관상 동맥 질환의 Phase II 심장재활 프로그램에서 운동 반응에 대한 베타 차단제의 영향

방인걸 연세대학교 대학원 2003 국내석사

관상 동맥 질환 환자에서 유산소 운동을 포함한 심장재활 프로그램은 심폐기능 및 기능적 능력을 향상시킨다. 그런데 베타 차단제의 지속적인 투여가 관상 동맥 질환에서 사망률을 감소시킨다고 알려진 반면 심장재활을 통한 운동능력 향상에 미치는 영향에 대해서는 논란이 있다. 이에 본 연구에서는 phase II 심장재활 전후의 운동능력 및 혈류 역학적 변화에 베타 차단제가 미치는 영향에 대해서 알아보고자 하였다. 연구대상은 경피적 관상 동맥 성형술을 시술받은 관상 동맥 질환 환자 32명으로 베타 차단제 비투여군인 대조군 16명과 베타 차단제 투여군 16명으로 나누었다. 6주간의 Phase II 심장재활 프로그램 동안 여유심박수의 40에서 85%까지 단계적으로 운동강도를 높여 트레드밀과 바이크를 이용한 유산소 운동을 시행하였고, 그 전후로 수정된 브루스 프로토콜에 따른 점진적 증상 제한 운동부하 검사를 시행하였다. 혈압, 심박수, 심근부담율, 산소소모량, 호흡교환율, 운동자각도, 운동시간, 도달 가능한 운동단계를 측정하여 심장재활 전후를 비교하였고, 베타 차단제 투여 유무에 따라 비교하였다. 연구결과 최대 도달 가능한 운동단계, 최대 운동시간 및 최대 산소소모량은 심장재활 후에 대조군, 베타 차단제 투여군 모두에서 유의하게 증가하였다(p<0.05). 최대 도달 가능한 운동단계, 최대 운동시간 및 최대 산소소모량은 심장재활 전 및 후 모두에서 대조군과 베타 차단제 투여군 간에 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 호흡교환율은 심장재활 전후 및 베타 차단제 투여 유무에 따라 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 심장재활 전 안정시 심박수, 최대 심박수는 베타 차단제 투여군이 대조군보다 유의하게 낮았고(p<0.05), 안정시 수축기 혈압, 최대 수축기 혈압, 최대 심근부담율은 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 심장재활 후에 안정시 심박수, 최대 심박수, 최대 심근부담율은 베타 차단제 투여군이 대조군보다 유의하게 낮았고(p<0.05), 안정시 수축기 혈압, 최대 수축기 혈압은 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 베타 차단제 투여군에서 심장재활 후에 안정시 심박수는 심장재활 전보다 유의하게 감소하였고(p<0.05), 대조군에서 심장재활 후에 최대 심박수는 심장재활 전보다 유의하게 증가하였다(p<0.05). 최대하 심박수, 최대하 심근부담율은 심장재활 전후 비교에서 심장재활 후에 대조군 및 베타 차단제 투여군 모두에서 유의하게 감소하였다(p<0.05). 심장재활 전에 최대하 심박수는 베타 차단제 투여군이 대조군보다 유의하게 낮았고(p<0.05), 심장재활 전에 최대하 심근부담율은 두 군간에 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 심장재활 후에 최대하 심박수 및 최대하 심근부담율은 베타 차단제 투여군이 대조군보다 유의하게 낮았다(p<0.05). 최대하 수축기 혈압, 산소소모량은 베타 차단제 투여군과 비투여군간에 유의한 차이가 없었다(p>0.05). 최대하 수축기 혈압은 심장재활 전후 비교에서 심장재활 후에 베타 차다제 투여군의 운동부하 검사 1, 2, 3, 4단계에서, 대조군의 운동부하 검사 2단계에서 유의하게 감소하였다(p<0.05). 최대하 산소소모량은 심장재활 전후 비교에서 심장재활 후에 베타 차단제 투여군의 운동부하 검사 1, 2, 3단계에서, 대조군의 운동부하 검사 1, 2단계에서 유의하게 감소하였다(p<0.05). 최대하 운동강도의 여유심박수 백분율, 최대 산소소모량 백분율, 운동자각도는 심장재활 전후 비교에서 심장재활 후에 대조군, 베타 차단제 투여군 모두에서 유의하게 감소하였다(p<0.05). 두 군간 비교에서 베타 차단제 투여군이 대조군보다 심장재활후 운동부하 검사 1, 2단계에서 여유심박수 백분율이 유의하게 증가하였다(p<0.05). 결론적으로 관상 동맥 질환 환자들은 phase II 심장재활 후 베타 차단제의 사용 유무와 상관없이 최대하 동일 운동부하에서 낮은 심박수, 낮은 상대적 운동강도, 낮은 운동자각도내에서 운동을 수행할 수 있었으며, 최대 운동능력의 향상을 보였다. 베타 차단제는 최대하 운동부하에서 협심증 역치와 밀접한 연관이 있는 심근부담율을 낮춤으로써 심장에 긍정적인 영향을 미치는 것을 고려할 때, 베타 차단제는 관상 동맥 질환 환자에서 운동능력의 향상에 영향을 주지 않고 심장재활 프로그램동안 광범위하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다. A cardiac rehabilitation(CR) program including aerobic exercise is needed to improve the cardiopulmonary function as well as the functional ability of patients with coronary artery disease. Chronic beta blocker therapy has been shown to be effective in decreasing the mortality rate of coronary artery disease. However, there is controversy regarding its effect on improving the exercise capacity. The purpose of this study was to evaluate the effects of beta blockers on excercise ability and the hemodynamics after phase II CR. The subjects enrolled in this study were 32 coronary artery disease patients, who treated with percutaneous transluminal coronary angioplasty. They were divided into two groups: 16 patients in the beta blocker group and 16 patients in the non beta blocker group. Phase II CR with aerobic exercise was done during the 6 weeks. The exercise intensity was increased gradually from 40% to 85% of the heart rate reserve. The exercise modes used were the treadmill and bicycle. Before and after phase II CR, a graded symptom limited exercise test was done using a modified Bruce protocol. The blood pressure, heart rate, double product(RPP), oxygen uptake, respiratory exchange ratio(RER), and the rating of perceived exertion(RPE) were measured and compared. The results show that, in both groups, the maximum arrived stage, the maximum exercise time and the maximum oxygen uptake were significantly higher after CR compared to that before CR(p<0.05). There were no significant differences in the maximum arrived stage, the maximum exercise time and the maximum oxygen uptake between the beta blocker and non beta blocker groups(p>0.05). The RER was similar in each group in both the pre and post CR. Before CR, resting heart rate and the maximum heart rate was significantly lower in the beta blocker group than in the non beta blocker group(p<0.05). There were no significant differences in the resting systolic blood pressure, the maximum systolic blood pressure, the maximum RPP between the beta blocker and non beta blocker groups(p>0.05). After CR, the resting heart rate, the maximum heart rate, the maximum RPP were significantly lower in the beta blocker group than in the non beta blocker group(p<0.05). There were no significant differences in the resting systolic blood pressure and the maximum systolic blood pressure between the beta blocker and non beta blocker groups(p>0.05). In a comparison of post to pre CR in the beta blocker group, the resting heart rate was significantly lower in the post CR than the pre CR(p<0.05). In addition, in the non beta blocker group, the maximum heart rate was significantly higher in the post CR than the pre CR(p<0.05). The submaximum heart rate and submaximum RPP was significantly lower in the post CR than the pre CR in both groups(p<0.05). Prior to CR, the submaximum heart rate was significantly lower in the beta blocker group than in the non beta blocker group(p<0.05). However, the RPP in both groups was similar. After CR, the maximum heart rate, and the submaximum RPP were significantly lower in the beta blocker group than in the non blocker group(p<0.05). There were no significant differences in the submaximum systolic pressure and oxygen uptake between both groups(p>0.05). In a comparison of post CR to pre CR, the submaximum systolic pressure was significantly lower after CR at stage 1, 2, 3, and 4 in the beta blocker group and at stage 2 in the non beta blocker group(p<0.05). In a comparison of post CR to pre CR, the submaximum oxygen uptake was significantly lower after CR at stage 1, 2, and 3 in the beta blocker group and at stage 1, and 2 in the non beta blocker group(p<0.05). The percentage of the maximum heart rate reserve(% HRRmax), the percentage of maximum oxygen uptake, and the RPE were significantly lower after CR in both groups(p<0.05). After CR, the % HRRmax was higher at stage 1, and 2 in the beta blocker group than in the non beta blocker group(p<0.05). In conclusion, coronary artery disease patients had a lower heart rate, a lower relative intensity, and a lower RPE at the submaximum excercise intensity post CR than pre CR. The maximum exercise capacity increased with or without the beta blocker. The beta blocker lowered the RPP that is associated with the angina threshold and had a positive effect on the heart. Considering this point, a beta blocker can be widely used in CR without having a negative effect on the improvement in the exercise capacity in coronary artery disease patients.

Tris(2,2-bipyridine)ruthenium(II) [Ru(bpy)_(3)^(2+)] 전기화학발광(ECL)을 이용한 Amine류의 HPLC 검출

박유진 연세대학교 대학원 2002 국내석사

본 연구는 Tris(2,2′-bipyridyl)ruthenium(II)[Ru(bpy)_(3)^(2+)] 전기화학발광(ECL)을 HPLC의 검출방법으로 사용하여 amine기를 포함한 생체활성을 갖는 신경전달물질성 약물을 선택적으로 분리 및 검출하고 응용하고자 하였다. Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL은 반응성이 있는 산화상태의 Ru(bpy)_(3)^(3+)가 분석물과 반응하여 화학발광을 발생하고 이때 발생하는 빛의 양은 분석물의 농도에 비례하게 된다. 따라서 본 연구에서는 Ru(bpy)_(3)^(2+) 착물을 이용한 ECL 방법으로 2차 및 3차 amine류, 즉 beta-blocker와 phenothiazine 유도체들에 대해 특별한 유도체화 과정을 거치지 않고, Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL을 이용해 고감도로 검출하기 위한 실험을 진행하였고, 이를 흐름주입분석(FIA) 장치와 HPLC의 검출방법으로 이용하였다. Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL과 HPLC의 결합을 위해 후-컬럼 혼합 방법(post-column mixing method)을 적용시켰고, 흐름셀(flow cell)에 전극을 구성하여 Ru(bpy)_(3)^(2+) 용액이 반응 용기로 이동되어 오면, 전극에 가해진 1.3 V의 전압에 의해 즉시 Ru(bpy)_(3)^(3+)로 산화되도록 장치를 고안하였다. 이 흐름은 컬럼(column)을 통해 분리된 시료와 반응하여 610 nm의 오렌지 빛을 발생시키는데 이를 PMT(photo multiplier tube)로 검출하였다. Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL은 시료의 농도, 흐름계의 유속, pH, 유기용매 등에 민감하게 영향을 받으므로, 좋은 ECL 감도를 얻기 위해서는 이런 조건들을 최적화하는 과정이 필요하다. 실험적으로 결정된 최적화된 조건하에서, Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL을 이용 시, beta-blocker의 경우, pH 9.0에서 수 μM까지 검출이 가능했으며, 인뇨(human urine)나 조제약의 매질 하에서도 특별한 전처리 과정을 거치지 않고, 검출이 가능함을 확인할 수 있었다. Phenothiazine 유도체의 대해서도 30 %(v/v) acetonitrile을 포함한 pH 6.0의 phosphate 완충용액을 이동상으로 하였을 때 HPLC에서 30분 안에 5가지 분석물이 분리되었고, 약 0.3~2.1 μM 농도 사이의 검출한계 값을 가졌으며, 생체 시료에 적용하여서도 단순한 크로마토그램과 함께 검출이 가능했다. 또한, 더욱 효율적이고 향상된 ECL 검출을 위한 연구의 일환으로 전극 표면을 V_(2)O_(5)-Nafion 복합물막으로 변형(modification)시키고 ECL 시료를 고정화시켜 phenothiazine의 HPLC-ECL에 적용시킨 결과, 기존의 Nafion이나 Nafion-silica 복합물을 이용하여 Ru(bpy)_(3)^(2+)를 고정시킨 방법에 비해 훨씬 안정적이고 효율적인 결과를 얻을 수 있었다. 본 연구를 통해 HPLC-Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL을 이용해 2, 3차 alkylamine류를 선택적으로 고감도 검출을 할 수 있었으며, 이러한 과정을 통해 개발된 ECL 검출법은 생체활성물질을 고감도로 검출하는 것을 가능하게 하며, 약물의 모니터링이나 생체 내 약물의 오용도 검사 및 여러 생명공학 분야에서 매우 중요하게 응용될 수 있을 것으로 기대된다. A highly selective and sensitive method has been developed for the determination of amine-containing bioactive compounds using Ru(bpy)_(3)^(2+) electrogenerated chemiluminescence (ECL) detection. In this work, Ru(bpy)_(3)^(2+) ECL was used to sensitively detect secondary and tertiary amines such as beta-blockers and phenothiazine derivatives for HPLC and FIA. A technique for the in-situ generation of Ru(bpy)_(3)^(3+) at an electrode surface was used and applied as a post-column reaction detector in HPLC. For this method, separated analytes are mixed at a mixing tee with a Ru(bpy)_(3)^(2+) stream and the combined solution is then delivered to the detection cell. On the electrode surface of flow cell, Ru(bpy)_(3)^(2+) is oxidized to Ru(bpy)_(3)^(3+) by applied potential of 1.3 V, which reacts with the analyte and then emits the light of 610 nm. Several optimized ECL conditions were experimentally determined because ECL intensity was affected by pH, concentration and flow rate of CL reagent. Under the optimal conditions, the detection limit for beta-blockers is pmol level with S/N of 3 and the determination of beta-blockers in pharmaceutical preparations and human urine samples was possible without specific sample preparation. Phenothiazine derivatives were separated on a HPLC using mobile phase of 50 mM phosphate buffer(pH 6) and acetonitrile (70:30 v/v) in 30 min and had the detection limits of about 0.3 ~ 2.0 μM with S/N of 3 by the present method. In addition, the determination of phenothiazine derivatives in human urine samples was performed by HPLCECL. The ECL sensor of Ru(bpy)_(3)^(2+) immobilized in V_(2)O_(5)-Nafion composite film was applied to HPLC-ECL detection of phenothiazine derivatives. It is found that the sensor of Ru(bpy)_(3)^(2+) immobilized in V_(2)O_(5)-Nafion composite film has good stability and allows the sensitive and effective detection of phenothiazines in HPLC system.

Optimal medical therapy for patients with acute myocardial infarction beyond one year after the initial attack

부기영 제주대학교 대학원 2024 국내박사

Backgrounds and Purposes: Optimal medical therapy, including beta-blockers, inhibitors of renin-angiotensin system (RAS), and statins, is recommended in patients with acute myocardial infarction (AMI) in the absence of contraindications. However, the optimal duration of these medications has not been clearly demonstrated in the clinical studies. This observational study aimed to investigate the period during which these medications are associated with improved clinical outcomes. Methods: Among patients enrolled in the Korea Acute Myocardial Infarction RegistryNational Institute of Health (KAMIR-NIH), in-hospital survivors who underwent echocardiographic evaluations were selected. Results: In a Cox-proportional hazard analysis of 12,200 patients, beta-blockers (hazard ratio [HR] 0.73; 95% confidence interval [CI] 0.57-0.95; P=0.019), RAS inhibitors (HR 0.70; 95% CI 0.55-0.89; P=0.004), and statins at discharge (HR 0.65; 95% CI 0.48-0.87; P=0.004) were all associated with lower 1-year cardiac mortality. At 1 year, 10,613 patients without all-cause death, MI, revascularization, re-hospitalization due to heart failure were selected for further analysis. RAS inhibitors (HR 0.53; 95% CI 0.37-0.76; P=0.001) and statins at 1 year (HR 0.30; 95% CI 0.14-0.61; P=0.001) were associated with lower 2-year cardiac mortality, whereas beta-blockers were not (HR 0.79; 95% CI 0.51-1.23; P=0.296). However, none of these medications—beta-blockers, RAS inhibitors, or statins—at 2 years were associated with reduced 3-year cardiac mortality among the 9,232 patients who remained event-free until then. Conclusions: RAS inhibitors and statins were associated with reduced cardiac mortality for up to two years and beta-blockers for up to one year after the initial attack. The effectiveness of these medications beyond these periods remains questionable.

간이식 수혜자에서 수술 전 Beta-blocker의 사용과 수술 후 급성 신 손상과의 연관성

김선기 울산대학교 대학원 2015 국내석사

Abstract Background: Nonselective β-blockers (NSBB) reduce portal pressure and risk of variceal bleeding in patients with cirrhosis. However, recent studies have questioned the beneficial effect of NSBB in patients with end-stage liver cirrhosis. The aim of this study was to determine whether the use of NSBB was a risk factor for development of acute kidney injury (AKI) and mortality after liver transplantation surgery. Methods: We performed a single-center retrospective analysis of 1908 patients who underwent liver transplantation from 2008 through 2014. Patients were divided into two groups on the basis of the use of NSBB. The occurrence of posttransplant AKI and all-cause overall mortality was assessed between two groups using the 1:1 propensity score matching with subgroup analysis based on the MELD score of >15 and ≤15. The presence of AKI was defined by Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria. Results: NSBB group patients (n=415) and no NSBB group patients (n=1493) were compared. Four hundred and five pairs were created after 1-to-1 propensity score matching. The incidence of AKI was 68.9% in NSBB group and 63.5% in no NSBB group (odds ratio [OR], 1.28; 95% confidence interval [CI], 1.01-1.61; P = 0.041) before propensity score matching, and 68.4% in NSBB group and 65.4% in no NSBB group (OR, 1.14; 95% CI, 0.85-1.53; P = 0.368) after propensity matching, respectively. The median follow-up for the whole patients was 3.4 years. For the subgroup analysis, 144 pairs of MELD score >15 and 256 pairs of MELD score ≤15 were made by propensity score matching. In the group of MELD score >15, AKI incidence showed differences before and after propensity score matching (OR: 1.60, 95% CI: 1.03-2.48, P = 0.035 and OR: 1.78, 95% CI: 1.10-2.88, P = 0.018, respectively). However, AKI incidence of MELD score ≤15 groups does not show statistically significant difference before and after propensity score matching (OR: 1.21, 95% CI: 0.91-1.60, P = 0.190 and OR: 1.02, 95% CI: 0.70-1.47, P = 0.930, respectively). The use of NSBB was not associated with overall mortality before and after propensity score matching and subgroup analysis. In the multivariate logistic regression analysis with subgroup analysis based on model for end-stage liver disease (MELD) score, the use of NSBB was an independent risk factor for AKI in MELD score >15 patients (OR, 1.77; 95% CI, 1.13-2.77; P = 0.013). Conclusions: Preoperative use of NSBB was not associated with the incidence of all-cause mortality. However, NSBB use in MELD >15 patients is independently associated with the risk of AKI. This result suggests that NSBB should be used with caution in patients with advanced stage liver cirrhosis and who receive liver transplantation. 간경화 환자에서 비선택적인 베타차단제는 간문맥압을 낮추고 식도정맥류의 출혈을 예방하기 위하여 사용되어 왔다. 그러나 최근의 연구들에서 말기 간경화 환자에서 비선택적인 베타차단제의 사용의 이점이 의문시되고 있다. 이 연구는 수술 전 비선택적인 베타차단제의 복용이 간이식 수술 후 급성 신손상이나 사망률에 미치는 영향을 평가하였다. 본 연구는 2008년부터 2014년까지 서울 아산 병원에서 간이식 수술을 받은 1908명 환자를 대상으로 후향적으로 연구하였다. 환자는 수술 전 비선택적인 베타차단제를 복용하였는지 여부에 따라 베타차단제 그룹 (n=1493, NSBB 그룹)과 비 베타차단제 그룹 (n=415, No NSBB 그룹)의 두 군으로 나눴다. 수술 후의 급성 신손상과 all-cause mortality를 비교하기 위해 1:1 프로펜시티 스코어 매칭 분석을 시행하였다. 이후 간질환의 심각도에 따라 MELD 점수를 계산하여 15점 이하와 초과의 그룹으로 나누어 서브그룹 분석을 시행하였다. 급성 신손상의 정의는 KDIGO정의에 따랐다. 프로펜시티 스코어 매칭 후, 베타차단제 군(n=405) 에서 급성 신손상의 유병률은 68.4% 였고, 비 베타차단제 군(n=405)에서는 65.4%였다 (오즈비, 1.14; 95% 신뢰구간, 0.85-1.53; P = 0.368). 서브그룹 분석을 위해 MELD >15의144쌍의 환자군과 MELD ≤15의 256쌍의 환자군이 프로펜시티 스코어 매칭을 통해 구했다. MELD 점수 15를 초과하는 군에서 베타차단제를 복용한 환자군에서 급성 신손상의 유병률은 79.2%, 복용하지 않은 군에서는 68.1%였고, 두 군간에 유의한 차이를 보였다(오즈비, 1.78; 95% 신뢰구간, 1.10-2.88, P = 0.018 MELD ≤15 군에서 베타차단제를 복용한 군에서의 급성 신손상의 유병률은 61.7%, 복용하지 않은 군에서는 61.3% (오즈비, 1.02; 95% 신뢰구간, 0.70-1.47, P = 0.930)로 유의한 차이를 보이지 않았다. MELD >15 군에서 비선택적 베타차단제를 복용하는 환자군의 사망률은 12.5%, 복용하지 않는 군의 사망률은 11.1% (위험률, 1.13; 95%신뢰구간, 0.62-2.05, P = 0.698) 이었고, MELD점수 15이하에서는 비선택적 베타차단제를 사용한 군에서는 3.9%, 사용하지 않은 군에서는 7.0% (위험률, 0.51; 95%신뢰구간, 0.23-1.14, P = 0.102)를 보였다. 따라서 비선택적 베타차단제의 복용은 MELD점수가 높은 군에서와 낮은군 모두에서 사망률과는 연관성을 보이지 않았다. 급성 신손상의 위험 요인을 분석하기 위한 로지스틱 회귀분석에서 비선택적 베타차단제의 사용은 MELD점수 15를 초과한 군에서는 독립적인 예측 인자로 밝혀졌다 (오즈비, 1.77; 95% 신뢰구간, 1.13-2.77, P = 0.013). 결론적으로 MELD점수 15점을 초과하는 환자군에서 간이식 전의 비선택적 베타차단제 사용은 수술 후 급성 신손상과 독립적인 연관관계를 보인다고 할 수 있으며, 따라서 말기 간부전을 갖는 환자에서 간이식이 예견되어 있다면 비선택적 베타차단제의 사용은 신중히 이루어져야 할 것이다

Assessment of Personalized Beta-Blocker Efficacy using Machine Learning in Patients with Acute Myocardial Infarction

Jinah Cha 고려대학교 대학원 2024 국내박사

Background: Optimal personalized medical therapy following acute myocardial infarction (AMI) significantly influences mortality reduction and enhancement of patients' quality of life. While current guidelines largely endorse the use of beta-blockers (BB) post-AMI based on registry and observational studies, identifying the individualized benefits of BB for each patient remains a challenge. This study aimed to develop a high-performance machine learning (ML) model to predict the mortality benefit of BB in AMI patients. Methods: A total 13,104 AMI patients registered in the Korea AMI registry (KAMIR)-National Institutes of Health (NIH) were included in the study. After exclusion of in-hospital death (N = 505), datasets were randomly allocated to the training (N = 8,467) and test datasets (N = 4,132) by 2:1 ratio. Features for ML model construction were selected by 'information gain attribute evaluation’. Logistic Regression, Subspace Discriminant, Kernel Naive Bayes, Boosted Trees and KNN algorithms were used to train the ML model. Patients were categorized into quartiles (Q1, Q2, Q3, Q4) based on the estimated risk by ML model. The low-risk group comprised Q1 and Q2, while the high-risk group consisted of Q3 and Q4. Subsequently, the analysis was performed on these groups accordingly. Results: Logistic Regression was the top performer in a 5-fold cross-validation test, with an area under the curve of 0.85 and sensitivity of 98.6%. Mortality estimation errors were below 0.3% across all quartiles. Notably, the high-risk group (Q3 and Q4) showed a significant mortality reduction with BB use (14.0% vs. 21.3%; p < 0.001), a benefit that was not observed in the low-risk group (Q1 and Q2). Conclusion: The ML model demonstrated robust predictive accuracy for mortality in AMI patients and could facilitate more tailored clinical decision-making regarding BB therapy. These findings suggest the potential of ML tools to enhance personalized treatment strategies, although further validation with additional datasets is needed to strengthen the recommendations for clinical practice. 배경: 급성 심근 경색 후 최적의 개인 맞춤 의료 치료는 사망 위험을 줄이고 환자의 삶의 질을 향상시키는 데 중요한 역할을 한다. 급성 심근 경색 후 베타차단제 사용을 권장하는 현재 지침의 합의는 주로 등록과 관찰 연구에 기반을 두고 있으며, 따라서 각 환자에 대한 베타차단제의 잠재적 개별 혜택을 평가하는 것은 어려움이 있다. 이 연구는 고성능 기계 학습모델을 구축하여 베타차단제의 개별적 사망률 혜택을 예측하는 것을 목표로 한다. 방법: 총 13,104명의 급성심근경색증 환자가 Korea Acute Myocardial Infarction Registry (KAMIR)-National Institutes of Health (NIH), 즉KAMIR-NIH에 등록되었으며, 병원 내 사망자 (N = 505)를 제외한 데이터 세트는 2:1 비율로 훈련 데이터 세트 (N = 8,467)와 테스트 데이터 세트 (N = 4,132)에 무작위로 할당되었다. 기계학습 모델 구축을 위한 특징은 '정보 이득 속성 평가' (information gain attribute evaluation)’에 의해 선택되었다. 로지스틱 회귀 (Logistic Regression), 서브스페이스 판별 (Subspace Discriminant), 커널 나이브 베이즈 (Kernel Naive Bayes), 부스트 트리 (Boosted Trees) 및 케이 최단 이웃 알고리즘 (K-Nearest Neighbor, KNN 알고리즘)이 기계학습 모델 훈련에 사용되었다. 환자들은 기계학습 모델에 의해 예측된 위험도에 따라 4분위(Q1, Q2, Q3, Q4)로 분류되었다. 저위험 그룹은 Q1과 Q2를 포함하며, 고위험 그룹은 Q3와 Q4로 구성된다. 그 후, 이 그룹에 따라 분석이 수행되었다. 결과: 로지스틱 회귀는 5-겹 교차 검증 테스트에서 다른 모델들을 능가했으며 (곡선 아래 면적 = 0.85, 민감도 = 98.6%.), 모든 분위 그룹의 추정 사망률 오차는 0.3% 이내였다. 기계학습 모델에 의해 식별된 고위험 그룹(Q3 및 Q4)은 BB 사용으로 사망률이 유의하게 감소하였다(14.0% 대 21.3%; p < 0.001), 반면 저위험 그룹(Q1 및 Q2)에서는 그러한 혜택이 관찰되지 않았다(1.4% 대 1.2%; p = 0.8). 결론 : 본 연구에서는 사망률을 예측하는 기계학습 모델의 성공적인 성능 외에도 급성심근경색증 환자에서 베타차단제의 개별화된 효능을 식별했다. 기계학습 모델을 적용하고 개인화된 위험과 임상 요인 식별을 통해 개별 급성심근경색증 환자에 대한 임상 의사 결정을 최적화할 수 있다. 그러나 주요 학회의 권고안을 확립하기 위해서는 추가적인 데이터세트를 활용한 추가적인 검증이 필요하다.

고혈압 환자에서 심장선택성 베타차단제 사용에 따른 통풍 발생 위험

백지연 연세대학교 보건대학원 2024 국내석사

연구배경 및 목적 2022년 한국에서 고혈압 진료 인원은 727만 명으로 만성질환 중 가장 많으며, 20세 이상 성인의 약 28%가 고혈압을 앓고 있는 것으로 나타났다. 고혈압은 심각한 합병증을 유발할 수 있어 관리가 중요하며, 치료는 혈압을 조절하여 심뇌혈관 질환을 예방하는 것을 목표로 한다. 고혈압의 치료약으로는 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제, 베타차단제, 칼슘차단제, 이뇨제 등이 사용된다. 특히 협심증, 심근경색증, 빈맥성 부정맥을 동반한 경우에는 심장 선택성이 높은 베타-1 선택성 베타차단제가 추천된다. 선행 연구결과에 따르면, 이뇨제와는 다르게 베타차단제의 통풍 발생 위험에 대해서 상이한 결과가 존재했다. 따라서 본 연구에서는 심장질환을 동반하고 있는 국내 고혈압환자에서 흔히 사용되는 심장선택성 베타차단제가 통풍의 발생에 어떤 영향을 미치는지 확인해보고자 하였다. 연구대상 및 방법 본 연구는 국민건강보험공단 표본코호트DB 2.2를 이용하여 2010~2016년 고혈압을 진단받은 환자를 대상으로 심장선택성 베타차단제(cardioselective β-blockers) 복용이 통풍 발생에 유의한 영향을 미치는지 확인하기 위해 수행하였다. 먼저 전체 환자를 대상으로 시간 종속 콕스 비례위험 모형(Time-dependent Cox’s proportional hazard model)을 활용하여 심장선택성 베타차단제와 통풍 발생 여부 간에 관련이 있는지 확인하였다. 이후 환자별로 고혈압의 첫 진단일을 기준으로 3년의 시점을 랜드마크 타임으로 두고 심장선택성 베타차단제 복용여부에 대한 1:3 성향점수 매칭(Propensity score matching, PSM)을 실시하여 연구대상자를 선정하였다. 선정된 약물 복용군과 비복용군에 대한 Kaplan-Meier Curve와 로그순위 분석(Log-rank test)으로 비례위험 가정을 만족하는지 확인하였고, 고정콕스 비례위험모형(Cox’s proportional hazard model)을 이용하여 심장선택성 베타차단제 복용 여부에 따른 통풍 발생 위험을 확인하였다. 연구결과 2010년부터 2016년 사이에 새롭게 고혈압을 진단받고 고혈압 약제를 처방받은 환자는 총 16,986명이었다. 이 중 심장선택성 베타차단제를 복용한 환자는 1,298명(7.6%)이었으며 복용하지 않은 환자는 15,688명(92.4%)이었다. 공변량 중 연령, CCI, 당뇨병 과거력, 체질량지수는 약물 복용과 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 통풍이 발생하지 않은 대상자는 16,893명(99.5%), 통풍 발생 환자는 93명(0.5%)이었다. 통풍이 발생하지 않은 대상자에서 심장선택성 베타차단제를 복용한 환자가 1,280명(7.6%)이었고, 복용하지 않은 대상자는 15,613명(92.4%)이었다. 통풍이 발생한 환자 중에서는 심장선택성 베타차단제를 복용한 사람이 18명(19.4%), 복용하지 않은 사람이 75명(80.6%)이었으며 약물 복용 여부와 통풍 발생 사이에는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p-value<.0001). 공변량(연령, 성별, 소득수준, CCI, 당뇨병 과거력, 고지혈증 과거력, 흡연력, 음주력, 체질량지수)을 보정하여 약물 복용을 시간 종속 공변량으로 두고 분석한 결과, 심장선택성 베타차단제를 사용하지 않은 군에 비해 사용한 군에서 통풍 발생 위험이 1.309배 높은 것으로 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다(95% CI: 0.992-1.729). 또한 3년의 랜드마크 기간을 설정한 이후 고정 콕스 비례위험 모형 분석을 실시한 결과, 약물을 복용하지 않은 군에 비해 약물을 복용한 군에서 통풍 발생 위험이 1.176배 증가하는 것으로 나타났으나 통계적으로 유의하지 않았다(95% CI: 0.715-1.934). 결론 본 연구에서 시간 종속 콕스 비례위험모형을 이용한 분석 결과는 통풍 발생의 위험이 증가하는 것으로 나타났음에도 통계적으로는 유의하지 않은 것으로 나타났다. 랜드마크 타임 분석에서도 심장선택성 베타차단제의 복용군은 비복용군에 비해 통풍 발생 위험이 증가하였으나 이 또한 통계적으로 유의하지 않았다. 결론적으로 일반적인 베타차단제는 심장질환을 동반하는 고혈압 환자에게 우선적으로 고려되는 경향이 있으나 통풍의 위험 요인을 수반하는 환자에게는 예방 또는 발생 영향 효과가 통계적으로 유의하게 확인되지 않았다. 따라서 후속 연구에서는 통풍에 영향을 줄 수 있는 요인을 추가적으로 통제하거나 임상시험을 통해 더 정교한 결과를 도출할 필요가 있겠다. Study Background In 2022, hypertension patients recorded 7.27 million with approximately 28% of adults over 20 suffering from hypertension in Korea. As many people knows, Hypertension can lead to severe complications, making its management crucial. This goal of hypertension treatment is to control blood pressure to prevent cardiovascular and Cerebrovascular disease. Various anti-hypertension medications are used in treatment such as angiotensin-converting enzyme inhibitors(ACEIs), angiotensin receptor blockers, β-blockers, calcium channel blockers, and diuretics. Particularly, cardioselective β-blockers are recommended for patients with conditions like angina, myocardial infarction, and tachyarrhythmia. Unlike diuretics though, various abroad studies on β-blockers have shown inconsistent results regarding the risk of gout occurrence. Therefore, this study aims to investigate the impact of commonly used cardio-selective β-blockers on gout occurrence in Korean patients with heart diseases. Methods Using the National Health Insurance Service sample cohort DB 2.2, this study was conducted to determine whether the use of cardio-selective β-blockers had a significant effect on the occurrence of gout in patients diagnosed with hypertension between 2010 and 2016. First, for all selected patients, the Time-dependent Cox's proportional hazard model was used to determine whether there was a relationship between cardioselective beta-blockers and gout. After that, based on the first diagnosis date of hypertension for each patient, a 3-year time point was set as a landmark time, and a 1:3 propensity score matching (PSM) was conducted to select subjects for the study. Kaplan-Meier Curve and Log-rank test for the selected drug-taking and non-administered groups confirmed whether the assumption of proportional risk was satisfied, and the risk of gout was confirmed according to the use of the Cox's proportional hazard model. Results Between 2010 and 2016, a total of 16,986 patients were newly diagnosed with hypertension and prescribed hypertension drugs. Among them, 1,298 patients (7.6%) took cardioselective β-blockers and 15,688 patients (92.4%) did not take them. Among the covariates age, CCI, history of diabetes, and body mass index characteristics showed statistically significant differences from the presence or absence of drug use. There were 16,893 patients (99.5%) without gout, 93 patients (0.5%) took cardioselective β-blockers in the group without gout, and 15,613 (92.4%) did not take them. Among the patients with gout, 18 (19.4%) took cardioselective β-blockers and 75 (80.6%) did not take them, showing statistically significant differences between drug use and gout occurrence (p-value<.0001). As a result of analyzing drug use as a time-dependent covariate by correcting covariates (age, gender, income level, CCI, diabetes history, hyperlipidemia history, smoking history, drinking history, and body mass index), the risk of gout was 1.309 times higher in the group used compared to the group who did not use cardioselective β-blockers (95% CI: 0.992-1.729). In addition, a fixed Cox’s proportional risk model analysis after setting a 3-year landmark period showed that the risk of gout increased 1.176 times in the group who took the drug compared to the group who did not take the drug, but it was not statistically significant (95% CI: 0.715-1.934). Conclusion In this study, the analysis using the time-dependent Cox‘s proportional hazard model showed an increased risk of gout, but it was not statistically significant. In addition, when the landmark time was set to 3 years, the group taking cardioselective β-blockers had an increased risk of gout compared to the non-dose group, but this was also not statistically significant. In conclusion, general β-blockers tend to be considered preferentially in patients with high blood pressure accompanied by heart disease, but the effect of prevention or occurrence was not statistically significant in patients with risk factors for gout. Therefore, in subsequent studies, it is necessary to additionally control factors that may affect gout or to derive more sophisticated results through clinical trials.

비선택적 베타 차단제/안지오텐신 수용체 차단제 병용요법과 비선택적 베타차단제 단독요법의 문맥압 감압 치료 효과의 비교 : 전향적 무작위 배정 연구

김정민 연세대학교 대학원 2013 국내석사

Impact of Perioperative Beta-Blocker Use on The Occurrence of Atrial Fibrillation After Cardiac Surgery : a Meta-Analysis

김수현 서울대학교 대학원 2019 국내석사

Objectives: This meta-analysis was conducted to evaluate the impact of perioperative use of BB on POAF after cardiac surgery other than isolated CABG. Methods: Five online databases were searched. Studies were included if they (1) enrolled patients who underwent cardiac surgery other than isolated CABG and (2) demonstrated the impact of perioperative use of BB on POAF based on the randomized controlled trial or adjusted analysis. The primary outcome was the occurrence rates of POAF after cardiac surgery. A meta-regression and Subgroup analysis were performed according to the proportion of patients with cardiac surgery other than isolated CABG and the timing of BB use, respectively. Results: Thirteen articles (5 randomized and 8 non-randomized studies: n=24,101) were selected. Proportion of enrolled patients undergoing cardiac surgery other than isolated CABG ranged from 7% to 100%. The BBs were used in preoperative, postoperative and both periods in 5, 5 and 3 studies, respectively. The pooled analyses showed that the risk of POAF was significantly lower in patients with perioperative BB than those without (odds ratio, 95% confidence interval=0.67, 0.54-0.83). Further analyses demonstrated that the risk of POAF was lower in the BB group irrespective of the proportion of non-isolated CABG and the timing of administration. In-hospital mortality was reduced by 50% in BB group (OR, 95% CI=0.50, 0.32-0.79). Perioperative stroke and LOS were not significantly different between BB and non-BB groups. Conclusions: Perioperative use of BB is effective in preventing POAF even in patients undergoing cardiac surgery other than isolated CABG. 서론: 심방세동은 심장 수술 후 발생하는 가장 흔한 합병증 중 하나로 수술 후 질병 이환율과 사망률을 유의하게 증가시킨다. 본 연구는 수술 전후 베타 차단제 사용이 단독 관상동맥 우회로 수술 이외의 심장 수술 후 발생하는 심방세동에 미치는 영향에 대하여 메타분석을 시행하고, 그 임상적 의미를 도출하고자 한다. 방법: 5개의 주요 온라인 문헌 데이터베이스를 검색하여 다음 두 가지 기준에 적합한 연구들을 취합하였다. (1) 단독 관상동맥 우회로 수술 이외의 심장 수술을 시행한 환자군을 대상으로 한 연구인 동시에 (2) 무작위대조시험 혹은 보정분석을 바탕으로 수술 전후 베타 차단제의 사용이 수술 후 발생하는 심방세동에 미치는 영향을 분석한 연구인 경우 본 연구 대상에 포함하였다. 심장 수술 후 심방세동의 발생율을 분석의 일차 결과로 설정하였고, 단독 관상동맥 우회로 수술 외의 심장 수술 환자의 비율 및 베타 차단제의 사용 시점을 근거로 각각 메타회귀분석 및 하위집단 분석을 시행하였다. 결과: 5개의 무작위 대조 연구 및 8개의 비무작위 연구를 포함하여 총 13개의 문헌을 연구대상으로 선정하였다. 연구에 포함된 환자 중 단독 관상동맥 우회로 수술 외의 심장 수술을 받은 환자의 비율은 7% 에서 100%의 범주를 보였다. 베타 차단제는 5개의 연구에서 수술 전, 5개의 연구에서 수술 후 혹은 수술 중, 나머지 3개의 연구에서는 수술 전후 모든 시점에 사용되었다. 혼주 분석 결과, 수술 후 심방세동 발생의 위험도는 수술 전후 베타 차단제를 사용한 군이 그렇지 않은 군에 비하여 유의하게 낮았다 (odds ratio (OR), 95% confidence interval (CI) = 0.67, 0.54-0.83). 하위집단 분석 결과, 단독 관상동맥 우회로 수술 외의 심장 수술 환자의 비율 및 베타 차단제의 사용 시점은 수술 전후 베타 차단제의 사용이 수술 후 심방세동의 발생 위험도를 낮추는데 유의한 영향을 미치지 못하였다. 베타 차단제를 사용한 환자군에서 병원 내 사망률은 유의하게 50 % 감소하였다 (OR, 95% CI = 0.50, 0.32-0.79). 수술 전후 뇌졸중의 발생과 재원 기간은 베타 차단제를 사용한 군과 그렇지 않은 군 사이에 유의한 차이를 보이지 않았다. 결론: 수술 전후 베타 차단제의 사용은 심장 수술 후 발생하는 심방세동 예방에 유의한 효과를 보인다.

Chiral separation of β-blockers by capillary GC-MS using (-)-α-methoxy-α-(trifluoromethyl)phenylacetyl chloride as a chiral derivatizing agent

이주헌 Kangwon National Univ. 2002 국내박사

심박동수에 따른 특발 심실조기박동의 임상적 특성의 차이

김창윤 가천대학교 대학원 2018 국내석사

심박동수에 따른 특발 심실조기박동의 임상적 특성의 차이 배경: 심박동수에 따른 특발 심실조기박동의 임상적 특성의 차이 및 베타 차단제 치료 후 효과에 대해 연구된 바는 많지 않다. 방법: 총 168명의 특발 심실조기박동 환자를 대상으로 하였다. 24시간Holter monitoring을 하여 심실조기박동의 빈도를 평가하였다. 환자를 심실조기박동의 횟수와 심박동수의 관계에 따라 비례하는 군 (Group I), 반비례하는 군 (Group II), 심박동수와 관련이 없는 군 (Group III)로 나누었다. 베타 차단제를 복용한 후, 3개월 후에 24시간 Holter monitoring을 반복 검사하여 심실조기박동 빈도의 변화를 평가하였다. 결과: 총 168명의 심실조기박동 환자 중 Group I은 66명 (39.3%), Group II는 18명 (10.7%), Group III는 84명 (50.0%)이었다. 세 군에서 나이, 성별, 흡연력, 음주력, 고혈압, 당뇨, 심장질환 유무는 유의한 차이가 없었다. 심실조기박동 횟수, 총 심실박동수, 심실조기박동 빈도는 세 군 간에 유의한 차이가 없었다. 베타 차단제 복용 후 심실조기박동 횟수는 Group I (14,030±11,463 회/일 vs. 7,401±10,464 회/일, p<0.001)에서 유의하게 감소하였다. 총 심실박동수는 Group I (109,223±17,564 회/일 vs. 96,182±15,594 회/일, p<0.001)과 Group III (106,515±13,468 회/일 vs. 97,995±12,960 회/일, p<0.001)에서 유의하게 감소하였다. 심실조기박동의 빈도는 Group I (12.9±10.3% vs. 7.4±10.3%, p=0.001)에서만 유의하게 감소하였다. 결론: 특발 심실조기박동은 심박동수와의 관계에 따라 분류할 수 있으며 기저 임상적 특성은 큰 차이가 없었다. 베타 차단제 치료 후 심실조기박동 횟수와 빈도는 Group I에서만 유의하게 감소하였다. The Differences in Clinical Characteristics of Idiopathic Premature Ventricular Complex According to the Heart Rate Dependency Chang Yun Kim Gachon University, School of Medicine (Directed by Professor Yae Min Park) Background: There is little data regarding types of idiopathic premature ventricular complexes (PVCs) according to the heart rate dependency. Methods: One hundred sixty eight patients with idiopathic PVCs were enrolled. 24hr Holter monitoring was used to evaluate the number of PVC and total ventricular beat, and the density of PVC. Patients were divided into fast rate-dependent (Group I), slow rate-dependent (Group II), and heart rate-independent PVC (Group III) based on the relationship between the number of hourly PVC and hourly heart rate. 24hr Holter monitoring was repeated after ß-blocker medication. Results: In 168 subjects, there were 66 (39.3%) patients in Group I, 18 (10.7%) patients in Group II, and 84 patients (50.0%) in Group III, respectively. There were no significant differences in age, gender, smoking, drinking, hypertension, diabetes mellitus, and the presences of cardiovascular comorbidities among three groups. There were no significant differences in the baseline number of PVC, total ventricular beat, and the density of PVC among three groups. The number of PVC was significantly reduced in patients with Group I (14,030±11,463 beats/day vs. 7,401±10,464 beats/day, p<0.001) and total ventricular beat was significantly reduced in patients with Group I (109,223±17,564 beats/day vs. 96,182±15,594 beats/day, p<0.001) and Group III (106,515±13,468 beats/day vs. 97,995±12,960 beats/day, p<0.001) after ß-blocker medication. The density of PVC was significantly reduced only in patients with Group I (12.9±10.3% vs. 7.4±10.3%, p = 0.001) after ß-blocker medication. Conclusions: Patients with idiopathic PVC can be divided according to the heart rate dependency and there were no significant differences in baseline clinical characteristics according to groups. The number and the density of PVC were significantly reduced only in patients with Group I after ß-blocker medication.