Tumor Necrosis Factor-Alpha (TNF-α) Induces PTEN Expression in HL-60 Cells

Lee, Seung-ho,Park, Chul-Hong,Kim, Byeong-Su 충남대학교 형질전환복제돼지연구센터 2007 논문집 Vol. No.10

Tumor necrosis factor-alpha(TNF-α)는 세포의 고사,염증 및 면역 등의 다양한 생물학적 기능에 대한 역할을 한다. PTEN 역시 세포의 성장과 증식 그리고 세포의 유주와 분화 동의 세포학적인 다양한 기능을 갖는다. 그러므로 이들 두 분지들 사이의 상호관계가 있을 것으로 제안되고 있으며,TNF-α는 사람의 대장세포 주인 HT-29에서 nuclear factor-kappa B(NF-κB) 경로를 통해 PTEN downregulate 기능이 있는 것으로 알려져 왔다. 그러나 저자 등은 본 연구에서 HL-60 cells에서 TNF-α가 NF-κB를 통해 PTEN를 upregulates하는 기존의 반대 현상올 확인하였다. TNF-α는 HL-60 cells에서 time과 dose의존성 방법으로 PTEN 발현을 증가시켰지만 반응은 p65 anisense oligonucleotide 또는 pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC).으로 NF-κB를 분해함으로 파괴되었다. 따라서 저자 등은 TNF-α가 NF-κB경로틀 활성화시킴올 확인하였고,TNF-α를 처리 할 경우 핵에 대하여 p65 전위에 의해 TNF-α가 활성화 됨을 증명하였다. 결국 HL-60세포에서 NF-κB의 활성화에 따라 PTEN 발현의 upregulation이 유도되는 것으로 결론지었다. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) plays a variety of biological functions such as apoptosis,inflammation and immunity. PTEN also has various cellular function including cell growth,proliferation,migration and differentiation. Thus,possible relationships between two molecules are suggested. TNF-α has been known to downregulate PTEN via nuclear factor-kappa B (NF-κB) pathway in the human colon cell line, HT-29. However,here we show the opposite finding that TNF-α upregulates PTEN via activation of NF-κB in HL-60 cells. TNF-α increased PTEN expression at HL-60 cells in a time- and dose-dependent manner,but the response was abolished by disruption of NF-κB with p65 anisense oligonucleotide or pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC). We found that TNF-αactivated the NF-κB pathways,evidenced by the translocation of p65 to the nucleus in TNF-α-treated cells. We conclude that TNF-αinduces upregulation of PTEN expression through NF-κB activation in HL-60 cells.

Tumor Necrosis Factor-Alpha $(TNF-{\alpha})$ Induces PTEN Expression in HL-60 Cells

이성호,박철홍,김병수,Lee Seung-Ho,Park Chul-Hong,Kim Byeong-Su The Korean Society of Food Hygiene and Safety 2006 한국식품위생안전성학회지 Vol.21 No.3

Tumor necrosis factor-alpha $(TNF-{\alpha})$ plays a variety of biological functions such as apoptosis, inflammation and immunity. PTEN also has various cellular function including cell growth, proliferation, migration and differentiation. Thus, possible relationships between two molecules are suggested. $(TNF-{\alpha})$has been known to downregulate PTEN via nuclear factor-kappa $B(NF-{\kappa}B)$ pathway in the human colon cell line, HT-29. However, here we show the opposite finding that $(TNF-{\alpha})$ upregulates PTEN via activation of $NF-{\kappa}B$ in HL-60 cells. $TNF-{\alpha}$ increased PTEN expression at HL-60 cells in a time- and dose-dependent manner, but the response was abolished by disruption of $NF-{\kappa}B$ with p65 anisense oligonucleotide or pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC). We found that $TNF-{\alpha}$ activated the $NF-{\kappa}B$ pathways, evidenced by the translocation of p65 to the nucleus in $TNF-{\alpha}-treated$ cells. We conclude that $TNF-{\alpha}$ induces upregulation of PTEN expression through $NF-{\kappa}B$ activation in HL-60 cells. Tumor necrosis ftctor-alpha$(TNF-{\alpha})$는 세포의 고사, 염증 및 면역 등의 다양한 생물학적 기능에 대한 역할을 한다. PTEN 역시 세포의 성장과 증식 그리고 세포의 유주와 분화 등의 세포학적인 다양한 기능을 갖는다 그러므로 이들 두 분자들 사이의 상호관계가 있을 것으로 제안되고 있으며, $TNF-{\alpha}$는 사람의 대장세포 주인 HT-29에서 nuclear factor-kappa $B(NF-{\kappa}B)$ 경로를 통해 PTEN downregulate 기능이 있는 것으로 알려져 왔다. 그러나 저자 등은 본 연구에서 HL-60 cells에서 $TNF-{\alpha}$가 $NF-{\kappa}B$를 통해 PTEN를 upregulates하는 기존의 반대 현상을 확인하였다. $TNF-{\alpha}$는 HL-60 cells에서 time과 dose의존성 방법으로 PTEN 발현을 증가시켰지만 반응은 p65 anisense oligonucleotide 또는 pyrrolidine dithiocarbamate(PDTC)으로 $NF-{\kappa}B$를 분해함으로 파괴되었다. 따라서 저자 등은 $TNF-{\alpha}$가 $NF-{\kappa}B$경로를 활성화시킴을 확인하였고, $TNF-{\alpha}$를 처리 할 경우 핵에 대하여 p65 전위에 의해 $TNF-{\alpha}$가 활성화됨을 증명하였다. 결국 HL-60세포에서 $NF-{\kappa}B$의 활성화에 따라 PTEN 발현의 upregulation이 유도되는 것으로 결론지었다.

Role of p38 MAPK in the Regulation of Apoptosis Signaling Induced by TNF-α in Differentiated PC12 Cells

Park, Jung-Gyu,Yuk, Youn-Jung,Rhim, Hye-When,Yi, Seh-Yoon,Yoo, Young-Sook 생화학분자생물학회 2002 Journal of biochemistry and molecular biology Vol.35 No.3

TNF-$\alpha$ elicits various responses including apoptosis, proliferation, and differentiation according to cell type. In neuronal PC12 cells, TNF-$\alpha$ induces moderate apoptosis while lipopolysarccaharide or trophic factor deprivation can potentiate apoptosis that is induced by TNF-$\alpha$. TNF-$\alpha$ initiates various signal transduction pathways leading to the activation of the caspase family, NF-${\kappa}B$, Jun N-terminal kinase, and p38 MAPK via the death domain that contains the TNF-$\alpha$ receptor. Inhibition of translation using cycloheximide greatly enhanced the apoptotic effect of TNF-$\alpha$. This implies that the induction of anti-apoptotic genes for survival by TNF-$\alpha$ may be able to protect PC12 cells from apoptosis. Accordingly, Bcl-2, an anti-apoptotic genes for survival by TNF-$\alpha$ may be able to protect PC12 cells from apoptosis. Accordingly, Bcl-2, an anti-apoptotic Bcl-2 family member, was highly expressed in response to TNF-$\alpha$. In this study, we examined the anti-apoptotic role of p38 MAPK that is activated by TNF-$\alpha$ in neuronal PC12 cells. The phosphorylation of p38 MAPK in response to TNF-$\alpha$ slowly increased and lasted several hours in the PC12 cell and DRG neuron. This specific inhibitor of p38 MAPK, SB202190, significantly enhanced the apoptosis that was induced by TNF-$\alpha$ in PC12 cells. This indicates that the activation of p38 MAPK could protect PC12 cells from apoptosis since there is no known role of p38 MAPK in resoonse to TNF-$\alpha$ in neuron. This discovery could be evidence for the neuroprotective role of the p38 MAPK.

방사선의 항암작용에 대한 재조합 TNF-α의 효과

성진실(Jinsil Seong),신항철(Hang Chul Shin),김귀언(Gwi Eon Kim),서창옥(Chang Ok Suh) 대한방사선종양학회 1998 Radiation Oncology Journal Vol.16 No.3

목 적 : 마우스 동종암에 TNF-α와 방사선을 병용하여 방사선의 항암 효과가 TNF-α에 의하여 증강될 수 있는지 연구하고자 하였다. 대상 및 방법 : C3Hf/HeJ 마우스에 유방암인 MCa-K, MCa-4, 난소암인 OCa- I, 그리고 간암인 HCa- I 등 종양을 이식하였다. 종양의 크기가 6 mm에 이를 때 TNF-α, 방사선, 또는 병용군 등 실험군을 나누어 적절한 치료를 하였다. 방사선조사는 Cobalt-60 방사선 조사기를 이용하여 HCa- I 에는 30 Gy를, 나머지 종양에는 15 Gy를 단일 조사하였다. TNF-α는 실험실 마우스당 하루 10 μg씩 7일간 연속 주사하였다. 치료 결과는 종양성장지연 분석법으로 평가하였다. 결 과 : TNF-α 단독 투여시 네가지 종양 중 MCa-K 및 OCa- I 종양에서 absolute growth delay(AGD)가 각각 5.0일, 6.5일로 유의한 항암 효과가 있었다. TNF-α와 방사선을 병용한 경우 OCa- I에서는 AGD가 TNF-α 단독의 6.5일, 방사선의 26.9일에 비하여 TNF-α와 방사선 병용시 41.1일로 의의있게 증가하였다 (p<0.05). EF는 1이상으로서 (EF: 1.29) TNF-α와 방사선 병용시 증강효과가 있는 것으로 나타났다. 나머지 세 종양에서는 TNF-α 단독 및 방사선 단독에 비하여 TNF-α와 방사선 병용시 AGD의 유의한 증가는 관찰되지 않았다. 결 론 : TNF-α는 마우스 동종암 중 일부 종양 (MCa-K 및 OCa- I)에서 항암 효과를 보였다. 방사선과 병용한 경우에도 일부 종양에서만 (OCa- I) 방사선의 항암 효과를 증강시키는 것으로 나타났다. 이같이 종양에 따라 방사선과 TNF-α의 병용치료 효과의 정도가 다르다는 점은 향 후 임상적 적용에 대비한 유용한 기초자료로 쓰일 것으로 기대된다. Purpose : To determine whether TNF-α increases the antitumor effect of radiotherapy in murine syngeneic tumor system. Materials and Methods : Syngeneic murine tumors of MCa-K or MCa-4 (mammary carcinoma), OCa-I (ovarian carcinoma), or HCa-I(hepatocarcinoma were grown in hind legs of C3Hf/HeJ mice. When tumors were grown to 6 mm in mean diameter, mice were treated with TNF-α, radiation, or combination of the both. Gamma-radiation was given as a single dose of 30 Gy for HCa-I and 15 Gy for other tumors using Cobalt-60 teletherapy unit. A novel TNF-α mutein developed in Korea, was intraperitoneally administered daily at a dose of 10 μg per mouse for 7 days. In combination of radiation and TNF-α, the drug was started 1 hour after radiation. Tumor growth delay assay was used to measure the tumor response to the treatment. Results : Among 4 tested tumors, TNF-α alone showed significant antitumor activity in MCa-K and OCa-I tumors, which showed absolute growth delay (AGD) of 5.0 days and 6.5 days, respectively. In combination with radiation, TNF-α showed significant delay of AGD (41.1 days) in OCA-I compared to AGDs of TNF-α alone and radiation, i.e., 6.5 days and 26.9 days, respectively(p<0.05). Enhancement factor was 1.29 in OCa- I, which showed supraadditive effect. TNF-α did not show significant delay of AGDs in the remaining 3 tumors compared to AGDs of TNF-α alone and radiation. Conclusions: TNF-α alone showed antitumor effects in MCa-K and OCa-I. In combination with radiation, TNF-α acted in supraadditive way in OCa-I only. The results of this study imply that the combination of TNF-α and radiation has different therapeutic potential depending on tumor model and further study is advocated.

TNFα and TNFR2 Immunohistochemistry During Ovarian Follicular Development and Atresia in the Rat

한승로(Seung Ro Han),손성경(Sung Kyong Son),양윤석(Yun Seok Yang),김원식(Won Sik Kim) 대한해부학회 2005 Anatomy & Cell Biology Vol.38 No.6

TNFα는 난소의 발생과 기능에 있어서 중요한 역할을 하는 사이토카인(cytokine)으로 알려져 있다. 그리고 TNFα 수용체의 확인은 TNFα의 역할을 입증하는데 기여하였다. TNFα는 TNF 수용체 1 (TNFR1) 또는 TNF 수용체 2 (TNFR2)와 결합함으로써 기능을 발휘하게 된다. TNFα가 TNFR2와 결합시에는 과립층세포의 증식을 초래하게 된다. 본 연구를 통해 흰쥐 난소에서, 건강한 난포에서는 과립층의 바깥층에서 TNFα와 TNFR2에 강한 반응이 관찰되었고 아울러 많은 증식세포를 관찰했으며 세포자멸사는 관찰되지 않았다. 반면 폐쇄난포에서는 TNFα와 TNFR2의 발현이 과립층에서 급격히 감소하였고 이곳에서 많은 세포자멸사를 볼 수 있었다. 이같은 결과로 볼 때 TNFα는 흰쥐 난소에서 난포폐쇄시 과립층세포의 생존요소로서 작용할 것으로 생각된다. Tumor necrosis factor alpha (TNFα) is an intraovarian cytokine that may play a role in ovarian development and function. Identification of ovarian TNFα receptors provides support for establishing a role of TNFα in ovarian development and function. TNFα exerts its effects by binding to either TNF receptor 1 or 2 (TNFR1 or TNFR2). When TNFα binds with TNFR2, expression of survival genes is up-regulated, resulting in proliferation of granulosa cells. In the present study, the authors identified the changes in localization of TNFα and the expression of TNFR2 in granulosa cells during follicular atresia in rat ovaries. In healthy follicles, intense signals for TNFα and TNFR2 were found in the outer surface of the granulosa layer, where many proliferating cells and no apoptotic cells were observed. In atretic follicles, decreased expression of TNFα and TNFR2 was observed in the granulosa layer, where many apoptotic cells were seen. These findings suggested that TNFα acts as a survival factor in granulosa cells during follicular atresia in rat ovaries.

TNF-α 유전자형과 방광암과의 관계

정필두,김은정,엄민식,서정원,윤석중,김종석,이상철,김원재 충북대학교 의학연구소 2001 忠北醫大學術誌 Vol.11 No.2

연구목적: TNF-α는 일부 종양의 종양화 과정과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 TNF-α 발현에 영향을 미치는 TNF-α 촉진자 -308 부위의 유전적 다형성이 방광암과 관련이 있는지 유무를 알고자 시행하였다. 대상 및 방법: 유전자 분석을 위하여 환자 113명 및 대조군 109명으로부터 혈액을 채취하여 genomic DNA를 분리한 후 PCR-RFLP 및 direct DNA sequencing을 통하여 TNF-α유전자의 다형성을 조사하여 방광암의 발생, 병기 및 분화도와 비교 검토하였다. 결과: TNF-α 촉진자 -308 부위의 유전형은 대조군에서는 GG형이 83.5%(90례 및 GA형이 16.5%(19례)로 관찰되었으며 AA형은 없었다. 환자군에서는 GG 형이 85.4%(97례), GA형 및 AA형은 각각 13.1%(15례)및 0.8%(1례)에서 관찰되었다. 두 군 모두에서 GG형이 가장 많이 나타났으며 다음으로 GA형을 보이고 AA형은 1례의 방광암 환자에서만 관찰되었다. -308부위의 경우도 두 군 사이에 유전자형의 차이는 없었다(p=0.259) 분화도별 분포를 보면 grade I이 20례, grade II가 49례, grade Ⅲ은 34례였고 병기별로 표재성인 경우가 90례였으며 침윤성은 14례였다. 분화도가 나빠질수록 GA형이 증가하였다(p=0.04). 그러나 병기와 TNF-α promoter -308부위의 유전자형 사이에는 유의한 상관 관계가 없었다(p=0.123). 결론: 방광암 환자의 혈액에서 GA genotype이 관찰되는 경우, 분화도가 나쁠 가능성이 매우 높기 때문에 좀 더 적극적인 치료와 세밀한 추적관찰을 함으로써 방광암으로 인한 사망과 암의 진행을 예방할 수 있을 것으로 기대한다. Purpose : Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is involved in tumorigenesis of several cancers as an endogenous tumor promoter. The purpose of this study was to investigate whether genetic polymorphism of TNF-α promoter region (-308) was associated with human bladder tumor. Materials and Methods: The DNA from 113 and 109 respective blood samples of bladder tumor Patients and control group was analyzed by PCR-based restriction fragment length polymorphism (RFLP) and direct DNA sequencing methods to characterize the genetic polymorphism of -308 promoter region of the TNF-α gene in bladder tumor patients. We compared the association of bladder tumor with genetic Polymorphism of TNF-α promoter region(-308) in relation to the stage, grade, recurrence and progressio. Results : Eighty-six percents(97/113) of bladder tumor patients and 83.5% (90/109) of control group showed genotype GG at -308 region of TNF-α. Difference in genetic variations of TNF-α promoter (-308) did not exist between bladder tumor patients and control group(p=0.259). Tumor grade was significantly related to the GA genotype (p=0.04). The higher is the grade in bladder tumor, the more frequent was the GA genotype. Tumor stage, recurrence and progression were not significantly associated with genetic polymorphism of TNF-α promoter region (-308). Conclusion: The GA genotype of TNF-a promoter region (-308) had a significant impact on TNF-α production and was related to higher grade tumor compared to GG genotype. TNF-α serum levels in bladder tumor patients were significantly higher than controls. These data suggested that TNF-α might involve the tumorigenesis of the bladder rather than treatment or prevention of bladder tumor.

Basic, Research : Relationship of Hepatocellular Carcinoma with Polymorphism of Tumor Necrosis Factor Alpha Gene and its Haplotypes in Korea Population

( Suk Pyo Shin ),( Hyun Jung Park ),( Hana Park ),( Nam Keun Kim ),( Seong Gyu Hwang ) 대한간학회 2013 춘·추계 학술대회 (KASL) Vol.2013 No.1

Backcground: Tumor necorsis factor alpha(TNF-α) is a proinflammatory cytokine, and may play a role in inflammatory pathways that increase tumorigenesis. Some genetic polymorphisms of TNF-α have been found to be associated with susceptibility to Hepatocellular carcinoma. We investigated TNF-α 308 (G/A), TNF-α 238 (G/A), TNF-α 863 (C/A), TNF-α 857 (C/T) and TNF-α 1031(T/C) polymorphisms for association with HCC in Korean Patients and Methods: Patients with HCC diagnosed at CHA Bundang Medical Center from June 1996 to August 2008 were enrolled. The association of TNF-α polymorphisms with HCC was analyzed in 157 HCC patients and 201 controls by the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism. Results: Any TNF-α polymorphisms was not significantly associated with HCC patients. Genotype combinations of TNF-α polymorphisms: TNF-α-1031/-857/-238 TT/CC/GA (Adjusted Odds ratio (AOR)=18.849, 95% CI=2.203-161.246, P=0.007), TNF-α-1031/ -308/ -238 TT/GG/GA (AOR=26.956, 95%CI=3.071-236.584, P=0.003) TT/GA/GG (AOR=2.712, 95% CI=1.085-6.778, P=0.033), TNF-α-863/-308/-238 CC/GA/ GG (AOR=2.533, 95% CI=1.007-6.371, P=0.048) CA/GG/GA (AOR=4.242, 95%CI=1.243-14.473, P=0.021), TNF- α-1031/- 238 TT/GA (AOR=21.576, 95% CI=2.581-180.394, P =0.005), TNF-α-863/-238 CA/GA(AOR=3.669, 95%CI=1.098-12.253, P=0.035). TNF-α-308/-238 GA/GG (AOR=2.283, 95% CI=1.078-4.836, P=0.031) GA+AA/GG(AOR=2.150, 95%CI=1.041-4.441, P=0.039) were significantly increased in HCC patients. Haplotype: TCCGA(TNF-α ?1031/-836/-857/- 308/-238, AOR=25.824, 95%CI=1.491-447.223, P =0.0005), TCGA (TNF-α -1031/-857/-308/-238, AOR=12.059, 95%CI=2.747-52.950, P<0.0001), TCA (TNF-α-1031/857/-238, AOR=10.696, 95%CI=2.428-47.110, P=0.0001), TGA (TNF-α-1031/-308/-238, AOR=7.556, 95% CI=2.173-26.280, P=0.0002), TA(TNF-α-1031/-238, AOR=10.865, 95% CI=2.473-47.740, P=0.0001) were found to significantly increase in HCC patients. TNF-α-1031 CC genotype had better survival in OKUDA stage III (AOR=5.795, 95% CI=1.145 - 29.323, P=0.035) than TT genotype. Conclusions: Although a single TNF-α polymorphism was not related to HCC in this study, some genotype combinations and haplotypes of TNF-α show relation to the risk of HCC. And HCC patients of TNF-α-1031 CC genotype may have good prognosis than TT genotype in OKUDA stage III.

결핵성 및 악성 흉막염에서 TNF-$\alpha$, TGF-$\beta$ 및 섬유소용해계의 역할

심태선,양성은,지현숙,김미정,정훈,제갈양진,임채만,이상도,고윤석,김우성,김동순,김원동,Shim, Tae-Sun,Yang, Sung-Eun,Chi, Hyun-Sook,Kim, Mi-Jung,Chung, Hun,JeGal, Yang-Jin,Lim, Chae-Man,Lee, Sang-Do,Koh, Youn-Suck,Kim, Woo-Sung,Kim, Dong-So 대한결핵및호흡기학회 2000 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol.49 No.2

서론 : 결핵성 흉막염은 치료후에도 약 50% 정도에서 흉막비후가 발생한다. 일부 연구에서 흉막액내 TNF-$\alpha$의 증가 및 섬유소융해의 장애등이 흉막비후의 원인으로 제시되었지만, 아직 흉막비후의 발생기전 또는 예측인자에 대하여는 잘 알려져 있지 않다. TGF-$\beta$는 섬유화를 촉진시키며 결핵성 흉막액에서 증가되어 있음이 보고되었다. 한편 결핵성 흉막염 및 악성 흉막염은 림프구 우세성 삼출액 소견을 나타내는 질환으로 감별진단이 중요하다. 본 연구자는 결핵성 흉막염과 악성 흉막염 환자를 대상으로 TNF-$\alpha$, TGF-$\beta$ 그리고 섬유소 융해계 인자들을 측정하여 양 군간에 비교하였고, 결핵성 흉막염에서 치료 후 흉막비후 발생의 예측인자를 찾고자하였다. 방법 : 1997년 2월부터 1999년 8월까지 서울중앙병원에서 결핵성 흉막염과 악성 흉막염으로 진단받고, 흉막액 검체가 보관되었던 각각 35명과 14명을 대상으로 하였다. 결핵성 흉막염은 모두 4제병용 1차 항결핵 치료를 시행하였다. 각 군에서 임상상을 비교하였고, 흉막액에서 일반 흉막액 검사를 시행하고, TNF-$\alpha$, TGF-$\beta$1, tPA, PAI-1, plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin, 그리고 D-dimer를 측정하였다. 결핵성 흉막염 환자 중에서 치료를 종료한 30명을 대상으로 흉막비후가 2mm 미만인 군과 2mm 이상인 군으로 나누어 양 군간에 흉막액 검사소견 및 임상상을 비교하였다. 결과 : 결핵성 흉막염 환자에서 TNF-$\alpha$ tPA, PAI-1, plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin, 그리고 D-dimer 모두 말초혈액보다 흉막액에서 증가되어 있었고, 악성 흉막액 환자에서는 plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin, 그리고 D-dimer가 말초혈액보다 흉막액에서 증가되어 있었다. TNF-$\alpha$, TGF-$\beta$, PAI-1, plasminogen, 그리고 $\alpha$2-antiplasmin 는 악성 흉막액 보다 결핵성 흉막액에서 유의하게 증가되어 있었다. 항결핵치료 종료 후 2mm 이상의 흉막비후가 발생한 군과 발생하지 않은 군 사이에 TNF-$\alpha$, TGF-$\beta$ 그리고 섬유소융해계의 측정치들간의 차이는 발견할 수 없었다. 결론 : 결핵성 흉막염 환자의 흉막액 TNF-$\alpha$ TGF-$\beta$ 및 섬유소융해계가 흉막비후에 관여할 것으로 추측되었으나, 흉막비후 발생의 예측인자는 찾지 못하였다. 또한 양 질환의 감별에도 기존의 검사들에 비하여 추가적 유용성은 없었다. Background : Residual pleural thickening (RPT) develops in about 50% of tuberculous pleurisy ($PL_{TB}$). Some reports have suggested that elevated TNF-$\alpha$ and impaired fibrinolysis could be the cause of RPT, but until now, the mechanism and predictors of RPT have not been well known. TGF-$\beta$ has been known to promote fibrogenesis and is increased in tuberculous pleural fluid (PF). $PL_{TB}$ and malignant pleurisy ($PL_{MAL}$) manifest lymphocyte-dominant exudative pleural effusion, and it has clinical implications in the differentiation of the two diseases based on the findings of pleural effusion. We performed this study to compare pleural fluid TNF-$\alpha$ TGF-$\beta$, and fibrinolytic parameters between $PL_{TB}$ and $PL_{MAL}$, and to find the predictors of RPT in $PL_{TB}$. Methods : Thirty-five $PL_{TB}$ and 14 $PL_{MAL}$ patients who were admitted to the Asan Medical Center from February 1997 to August 1999 were enrolled. All $PL_{TB}$ patients were prescribed a primary, short-course, anti-tuberculosis regimen. INF-$\alpha$ tissue plasminogen activator (tPA), plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin, and D-dimer were measured in both PF and PB. TGF-$\beta$was measured only in PF. Clinical characteristics, TNF-$\alpha$ TGF-$\beta$ and fibrinolytic parameters were compared between patients with RPT less than 2 mm and patients with more than 2 mm of the thirty patients who completed the anti-tuberculosis treatment. Results : The levels of TNF-$\alpha$ tPA, PAI-1, plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin, and D-dimer in PF were higher than those in peripheral blood (PB) in $PL_{TB}$, whereas only plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin, and D-dimer were higher in PF than in PB in $PL_{MAL}$. Pleural fluid TNF-$\alpha$ TGF-$\beta$, PAI-1, plasminogen, $\alpha$2-antiplasmin were increased in $PL_{TB}$ compared with $PL_{MAL}$, but these factors did not show any further advantages over ADA in differentiation between $PL_{TB}$ and $PL_{MAL}$. TNF-$\alpha$ TGF-$\beta$ and fibrinolytic parameters did not show any differences between patients with RPT less than 2 mm and patients with RPT more than 2 mm. Conclusion : Our data suggest that TNF-$\alpha$, TGF-$\beta$ and fibrinolytic parameters may play some role for the development of RPT in $PL_{TB}$, but they failed to predict the occurrence of RPT in $PL_{TB}$. Also these parameters did not seem to have any advantages over ADA in differentiating between two diseases.

Study on relationship between "cholestrol· cardio-renal connective tissue weakness type" and TNF-alpha gene polymorphism in Iris constitution analysis

유춘상,황우준,김경식,최성용,김종욱 대한침구의학회 2004 대한침구의학회지 Vol.20 No.6

Iridology, one of complementary and alternative medicine (CAM), is the diagnosis of the medical conditions through noting irregularities of the pigmentation in the iris. Iridological constitution has a strong familial aggregation and is implicated in heredity. Tumor necrosis factor-a (TNF-a), a potent immune modulator and pro-inflammatory cytokine, has been implicated in many pathological processes. Then I investigated the relationship between iridological constitution and TNF-a gene polymorphism in hypersensitive patients. I classified 87 hypertensives and 79 controls according to Iris constitution, and determined TNF-a genotype. As a result, compared to controls, the frequency of the TNF-a GA heterozygote was decreased in hypertensives, although the statistical significancy was marginal (P=0.08). This result implies an association with resistance to the disease. Also, cardio-renal connective tissue weakness type+cholesterol in hypertensives was 42.5% compared with 16.5% in controls (P<0.001). The frequency of cardio-renal connective tissue weakness type + cholesterol was significantly higher in hypertensives with GG genotype than in the remaining Iris constitutions (P<0.001). In this study, the author found the relationship between the Iris constitution and hypertension, and an association among TNF-a gene polymorphism, hypertension, and Iris constitution. 홍채학은 대체의학의 한 분야로서 홍채 침착의 불규칙성을 주시함으로써 의학적 상태를 진단한다. 홍채학적 분류에 의한 체질은 가족력을 보이고 있으며 이는 홍채체질의 유전성을 의미한다. 강력한 면역 조절자이며 전 염증성 사이토카인인 종양괴사인자 (tumor necrosis factor-a, TNF-α)는 많은 병리적 과정에서 중요한 역할을 한다. 따라서 본 연구자는 고혈압환자에서 홍채체질과 TNF-a 유전자 다형성과의 관련성을 조사하였다. 87명의 고혈압 환자와 79명의 정상인을 홍채체질에 따라 분류하였으며 이들의 TNF-α 유전자형을 분석하였다. 결과적으로 정상인에 비하여 TNF-α GA 이형접합체의 빈도가 고혈압 환자군에서 감소하였다. 이 같은 결과는 TNF-α 다형성이 고혈압에 대한 저항성과 관련 있음을 의미한다. 또한 고혈압환자에서 콜레스테롤 침착체질과 심신 결합조직 허약 체질은 42.5%로서 정상인 16.5%에 비하여 현저하게 증가하였다 (P<0.001). GG TNF-α 유전자형을 갖고 있는 군에서 심신 결합조직 허약 체질과 콜레스테롤 침착체질의 빈도는 정상인보다 환자에서 유의하게 높았다 (P<0.001). 본 연구에서 저자는 홍채체질과 고혈압사이의 관련성을 발견함과 동시에 TNF-α 유전자 다형성과 고혈압, 그리고 홍채체질과의 관련성을 최초로 입증하였다.

담배 니코틴에 의한 사람 태아 성상세포에서 종양괴사인자(TNF-α)의 발현 억제작용

손일홍,이성익,양현덕,한선정,석승한,이재규,김재현,박주영,문형인,이성수,Son, Il-Hong,Lee, Sung-Ik,Yang, Hyun-Duk,Han, Sun-Jung,Suk, Seung-Han,Lee, Jai-Kyoo,Kim, Jae-Hyun,Park, Joo-Young,Moon, Hyung-In,Lee, Sung-Soo 대한화학회 2007 대한화학회지 Vol.51 No.3

니코틴은 사람 대식세포에서 interleukin 2 (IL-2)와 종양괴사인자 (tumor necrosis factor-alpha; TNF-α) 가 생성되는 것을 억제하는데, 이러한 억제작용은 cytokine 유전자 발현 중 전사단계에서 전사인자의 활성을 억제함으로써 일어난다. 이러한 니코틴의 면역반응 억제작용은 아프타성궤양 및 궤양성대장염, 알레르기성폐 포염, 건초열 등에서도 보고되고 있다. 만일 중추신경계에서도 위와 같은 니코틴의 면역억제 작용이 일어난 다면 다발성경화증과 같은 면역반응 매개질환의 치료에 새로운 전기가 마련될 수 있을 것이다. 본 연구에서 는 중추신경계의 여러 면역반응 매개질환의 병태생리에 대한 이해를 넓히고자, 이미 알려진 니코틴의 cytokine 생성억제가 사람 중추신경계의 성상세포에서도 일어남을 확인하고 그 억제기전을 밝히고자 하였다. 이를 위 하여 사람 태아 성상세포에 다양한 농도의 니코틴과 IL-1β를 처리한 다음 TNF-α mRNA의 발현 정도와 NF- κB의 활성을 비교, 분석하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 사람 태아 성상세포를 0.1-20 μg/ml의 니코틴으로 처리해 본 결과 10 μg/ml 이상의 농도에서 세포독성능이 나타나기 시작하였다. 2. 사람 태아 성상세포에 IL- 1β를 처리하면 2시간만에 TNF-α mRNA가 최대로 발현되었으며 그 이후로는 점진적으로 감소하였다. 3. 사 람 태아 성상세포를 1 및 0.1 μg/ml의 니코틴으로 전처리한 후 IL-1β로 자극한 군에서는 IL-1β 단독 처리군에 비해 TNF-α mRNA의 발현이 감소하는 양상을 보였다. 1 μg/ml의 니코틴을 처리한 경우에는 8시간 이후부터 TNF-α mRNA의 발현이 현저하게 감소하여 12시간에 최대로 감소하였다. 또한 0.1 μg/ml의 니코틴을 처리한 군에서는 24시간에 가장 현저하게 감소하였다. 4. 성상세포에 IL-1β로 처리한 군에서는 강력한 NF-κB의 활성 을 확인할 수 있었으며, 니코틴을 전처리하고 IL-1β 자극한 군에서는 NF-B의 활성이 감소하였다. 결론적으로 일정농도 이상의 니코틴은 세포독성효과를 나타내나 적정한 농도와 시간 경과후 니코틴은 사람 태아 성상세포에서 IL-1β에 의해 유도되는 TNF-α의 발현 감소를 유도하며, 이는 NF-κB의 활성을 감소시킴으로써 나타난다고 생각된다. The Tumor necrosis factor-α, (TNF-α), is involved in the pathogenesis of multiple sclerosis and contributes to the degeneration of oligodendrocytes as well as neurons. Nicotine has been found to have immunosuppressive and inflammation-suppressing effects. Astrocytes, the major glial cells in the CNS, are capable of producing TNF-α at both the mRNA and protein levels in response to interleukin-1 (IL-1) or TNF-α. Nicotine has been shown to influence glial cell functions. To order to explore the role of astrocytes in the production of TNF-α, astrocytes were pretreated with nicotine and are stimulated with IL-1β to determine their effects on TNF-α production. The results are as follows. Cytotoxic effects of nicotine on human fetal astrocytes were noted above 10 μg/ml of nicotine. The effect of IL-1β on TNF-α mRNA expression in primary cultured human fetal astrocytes was maximal at 2 h after IL- 1β(100 pg/ml) treatment. Human fetal astrocytes were pretreated with 0.1, 1, and 10 μg/ml of nicotine and then stimulated with IL-1β (100 pg/ml) for 2 h. The inhibitory effect of nicotine on expressions of TNF-α mRNA in human fetal astrocytes with pretreated 0.1 μg/ml of nicotine is first noted at 8 hr, and the inhibitory effect is maximal at 12 h. The inhibitory effect at 1 μg/ml of nicotine is inhibited maximal at 24 h. Nicotine at 0.1, 1 and 10 μg/ml concentrations significantly inhibits IL-1β-induced NF-κB activation. Collectively, this study indicates that nicotine might inhibit the expression of TNF-α in activated human fetal astrocytes.