 소견을 보였으며 ABCD1 유전자에 돌연변이 c. 1252C>T (p.Arg418 Trp)가 발견되어 이를 보고하는 바이다. Adrenoleukodystrophy is an X-linked genetic disease resulting from mutations in the ABCD1 gene. Cerebral adrenoleukodystrophy is one of the phenotypes of adrenoleukodystrophy and shows progressive demyelination of brain white matter and adrenal insufficiency. We report a nine year old male who presented with rapidly progressive cognitive and neurologic deterioration. He had abnormal findings in brain imaging and elevated very long chain fatty acid level in serum. Mutation analysis of ABCD1 revealed a c. 1252C>T (p.Arg418Trp) mutation which was previously known but not reported in Korea.

ASS 1 유전자 돌연변이로 확진된 시트룰린혈증 1형 1례

임대균,허림,권영희,이지은,조성윤,박형두,진동규,Yim, Dae kyoon,Huh, Rimm,Kwun, Younghee,Lee, Jieun,Cho, Sung Yoon,Park, Hyung Doo,Jin, Dong-Kyu 대한유전성대사질환학회 2015 대한유전성대사질환학회지 Vol.15 No.1

시트룰린혈증은 유전적인 요인에 의하여 혈중에 암모니아를 비롯한 독성 물질이 축적되어 치명적인 임상 경과를 나타낼 수 있는 질환이다. 이 질환은 2가지 형태로 구분할 수 있으며, 유형별로 각기 다른 원인과 임상 양상을 보이는 것으로 알려져 있다. 시트룰린혈증 1형은 상염색체 열성유전 질환으로 암모니아를 간에서 요소로 합성하는 과정에 아르기니노숙신 생성효소(argininosuccinate synthethase)가 결핍되어 혈중 암모니아 농도와 혈중 시트룰린 농도의 증가와 혈중 아르기닌의 저하를 초래하게 되는 질환이다. 시트룰린혈증의 유병률은 50,000-60,000명당 1명 정도이다. 시트룰린 혈증은 임상 양상과 분자유전학적 특징에 따라 2가지 유형으로 구분할 수 있는데, 1형은 급성으로 신생아기에 발병하는 가장 흔한 형태이다. 환자는 출생시에는 특별한 증상을 보이지 않다가, 생후 3-4일을 지나면서 구토, 기면, 발작을 나타내게 되며 심하면 혼수 및 사망까지 이를 수 있다. 한편, 발병이 늦은 경우는 보다 드문 형태로 임상적으로 비교적 경한 증상을 나타낸다. 시트룰린혈증 1형은 9q34.1 염색체에 위치한 ASS1 유전자의 돌연변이에 의하여 아르기니노숙신 생성효소가 결핍되어 나타나며, 이 효소는 요소 회로에서 시트룰린과 아스파르트산이 아르기니노숙신으로 전환되는 과정을 담당한다. 따라서 ASS1 유전자의 돌연변이를 규명하는 것은 이 질병을 진단하는 데 분자유전학적으로 가장 확실한 방법이다. 저자들은 의심 증상을 가진 환자에게 조기에 시트룰린혈증 1형을 유전자 분석을 통하여 진단하였으며, 지속적 신대체 요법을 포함한 효과적인 급성기 치료 과정을 거쳐 현재 장기적인 식이 및 약물 치료를 성공적으로 진행 중에 있어, 이를 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다. Citrullinemia type1 is an autosomal recessive disorder of the urea cycle characterized by neonatal or late onset of hyperammonemia caused by a deficiency of the enzyme argininosuccinate synthetase (ASS). An ASS1 deficiency demonstrates fatal clinical manifestations that are characterized by the neonatal metabolic coma and early death when untreated. It causes a broad spectrum of effects, ranging from a mild disorder to a severe mental retardation, epilepsy, neurologic deficits. An acute neonatal form is the most common. Infants are normal at birth followed by an acute illness characterized by vomiting, lethargy, seizures and coma. These medical problems are life-threatening in many cases. A later onset form is less frequent and may be milder than the neonatal form. This later-onset form is associated with severe headaches, visual dysfunction, motor dysfunction, and lack of energy. Citrullinemia type1 is caused by mutations in the ASS1 gene located on chromosome 9q34.1 that encodes argininosuccinate synthetase, the third enzyme of the urea cycle catalyzing the formation of argininosuccinic acid from citrulline and aspartic acid. The enzyme is distributed in tissues including liver and fibroblasts. This mutation leads to hyperammonemia, arginine deficiency and elevated citrulline level. In the urea cycle, argininosuccinate synthetase catalyses the conversion of citrulline and aspartate to argininosuccinate.. Here, we describe a female newborn patient with lethargy, rigidity and hyperammonemia who was diagnosed as citrullinemia type1 with a c.[421-2A>G], c.[1128-6_1188dup] mutation.

임상적으로 진단된 다발성 골단이형성증 1례

김선자,조성윤,김진섭,허림,권영희,이지은,심종섭,김옥화,진동규,Kim, Sun-Ja,Cho, Sung Yoon,Kim, Jinsup,Huh, Rimm,Kwun, Younghee,Lee, Jieun,Shim, Jongsup,Kim, Ok-Hwa,Jin, Dong-Kyu 대한유전성대사질환학회 2015 대한유전성대사질환학회지 Vol.15 No.1

다발성 골단이형성증은 비교적 흔한 골이형성증으로 소아기에 관절통과 관절 강직, 뒤뚱거리면 걸어가는 보행 및 일부에서 경한 저신장을 특징으로 하며 영상의학적 검사에서는 여러 관절에서 골단의 불규칙한 소견과 골화 지연을 보인다. 본 증례 환자는 임상적, 영상의학적으로 다발성 골단이형성증을 진단 할 수 있었으며 환자의 넓적다리 관절 영상 검사는 MATN3 유전자 변이를, 무릎 관절 영상 검사는 COMP 유전자 변이를 시사하였기에 MATN3과 COMP 유전자 변이에 대해 시퀀싱(sequencing)을 하였으나, 변이는 발견되지 않았다. 이후 엑솜시퀀싱(exomesequencing)을 시행하였으나, 기존에 다발성 골단이형성증과 관련이 있는 것으로 알려진 유전자에 대한 변이가 발견되지 않았다. 본 증례와 같이 임상적, 영상의학적으로 다발성 골단이형성증으로 진단가능 하였으나 분자유전학적으로 기존에 알려진 변이 유전자가 발견되지 않은 환자들을 위해 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다. Multiple epiphyseal dysplasia (MED) is one of the more common skeletal dysplasias. MED is characterized by joint pain and stiffness, a waddling gait, and/or mild short stature in childhood. Radiographic findings include delayed and irregular ossification of the epiphyses in multiple joints. Mutations in at least six different genes (COMP, MATN3, COL9A1, COL9A2, COL9A3, and DTDST) can cause MED, and it can be either dominant or recessive inheritance. Molecular diagnosis is important for accurate prognosis and genetic counselling. COMP mutation is the most common form of MED in Western. But, MATN3 mutation was reported as the most common type of MED in Korea. Here, we describe a boy who was diagnosed as MED by clinical and radiological features. Hip radiograph of the patient was suggested MATN3 mutation. But knee radiograph was suggested COMP mutation. MATN3 and COMP mutations direct sequencing, but were no mutation. So we tested whole exome sequencing, but significant variant was not detected as known MED six genes mutations. The patient was diagnosed as having MED clinically and radiologically. Further study to identify the other responsible genes for MED is needed.

A biochemical and physicochemical comparison of two recombinant enzymes used for enzyme replacement therapies of hunter syndrome

Chung, Yo Kyung,Sohn, Young Bae,Sohn, Jong Mun,Lee, Jieun,Chang, Mi Sun,Kwun, Younghee,Kim, Chi Hwa,Lee, Jin Young,Yook, Yeon Joo,Ko, Ah-Ra,Jin, Dong-Kyu Springer-Verlag 2014 GLYCOCONJUGATE JOURNAL Vol.31 No.4

Birth seasonality in Korean Prader-Willi syndrome with chromosome 15 microdeletion

Aram Yang,Yeon Hee Lee,Soon Young Nam,Yu Ju Jeong,Ye-Chan Kyung,Rimm Huh,Jieun Lee,Younghee Kwun,Sung-Yoon Cho,진동규 대한소아내분비학회 2015 Annals of Pediatirc Endocrinology & Metabolism Vol.20 No.1

Purpose: Prader-Willi syndrome (PWS) is a well-known genetic disorder, and microdeletion on chromosome 15 is the most common causal mechanism. Several previous studies have suggested that various environmental factors might be related to the pathogenesis of microdeletion in PWS. In this study, we investigated birth seasonality in Korean PWS. Methods: A total of 211 PWS patients born from 1980 to 2014 were diagnosed by methylation polymerase chain reaction at Samsung Medical Center. Of the 211 patients, 138 were born from 2000–2013. Among them, the 74 patients of a deletion group and the 22 patients of a maternal uniparental disomy (UPD) group were compared with general populations born from 2000 using the Walter and Elwood method and cosinor analysis. Results: There was no statistical significance in seasonal variation in births of the total 211 patients with PWS (χ2=7.2522, P=0.2982). However, a significant difference was found in the monthly variation between PWS with the deletion group and the at-risk general population (P<0.05). In the cosinor model, the peak month of birth for PWS patients in the deletion group was January, while the nadir occurred in July, with statistical significance (amplitude=0.23, phase=1.2, low point=7.2). The UPD group showed the peak birth month in spring; however, this result was not statistically significant (χ2=3.39, P=0.1836). Conclusion: Correlation with birth seasonality was identified in a deletion group of Korean PWS patients. Further studies are required to identify the mechanism related to seasonal effects of environmental factors on microdeletion on chromosome 15.