만성 B형 간질환에서 라미부딘 초치료 후의 재발 양상과 재치료 효과

박종호,박능화,신정우,방성조,김대현,주광로,김도하 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3

목적: 만성 B형 간염 환자에 라미부딘은 효과적이지만 서양의 보고와 달리 국내에서는 치료 종료 후 재발률이 높은 것으로 알려져 있다. 그러나 라미부딘 치료 종료 후의 재발 양상이나 재발군에서 라미부딘의 재투여에 대한 치료 효과는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 치료 종료 후 재발 양상과 재발군에서 라미부딘 재치료 효과를 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 만성 B형 간질환으로 진단받고 라미부딘을 치료받은 환자 중 치료에 반응한 후 투약을 중지한 121명 중에서 재발한 42명(만성 간염 36예, 대상성 간경변 6예)을 대상으로 하였다. 라미부딘을 1일 100 ㎎씩 6개월(평균 16개월, 범위: 6-35개월) 이상 투여하였다. 평균 연령은 39.7세였고 남녀 비는 35:7이었다. 재치료 전 혈청 ALT 평균치는 437 IU/L, AST 평균치는 227 IU/L, HBV DNA 평균치는 519 pg/mL였다. 치료반응군에서는 치료 반응이 있은 뒤 추가로 라미부딘을 투여하여 적어도 2개월 이상 반응이 유지된 후 투약을 중지하고 재발 유무를 추적 관찰하였다. 겨로가: HBeAg이 혈청전환된 192예 중 121예(63%)에서 투여를 중단하였으며 평균 추적 기간은 8.9개월(범위: 1-40개월)이었다. 66명(54.5%)에서 재발하였으며 평균 재발 시기는 5.7개월(범위: 1-33개월)이었다. 50예(75.8%)에서는 HBeAg 양성 만성 간질환으로, 16예(24.2%)는 HBeAg 음성 만성 간질환으로 재발하였다. 누적 재발률은 1개월 후 6%, 3개월 후 27%, 6개월 후 47%, 12개월 후 60%, 18개월 후 64%, 24개월 후 66%이었다. 재발과 관련된 예측 인자로는 연령, 치료 전 정량적 HBeAg치, HBV DNA치가 의미 있는 인자였으며 30세 이하의 25명 중 5명만이 재발하였다. 재발한 66명 중에서 혈청 ALT치가 지속으로 상승된 42예(64%)에서 라미부딘을 재투여 하였다. 31예(73.8%)에서 반응이 있었으며 누적 치료 반응률은 6개월 62%, 9개월 69%, 12개월 72%였다. Breakthrough는 6예(14.3%)에서 일어났으며 전부 HBeAg 양성 만성 간질환 환자였다. 적어도 24개월 이상 치료반응이 유지된 21예에서 투여를 중지하였으며 이 중 11예(52.4%)에서 재발하였다. 재치료한 HBeAg 양성군과 음성군 간에 치료반응률, breakthrough률, 재발률 등도 유의한 차이는 없었다. 라미부딘 재투여의 치료 반응 예측 인자로는 라미부딘 투여기간(p=0.003)이 유의하였으며 breakthrough와 관련된 인자는 없었다. 결론: 라미부딘 초치료 후 재발률은 높았으며 재발 형태는 HBeAg 양성뿐만 아니라 HBeAg 음성 만성 B형 간질환의 형태로도 나타났다. 라미부딘 재치료는 초치료보다는 높은 치료 반응률을 보였으나 breakthrough률과 재발률은 초치료와 비슷하였다. Background/Aims: The post-treatment relapse patterns and efficacy of lamivudine re-treatment for relapsed patients have not been clarified. The aims of this study were to evaluate the relapse patterns after discontinuing therapy and the effects of lamivudine re-treatment for relapsed patients after HBeAg seroconversion. Methods: Therapy was discontinued after HBeAg seroconversion in 121 patients. Sixty-six patients were relapsed and included in this study. The duration of lamivudine re-treatment therapy was from 6-35 (mean:16) months. Post-retreatment monitoring continued for 1-40 (mean:8.9) months. Results: Among the relapsed 66 patients, 50 (75.8%) had HBeAg reappearance while 16 (24.2%) remained HBeAg negative and anti-HBe positive. The cumulative relapse rates at 3, 6, 12 and 24 months were 27%, 47%, 60% and 66% respectively. Forty-two relapsers received lamivudine re-treatment. Among them, 33 were HBeAg positive and 9 were HBeAg negative and anti-HBe positive, Response was achieved in 31 of the 42 patients (73.8%). The cumulative response rates at 6, 9 and 12 months were 62%, 69% and 72%, respectively. Six patients (14.3%) developed viral breakthrough. All patients were HBeAg positive chronic hepatitis B. The duration of lamivudine re-treatment was the only predictable factor for response of lamivudine re-treatment. Therapy was discontinued after response in 21 patients. Eleven patients were relapsed, including 6 who were HBeAg positive and 5 who were HBeAg negative. Predictive factors for post-retreatment relapse were age and the duration of additional lamivudine therapy after response. Conclusions: The response rate of lamivudine re-treatment was significantly higher than in initial lamivudine treatments. The breakthrough and relapse rates, however, were similar in both initial and retreated lamivudine therapy.(Korean J Hepatol 2003;9:188-197)

포스터 전시 : 라미부딘 장기투여로 인한 라미부딘 내성의 임상적 특성

서정일,박재석,정소연,이재욱,김남일,양창헌,이창우 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 만성 B형 간질환에서 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하는 치료제로 널리 사용하고 있는 라미부딘을 장기간 투여시 약제 내성이 문제시 되고 있다. 본연구는 라미부딘을 6개월이상 장기투여받은 만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘내성의 임상적 특성에 대하여 알아보았다. 대상과 방법: 1998년 1월부터 2003년 3월까지 병원에 내원하여 라미부딘 1일 100 mg 씩 6개월 이상(평균 21개월) 투여한 만성B형 간질환자 90명(남자 71명, 여자 19명, 평균연령 38.7세)을 대상으로 하였으며 HBeAg 양성군 81명, HBeAg 음성군 9명이었다. 라미부딘 투여전후 말초혈액검사, 간기능검사, 간염바이러스 혈청검사를 시행하였고 라미부딘 내성 발생률, 누적발생률 및 예측인자, 라미부딘 내성발생후 임상경과를 분석하였다. 결과: 라미부딘 투여중 총 90명 중 19명(21%)에서 라미부딘 투여후 평균 18.2 개월째(범위: 4 개월- 32 개월) 라미부딘 내성이 관찰되었다. 누적 발생률은 12개월에 17%, 24개월에 28%, 36개월에 55%였다. HBeAg 유무에 따라 구분했을 때 HBeAg 양성군에서 81예중 18예(22%)로 HBeAg 음성군 9예중 1예(11%)보다 라미부딘 내성발생률이 높은 경향을 보였지만 유의성은 없었다. 치료전 HBV DNA치가 높고 치료기간이 길수록(p<0.01) 라미부딘 내성발생률이 높았다(p<0.01). 내성이 발생한 19명중 10예(53%)에서 혈청 ALT치의 상승도 동반되었다. 내성발생후 2예(11%)에서 HBeAg이 소실되고 anti-HBe가 나타나는 혈청전환을 보였고 이중 1예에서 다시 HBeAg의 재양전을 보였다. 결론: 만성 B형 간질환에서 라미부딘 장기투여시 내성발생이 문제시 되는데 내성발생후 임상경과는 다양하게 나타나고 내성발생후 처치에 대한 대책이 마련되어야 할 것으로 사료된다.

만성 B형 간질환에서 라미부딘 내성의 임상적, 바이러스적 특성

김선숙,정문기,주기탁,박동균,권오상,구양서,김유경,최덕주,황유진,김주현 대한간학회 2002 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.8 No.4

목적: B형 간염 바이러스의 증식을 억제하는 라미부딘은 초기 치료효과는 좋으나 장기간 사용시 내성으로 인한 간염의 재발이 문제이다. 본 연구는 라미부딘 치료 중인 만성 B형 간질환자에서 라미부딘 내성의 발생률, 예측인자, 임상 경과 및 약제 내성에 관여한다고 알려진 polymerase 유전자의 변이 양상에 대하여 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 라미부딘을 1일 100 mg씩 12 개월 이상(평균 15.4개 월) 투여한 만성 B형 간질환자 170명(남녀비 3.6:1, 평균연령 38.6세)을 대상으로 하였다. 라미부딘 투여중 DNA breakthrough가 관찰된 군(이하 내성군)과 DNA breakthrough가 관찰되지 않은 군(이하 비내성군)으로 분류하여, 임상적, 생화학적, 바이러스적 특징과 임상적 경과를 비교하였으며 내성군 중 혈청 보관이 가능했던 26예는 치료 전과 내성 발생후 혈청에서 직접 염기순서분석법과 RFLP을 시행하여 YMDD motif를 포함한 polymerase유전자의 변이양상을 분석하였다. 결과: 1) 라미부딘 약제 내성은 총 170예 중 32예(19%)에서 발생하였고 누적발생률은 12개월에 11%, 24개월에 34%였다. 2) 내성군의 평균연령이 35.6±9.4세로 비내성군의 39.4±9.4세에 비하여 유의하게 낮았다(P<0.05). 평 균 투여기간은 내성군이 17.8±3.5개월로 비내성군 의 14.93.6개월에 비하여 긴 경향을 보였고 성별, 치료 전 ALT, HBV-DNA치, 알부민, 혈소판치는 두 군간의 유의한 차이가 없었다. 치료 전 HBeAg이 양성인 148예 중 32예(22%)에서 내성이 발생하였으나 치료 전 HBeAg이 음성인 경우에는 내성 발생이 한 예도 없었다(p<0.05). 치료 중 HBeAg이 음전된 47예 중 2예(4%)에서 내성이 발생하였으나 치료 중 HBeAg이 음전되지 않은 101예 중 30예(30%)에서 내성이 발생하여 유의한 차이가 있었다.(p<0.05). 3) 약제내성과 관련된 예측인자를 알아보기 위하여 다변량 분석을 시행하였는데 유의한 예측인자는 없었다(p>0.05). 4) 라미부딘 내성 발생까지의 평균 투 여기간은 12.4±3.7개월이었고 내성 발생 후 평균 투여기간은 5.9±3.5개월이었다. 5) 내성군의 임상경과는 ALT치가 치료전보다 높게 상승한 예는 17예 (53%)였고 낮게 상승한 예는 13예(41%)였으며 2예 (6%)는 ALT의 변화가 없었다. 내성 발생 후 ALT 치, HBV DNA치의 변화는 다양하였지만 황달이나 복수 등 비대상성 악화는 관찰되지 않았고 1예에서 라미부딘 내성과 함께 HBeAg이 음전되었다. 6) Polymerase 유전자의 YMDD motif 변이는 26예 중 19예(73%)에서 관찰되었는데 M552I가 13예, M552V + L528M가 2예, 야생형과의 혼재한 경우가 4예였고 이들은 치료 전 혈청에서는 관찰되지 않았다. YMDD motif외의 다른 부위에서 L547V, I572V, L577W, E611D, V614I, L615Q, I617L등의 변이가 관찰되었는데 이들은 치료 전 혈청에서도 관찰되었다. 결론: 1) 라미부딘 내성의 누적발생율은 12개월 에 11%, 24개월에 34%였다. 2) 약제내성과 관련된 유의한 예측인자는 없었다. 3) 내성 발생 후 간염의 경과는 다양하였지만 황달이나 복수 등 비대상성 악화는 관찰되지 않았다. 4) 라미부딘 내성 시 YMDD motif 변이는 약 73%에서 관찰되었으며, 내성에 관여하는 요인에 대한 연구 및 장기 추적연구가 있어야 할 것이다. Background/Aims: Lamivudine therapy in chronic hepatitis B has been shown to be effective in inhibiting HBV replication. However, lamivudine resistance has been developed with prolonged use. We studied to determine the prevalence, predictive factors, and clinical outcomes of lamivudine resistance. Mutations in YMDD motif of HBV polymerase, which have been associated with lamivudine resistance, were also assessed. Methods: 170 patients with HBV-associated chronic liver disease who have received lamivudine for at least one year, were studied. The clinical, biochemical, and virologic characteristics were analyzed and compared according to presence (resistance group) or absence (non-resistance group) of DNA breakthrough. Their clinical outcomes were regularly followed. Stored sera before treatment and after DNA breakthrough were examined for detection of HBV polymerase mutation by direct sequencing and/or RFLP. Results: Cumulative rates of lamivudine resistance after one and two years of treatment were 11% and 34%, respectively. In the resistance group, as compared to the non-resistance group, age, the presence of HBeAg before treatment, and disappearance of HBeAg during treatment, were significantly different. The predictive factors associated with lamivudine resistance were not found. ALT and HBV-DNA level after lamivudine resistance was variable, but jaundice or hepatic failure was absent. Mutation in YMDD motif was detected in 73% and other variable mutations were detected before treatment and after DNA breakthrough. Conclusions: Lamivudine resistance increases the longer the duration of treatment and clinical outcomes are variable. The mutation in YMDD motif was found in about 2/3 of cases. Other causes for lamivudine resistance may be considered.(Korean J Hepatol 2002;8:405-417)

급성 악화를 보인 만성 B형 간염의 치료에 있어서 Lamivudine 즉시 투여의 적절성

이천균,서정훈,조용석,원선영,박인서 대한간학회 2004 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.10 No.1

목적: 만성 B형 간염의 급성 악화시 즉시 라미부딘 치료를 하는 것이 합리적인지에 대해 이해가 부족한 바, 이들의 자연경과를 알아보고 라미부딘 투여군의 비교를 통해서 라미부딘 치료의 적절한 시점을 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 2000년 3월부터 2003년 5월까지 본원에 내원한 만성 B형 간염 환자 중 혈중 HBV DNA 또는 HBeAg 양성, ALT>400 IU/L인 35명을 대상으로 혈청 HBV DNA, HBeAg, anti-HBe, ALT를 포함한 간기능 검사를 1-3개월 간격으로 측정하였으며 ALT가 재상승한 경우, 100 IU/L 이상시 라미부딘 100 ㎎을 매일 경구 투여하고, 무작위로 선출된 환자에게 내원 당시 즉시 라미부딘을 투여하고 상기의 방법으로 검사를 시행하여 라미부딘의 효과를 비교하였다. 결과: 내원 당시 혈청 ALT가 400 IU/L 이상의 소견을 보인 27명의 환자를 대상으로 항바이러스제를 투여하지 않고 경과 관찰을 시행하였으며 이중 5명의 환자에게서 평균 19개월 추적관찰중 정상 ALT, HBeAg의 음성, HBV DNA의 음성상태가 유지되었고(제1a군) 3명의 환자에서 ALT가 약간 상승하거나 정상이었지만 HBeAg의 자연 음전은 유도되지 않았다(제1b군). 반면, 19명의 환자에서는 평균 5개월 만에 ALT의 재상승 소견을 보여 라미부딘 치료를 시작하였다(제2군). 제1a군과 제2군 사이에서 혈청 HBV DNA의 중앙값은 각각 6.5 pg/mL과 518.1 pg/mL로 제1a군에서 현저히 낮았으며 HBV DNA가 20 pg/mL 이하였던 환자 7명 중 5명(71.4%)에서 자연음전이 유도되었다. 경과 관찰 중 재상승한 환자 19명 중 16명의 환자와 급성 악화로 내원 즉시 라미부딘을 투여한 환자 8명(제3군)을 비교한 결과, 제2군에서는 3군에 비해 치료시 혈청 ALT는 낮고 HBV DNA는 높았으며 첫 내원시보다 오히려 혈중 HBV DNA가 높은 상태에서 라미부딘 치료가 시작되었다. 양군 간의 라미부딘 치료 효과는 2군에서 56.3% (9/16)로 3군의 62.5% (5/8)와 차이가 없었다. 결론: 급성 악화를 동반한 만성 B형 간염 환자의 경우 내원 당시 혈중 HBV DNA가 현저히 낮은 경우는 HBeAg의 자연음전을 기대할 수 있으나, 대부분의 경우 라미부딘의 즉시 치료를 통한 HBeAg의 음전을 시도하는 것이 바람직하다고 생각된다. Background/Aims: It has been unclear whether immediate antiviral therapy or observation under the expectation of spontaneous inactivation of hepatitis B virus (HBV), is more appropriate for the treatment of chronic hepatitis B (CHB) with acute exacerbation. We intended to analyze the short-term natural course of CHB with acute exacerbation and evaluate the efficacy of lamivudine. Methods: We analyzed 35 CHB patients with acute exacerbation (positive HBV DNA or HBeAg and ALT>400 IU/L) between March 2000 and May 2003. We regularly checked serum HBV DNA, HBeAg and liver unction tests including ALT every 1 to 3 months. If ALT was above 100 IU/L during the follow-up period, patients were treated with 100 ㎎ lamivudine orally once a day. We compared the efficacy of lamivudine use between this group and the group provided with immediate lamivudine trial at their first visit. Results: 27 CHB patients with acute exacerbation were observed without immediate lamivudine trial. In 5 of these patients normal ALT, negative HBeAg and HBV DNA were maintained during 19 months (group la). Slightly elevated or normal ALT was maintained without HBeAg seroconversion in 3 patients (group 1b). However, serum ALT flared up above 100 IU/L in 19 patients within 5 months. So, lamivudine was tried on these patients (group 2). The serum HBV DNA was extremely low, being 6.5 pg/mL in group la compared to 518.1 pg/mL in group 2. Spontaneous inactivation of HBV was observed in 71.4% (5/7) of patients with HBV DNA less than 20 pg/mL at the first visit. ALT was lower and HBV DNA was higher in group 2 than the 8 patients who received immediate lamivudine trial at the first visit (group 3). The response rate of lamivudine was similar between group 2, 56.3% (9/16) and group 3, 62.5% (5/8). Conclusions: Spontaneous inactivation of HBV was expected in CHB with acute exacerbation and extremely low level of HBV DNA (less than 20 pg/mL) in a short term follow-up period. Immediate lamivudine therapy might be more appropriate in most CHB patients with acute exacerbation.(Korean J Hepatol 2004;10:22-30)

구연 : 라미부딘 내성이 발생한 만성 B형 간염에서 S 유전자내 "a" 결정기와 HBV DNA polymerase의 변이

장재영,김연수,차상우,천영국,김영석,문종호,조영덕,심찬섭,김부성 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 라미부딘은 HBV에 대한 항바이러스 작용이 강하며 단기간에 간염을 호전시키는 장점이 있으나 장기간 투여시 약제내성이 빈번히 발생하는 단점이 있다. 약제내성이 발생하여도 대부분 라미부딘 치료를 지속하는데 그 이유는 내성변이형의 증식능이 야생형보다 약하여 혈중 HBV DNA와 ALT 농도가 라미부딘 치료전보다 낮은 경향을 보이기 때문이다. 그러나 일부의 환자에서는 간염의 급격한 악화로 간부전증이 합병될수도 있으므로 주의를 요한다. 특히 간이식후 라미부딘 내성발생후 간부전으로 사망한 환자에서 검출된 YMDD와 S 유전자내 "a" 결정기의 동시변이형은 라미부딘 투여로 증식이 증가될수 있다고 최근 보고(Bock 등, Gastroenterology 122:264) 된바 있다. 이러한 보고는 약제내성 발생후 라미부딘의 지속적인 투여가 일부의 환자에서는 오히려 바이러스 증식을 조장할 가능성이 있음을 시사한다. 연자들은 HBV polymerase 변이와 "a" 결정기의 동반변이가 라미부딘 내성발생후 간질환의 중증도에 영향을 미치는지 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 약제내성 발생후 지속적으로 라미부딘을 투여하였던 21 예의 만성 B형 간질환 환자(만성 간염 16예, 간경변증 5예)로 18예에서 HBeAg 양성이었다. 대상 예중 6 예(A군)는 추적 기간중 ALT 치가 100 IU/L 이하로 유지되었던 반면 나머지 15예(B군, 만성간염 11예, 간경변 4예)는 100 IU/L 이상 상승하였으며 이중 만성 간염 1예는 전격성 간부전증이 합병되어 간이식 수술을 받았다. 환자의 혈청으로부터 추출한 DNA를 이용하여 중합효소연쇄반응으로 HBV polymerase와 "a" 결정기를 증폭한후 직접염기분석법으로 HBV polymerase와 "a" 결정기의 서열을 비교분석하였다. 검사싯점은 breakthrough 발생 14±7 개월 후였다. 결과: 1) 혈청 ALT치는 A군 50±19 IU/L, B군 690±730 IU/L 이었으며 HBV DNA 농도는 A군 1,321±802 pg/mL, B군 1164 ±1158 pg/mL 이었다. 2) A군의 YMDD motif는 3예에서 YVDD 그리고 나머지 3 예는 YIDD이었다. B군에서는 5 예에서 YVDD, 8 예에서 YIDD 그리고 나머지 2 예는 YVDD와 YIDD의 혼합형이었다. B군의 YIDD 변이형중 4예에서는 L528M 변이가 동반되어 있었다. 급격한 간부전으로 간이식을 받았던 환자에서는 YIDD(Ile: ATT와 ATA공존), L528M, V539I, L547V 변이가 관찰되었다. 3) "a" 결정기의 missense 변이는 모두 11 예(52%)에서 관찰되었다. A군 6 예중 3 예(50%)에서 평균 0.5±0.54 개의 missense 변이가 있었으며 B군에서는 15 예중 8 예(53%)에서 평균 0.9±1.1 개의 변이가 관찰되었다. 가장 흔한 변이 codon은 codon 126으로 7예에서 관찰되었다. 간이식을 받았던 환자에서는 N146T 변이가 관찰되었다. 반면 HBV DNA가 38,157 pg/mL까지 상승하고 심한 간염의 악화가 있었던 1 예에서는 "a" 결정기내 missense 변이가 관찰되지 않았다. 결론: 라미부딘 내성 변이형에서 "a" 결정기의 missense 변이는 흔히 동반되어 있으므로 간질환의 악화 정도를 "a" 결정기의 변이만으로 설명하기는 어려우리라 생각된다.

B형 간염 바이러스에 의한 만성 간질환 환자에서 라미부딘 치료 도중 나타난 Viral Breakthrough의 임상적 의미

박찬복,임현정,윤병철,이상욱,한병훈 대한간학회 2004 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.10 No.2

목적: HBV에 의한 만성 간질환 환자들에서 라미부딘 투여 도중에 발생한 viral breakthrough가 만성 간질환의 경과에 어떤 영향을 주는지 알아보고자 이 연구를 시행했다. 대상과 방법: HBV에 의한 만성 간질환으로 라미부딘에 반응을 나타냈던 환자들 중 viral breakthrough가 있었던 환자들을 대상으로 했다. 이러한 환자들은 라미부딘 치료 시작 전 기준으로 만성 간염군과 대상성 간경변증군을 합한 비대상성 간기능 저하가 없던 군 32예와 비대상성 간기능 저하가 있던 군 32예로 나누었다. 결과: 라미부딘 치료 시작 후 경과 관찰 기간은 31.5±10.5(범위: 10-48)개월이었고, viral breakthrough가 나타난 시기는 라미부딘 치료 시작 후 16.5±6.6(범위: 8-31)개월이었다. viral breakthrough 후 전체적으로는 혈청 ALT치가 정상 상한치의 1.2배 이상으로 증가는 64예 중 40예(62.5%)에서 나타났다. ALT치가 정상 상한치의 5배 이상 증가는 11예(17.2%)에서, 그리고 황달(혈청 빌리루빈>3.0 ㎎/dL)은 비대상성 간기능 저하가 없던 군에서는 나타나지 않았고 비대상성 간기능 저하가 비대상성 간기능 저하가 있던 군 32예 중 6예(18.8%)에서 나타나, 전체적으로 급성 악화는 15예(23.4%)에서 발생했다. 이 15예 중 비대상성 간기능 저하 군에 속한 경우가 10예로 비대상성 간기능 저하가 비대상성 간기능 저하가 있던 군에서 급성 악화를 보인 빈도는 31.3%였다. 혈청 ALT치가 정상 상한치의 1.2배 미만이고, 황달이 나타나지 않았던 예는 전체 64예 중 24예(37.5%)였다. Viral breakthrough 후 라미부딘 투여 기간은 전체적으로 15.0±9.7(범위: 0-31)개월이었다. 이 기간 동안 혈청 HBV DNA 소실과 ALT치의 정상화는 전체 64예 중 15예(23.4%)에서 볼 수 있었고 비대상성 간기능 저하가 없던 군과 있던 군에서는 각각 10예(31.3%)와 5예(15.6%)로 비대상성 간기능 저하가 없던 군이 있던 군에 비해 높았으나 통계적 유의성은 없었다. 이 기간 동안 HBeAg 혈청전환은 전체적으로 HBeAg 양성 환자 51예 중 7예(13.7%)에서 관찰되었고, 비대상성 간기능 저하가 없던 군과 있던 군에서 각각 4예(15.4%)와 3예(12.0%)였다. 급성 악화가 나타났던 15예 중 5예는 비대상성 간기능 저하가 없던 군에 속했는데 이들 중 3 예(60.0%)가 혈청 ALT치가 정상으로 변했고 혈청 HBV DNA치가 측정치 이하로 떨어졌으며, 2예(40.0%)는 HBeAg 혈청전환이 있었다. 또 나머지 10예는 비대상성 간기능 저하가 있던 군에 속했으며, 이들은 1예를 제외한 9예(90.0%)가 심한 비대상성 간기능 저하에 빠지거나 사망했다. 특히 viral breakthrough시 황달이 나타났던 6예 중 3예는 황달이 나타나고 나서 바로, 다른 1예는 5개월 후에 각각 사망했다. 결론: Viral breakthrough가 나타날 경우 라미부딘 치료 전 비대상성 간기능 저하 소견만 없으면 비교적 안전하고 그 치료 효과도 계속해서 나타나며, 특히 급성 악화가 있으면 라미부딘의 치료 효과는 더 증가하는 것처럼 보였다. 그러나 라미부딘 치료 시작 전 비대상성 간기능 저하가 있던 환자들에게 급성 악화는 비교적 높은 빈도에서 나타날 뿐만 아니라 치명적일 것이라 생각되었다. Background/Aims: Viral breakthrough has been considered a major limitation of lamivudine in the treatment of hepatitis B virus related chronic liver disease. Its clinical meaning has not been thoroughly assessed. Methods: 64 patients who showed viral breakthrough during lamivudine treatment were retrospectively reviewed. We evaluated the rate of HBeAg seroconversion and hepatic decompensation after viral breakthrough. Results: After viral breakthrough, serum alanine transaminase (ALT) elevation more than 1.2×upper limit of normal (ULN) was noticed in 40 patients (62.5%). Acute flare (serum ALT elevation >×5 ULN, or serum bilirubin >3 ㎎/dL) occured in 15 patients (23.4%). During the period of follow up (15.0 9.7 months; range, 0-31 months) since viral breakthrough, decreased serum HBV-DNA level to below the detection limit and serum ALT normalization was seen in 15 patients (23.4%). HBeAg seroconversion was noticed in 7 (13.7%) of a total of 51 HBeAg positive patients at base line; in 4 (15.4%) of 26 patients with non-hepatic failure (chronic hepatitis or Child-Pugh class A liver cirrhosis) at base line; and in 2 (40.0%) of 5 patients with non-hepatic failure at base line and acute flare after viral breakthrough. During this period, terminal hepatic decompensation (Child-Pugh class C) or death was noticed in 9 (90.0%) of 10 patients who had hepatic decompensation (Child-Pugh class B or C) at baseline and acute flare after viral breakthrough. Conclusions: Acute flare after viral breakthrough seemed to continue during HBeAg seroconversion and rarely developed into terminal hepatic decompensation or death in patients with non-hepatic decompensation at baseline. Its incidence is not only high but lethal to most patients with hepatic decompensation at baseline. (Korean J Hepatol 2004;10:108-116)

포스터 발표 : 한국인 Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B 환자들에서 12개월 라미부딘 치료의 효과

김범진,백승운,최문석,이준혁,고광철,유병철,이종철 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: HBeAg 음성인 만성 B형 간염 환자들은 통상적인 항바이러스 치료후 치료효과를 판정하는 지표가 없어서 라미부딘 투여중단 시기를 결정하기 어렵다. 또한 HBe Ag 음성인 환자들의 라미부딘 내성 발생율에 관해 아직 국내에서는 보고되어 있지 않다. HBeAg 음성인 만성 B형 간염 환자들에서 12개월간 라미부딘을 복용하고 중단한 경우의 치료성적을 판정하고 라미부딘 내성의 발생율을 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 1997년 3월부터 2002년 2월까지 병원을 방문한 HBeAg 음성인 만성 B형 간염 환자 106명(중간연령 46세, 남:여 85:21명)을 대상으로 12개월간 라미부딘을 투약한 후 종료 후 6개월까지 HBV DNA (Hybrid capture assay, DigeneR)와 ALT를 3개월 간격으로 추적 관찰하였다. 결과: 라미부딘 12개월 치료시 HBV DNA 의 음전율은 3개월에 93.3%, 6개월에 90.5%, 9개월에 88.6%, 12개월에 82.0%를 나타냈고, ALT가 정상화되는 비율은 3개월에 36.7%, 6개월에 56.6%, 9개월에 56.6%, 12개월에 58.4% 이었다. 투약 중단 후 혈청학적 재발율은 3개월과 6개월에 각각 16.9%, 23.9%였고, 생화학적 재발율은 3개월과 6개월에 각각 22.5%, 33.8%였다. 라미부딘에 대한 내성률은 치료시작 3개월째는 0%, 6개월째 5.6%, 9개월째 9.4%, 12개월째 16.0%이었다. 결론: 한국인에서도 HBeAg 음성인 만성 B형 간염 경우 라미부딘의 투약기간을 12개월로 제한하는 것은 높은 재발율로 인하여 부적절한 것으로 보인다. 또한 이러한 환자들에서 국내에서도 외국과 유사한 라미부딘 내성 발생율을 보이는 것으로 사료된다.

만성 B형 간질환에서 라미부딘 내성의 임상경과 및 예측인자

박능화,신정우,박종호,방성조,김대현,주광로,김도하 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.4

목적: 라미부딘의 투여기간이 길수록 약제내성 변이형 바이러스의 발생률이 증가하게 된다. 변이형의 장기적인 임상적 의의는 논란이 많다. 본 연구는 B형 간염 바이러스에 의한 만성 간질환자에서 변이형이 생긴 뒤의 임상적 경과와 변이형의 발생을 예측할 수 있는 인자를 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 만성 B형 간 질환자로 진단 받은 환자 중 라미부딘 치료도중에 viral breakthrough가 생긴 124명을 대상으로 하였다. 평균 연령은 40세였고 남녀 비는 105:19였다. 치료 전 혈청 평균 ALT치는 223 IU/L, 혈청 평균 AST치는 127 IU/L, 혈청 평균 HBV DNA치 1216 pg/mL, 치료 전 정량적 평균 HBeAg치 259이였다. 라미부딘은 1일 100 ㎎씩 breakthrough가 발생한 124명에게 계속 투여하였으며 1, 2개월 간격으로 간기능 검사, HBeAg, anti HBe, HBV DNA 검사를 시행하였다. 라미부딘 총 평균투여 기간은 30.5개월(범위: 10-59개월)이었으며 breakthrough 후 라미부딘 평균 투여기간은 12.5개월(범위: 1-42개월)이였다. 결과: 라미부딘 투여 환자 519명 중 124명에서 viral breakthrough가 5-41개월 사이에 발생하였으며 누적발생률은 12개월 후 8%, 18개월 후 24%, 24개월 후 36%, 36개월 후 52%였다. Viral breakthrough가 생긴 6개월 이내에 120명에서 혈청 ALT치가 상승하였으나 4명에서는 계속 정상으로 유지되었다. 혈청 ALT치는 대부분 상승한 뒤 5개월 내에 최고치에 도달하였으나 6명에서는 12개월 이후에 최고치에 도달하기도 하였다. ALT치는 72명(65%)에서 치료 전 값 이상으로 상승하였으며, 67명(56%)에서 정상치의 5배 이상, 29예(24%)에서 10배 이상 상승하였다. Breakthrough후에 라미부딘 계속투여로 혈청 ALT치가 정상으로 유지된 경우는 22예(18%)에 불과하였으며 98예는 치료전보다 높게 유지되었고 16예에서는 지속적으로 상승하였다. Breakthrough후의 혈청 ALT치 및 AST치가 치료 전보다 의미 있게 상승하였으나 혈청 HBV DNA치는 차이가 없었다. Breakthrough후에 10명에서 HBeAg의 음전이 있었으나 5예에서는 음전 후에 HBV DNA가 재양전되고 혈청 ALT치가 상승되는 HBeAg 음성 만성 간염형태로 나타났다. Breakthrough와 관련된 예측자로 치료 중 정량적 HBeAg의 변화양상만이 유일하게 의미가 있어 감소 후 증가군 82.5%에서,. 지속적 유지군 23.7%에서 Breakthrough가 발생하였으나 지속적 감소군에서는 단지 3.5%만이 발생하였다. 또한 감소 후 증가군에서 정량적 HBeAg치의 감소 후 재상승시점은 약물투여후 평균 9개월로 HBV DNA가 재양전되는 평균시점인 16개월보다 의미 있게 짧았다. Breakthrough후에 투약을 중지한 예는 40예(33%)였다. 이 중 11예에서 중단전보다 혈청 ALT치가 상승되었으며 8개월 내에 전예에서 발생하였다. 중단시 혈청 ALT치가 치료 전 수치보다 높은 경우에서 중단한 26예 중 25명은 중단 후에 혈청 ALT치가 중단 시보다 낮았지만 치료 전 수치보다 낮은 경우에서 중단한 14명 중 10예에서 중단 후에 중단 시보다 더 높아졌다. 결론: 만성 B형 간염환자에서 라미부딘 투여 중에 발생한 HBeAg후의 임상양상은 상당수에서 급성악화를 보였다. Breakthrough를 예측할 수 있는 인자로는 치료 중 정량적 HBeAg치의 변화양상만이 유일한 인자였으며 HBeAg치가 지속적 감소 후에 다시 증가하는 양상을 보인 경우에는 HBV DNA의 재양전보다 더 빨리 Breakthrough을 예측할 수 있었다. Background/Aims: Long-term treatment with lamivudine causes breakthrough, but the clinical course after lamivudine breakthrough is not well known. The aims of this study were to evaluate the clinical course in lamivudine after breakthrough, and to identify predictive factors of breakthrough. Methods: 124 patients with chronic hepatitis B infection, who represented viral breakthrough during lamivudine therapy, were included. The mean duration of lamivudine therapy and additional lamivudine therapy after breakthrough was 30.5 months and 12.5 months, respectively. Results: The cumulative breakthrough rates at 12, 18, 24 and 36 months were 8, 24, 36 and 52%, respectively. After viral breakthrough, only 4 patients maintained normal ALT levels. 120 patients showed ALT elevation. The number of patients with ALT levels greater than 5 times, and greater than 10 times, the upper normal limit were 67(56%) and 29 (24%), respectively. While still on lamivudine therapy after breakthrough, 98 patients presented ALT elevation. Only 22 had normalized ALT levels. Hepatic decompensation developed in 2 patients. HBeAg seroconversion after breakthrough occurred in 10 patients. The changing pattern of quantitative HBeAg levels during lamivudine therapy was the only predictive factor associated with viral breakthrough. The mean time of turning points in decrescendo-crescendo patterns of HBeAg levels during lamivudine therapy was earlier than viral breakthrough (9 months vs. 17 months). Conclusions: These results suggested that deterioration of hepatic function can usually be observed after breakthrough. The serial monitoring of serum quantitative HBeAg levels may allow an early recognition of viral breakthrough.(Korean J Hepatol 2003;9:293-303)

HBeAg 음성 만성 B형 간질환에서 Lamivudine의 치료 효과

정인두,박능화,김병철,박지현,서광원,김대현,주광로,김도하 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.2

목적: HBeAg 음성 만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘 치료 효과, 내성 발생률, 치료 종료 후 재발률 및 각각의 예측 인자를 알아보고자 하였다. 대상과방법: HBeAg 음성, anti-HBe 양성이나 HBV DNA가 양성인 HBeAg 음성 만성 B형 간질환으로 진단 받은 환자 중에서 혈청 ALT치가 상승되어 있는 59명을 대상으로 라미부딘을 1일 100mg씩 6개월(평균 14개월)이상 투여하였다. 평균 연령은 42.1세였고 남녀 비는 52:7이였다. 치료 전 혈청 ALT평균치는 368 IU/L, HBV DNA평균치는 494 pg/mL였다. 치료 전, 치료 개시 후 및 종료후 1-2개월 간격으로 간기능 검사, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA를 측정하였다. 치료 반응군은 반응이 일어난 시점을 기준으로 1-2개월 간격으로 2번 이상 반응이 유지되는 것을 확인한 후 투약을 중지하고 재발 유무를 추적 관찰하였다. 결과: 라미부딘 투여 후 50명 중 56명(94.9%)에서 혈청 HBV DNA가 음전되었으며 누적 음전율은 1개월후 27%, 2개월 후 71%, 3개월 후 90%, 5개월 후 95%였다. 혈청 ALT치는 52명(88.2%)에서 정상으로 회복되었으며 대부분 6개월 내에 이루어졌다. 혈청 ALT치의 누적 정상화율은 2개월 후 30%, 3개월 후 47%, 6개월 후 78%, 10개월 후 86%였다. 혈청 HBV DNA가 음전되고 혈청 ALT치가 정상으로 유지된 치료 반응은 52예(88.1%)에서 일어났으며, 누적 치료반응률은 2개월 후 10%, 4개월 후 49%, 6개월 후 66%, 10개월 후 80%, 18개월 후 88%였다. 라미부딘 총 투여 기간이 유일한 치료 반응 예측 인자였다(p=0.000). 변이형의 출현은 5예(8.5%)에서 일어났고 누적 발생률은 10개월 후 8%, 16개월 후 13%였다. Breakthrough발생 예측인자와 관련된 유의한 인자는 없었다. 치료 반응군중 투여 중지한 34명 중 17명(50%)에서 재발하였으며(평균추적기간: 6개월, 범위: 1-22개월) 대부분 투여중지 6개월 내에 재발하였다. 누적 재발률은 3개월 후 24%, 6개월 후 47%, 10개월 후 66%였다. 재발과 관련된 예측 인자는 치료 반응후 추가적인 라미부딘 누여만이 유의한 인자였다(p=0.019). 특히 12개월 이상 유지한 7명 모두에서 재발하지 않았다. 결론: 라미부딘은 HBeAg 음성 만성 B형 간질환에서 높은 치료효과와 낮은 breakthrough를 보였으며 라미부딘 투여 기간만이 유일한 치료 반응 예측 인자이었다. 그러나 치료 종료 후 많은 예에서 재발하였으며 치료 반응 후 추가적인 라미부딘 투여 기간만이 유일한 재발 예측 인자였으며 재발을 막기 위해서는 장기간의 추가적인 라미부딘 투여가 필요할 것으로 사료된다. Background/Aims: Lamivudine therapy is effective in inhibiting HBV replications in patients with HBeAg-negative chronic liver disease. However, the sustained response rate appears to be particularly poor, because the vast majority of patients relapse soon after cessation of therapy. The aim of this study was to evaluate the efficacy of lamivudine, the breakthrough rate, and the relapse rate of discontinuing therapy after response in patients with HBeAg-negative chronic liver disease. Methods: Fifty-nine patients with HBeAg-negative chronic liver disease who have received lamivudine for at least 6 months, were studied. The mean duration of treatment was 14 months. Complete response was defined as undetectable serum HBV DNA by bDNA and normalization of ALT levels. Once HBV DNA disappearance and ALT normalization were observed, lamivudine therapy was continued for at least two additional months. The mean follow-up after cessation of treatment was 6 (1-22) months. Results: Fifty-six patients were undetectable HBV DNA. The cumulative HBV DNA loss rates at 3 months and 5 months were 90% and 95%, respectively. The ALT normalization was observed in 52 patients. The cumulative ALT normalization rates at 6 months and 10 months were 78% and 86%, respectively. The complete response was observed in 52 patients. The cumulative rates of complete response at 10 months and 18 months were 80% and 88%, respectively. A predictive factor for complete response was only the duration of lamivudine treatment. Virological breakthrough was observed in 5 (8.5%). Thirty-four patients stopped taking lamivudine after 7.7 (2-15) months of the additional therapy. Seventeen of those patients (50%) experienced relapse. The cumulative relapse rates at 3 months, 6 months and 10 months were 24%, 47% and 66%, respectively. The only predictive factor for relapse was the duration of additional lamivudine treatment after response. Conclusions: Lamivudine was an effective treatment of HBeAg negative chronic liver disease. Relapse, however, was usually observed after cessation of lamivudine. Our results showed that long-term lamivudine therapy is required in order to decrease the high relapse rates in patients with HBeAg-negative chronic liver disease.

포스터 발표 : 만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘의 치료효과 및 반응 예측인자

이엄석,김연수,문희석,박기오,김선문,이병석,김남재,이헌영 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 인터폐론으로 치료한 만성 B형 간 질환 환자에서의 치료에 대한 반응예측인자는 ALT가 높고 혈중 DNA치가 낮은 경우에 e항원의 음전화 및 e항체 생성률이 높다는 것은 잘 알려졌으나 라미부딘의 치료에 대한 반응예측인자에 대해서는 연구가 부족한 실정이다. 본 연구에서는 B형 간염 바이러스 감염의 만연지역인 우리나라에서 라미부딘의 치료효과를 평가하고 라미부딘에 대한 반응예측인자를 파악하고자 하였다. 대상과 방법: 1999년 1월부터 2003. 3월까지 병원에 내원하여 만성 B형 간질환으로 진단받고 라미부딘을 1일 1회 100 mg씩 경구로 12개월 이상 사용한 173 예를 대상으로 후향적인 조사를 하였다. 라미부딘 투여 중 혈청 DNA 소실, e항원의 소실 및 HBe항체가 생성된 경우를 반응군으로 정의하였으며 대상자에서 ALT의 정상화 및 혈청 DNA소실, e항원 소실, HBe항체의 형성등의 치료효과에 대해 평가하였으며 반응예측인자로서 성별, 연령, 치료전 혈청 ALT, HBV- DNA치, 조직소견, 간경변증의 유무, 인터페론 치료유무가 반응군과 연관이 있는지를 조사하였다. 결과: 1) 라미부딘투여로 HBV-DNA와 HBeAg이 모두 음전된 경우는 68예(39.3%)였으며 평균 3.4개월만에, 혈청전환(혈청 HBV-DNA와 HBe Ag 음전 및 anti-HBe형성)은 56예(32.4%)에서 평균 2.9개월만에 이루어졌으며 반응한 환자 모두 6개월 이내였다. 치료시작후 ALT가 정상화되는 기간은 평균4.2개 월이었고 DNA가 음성이 되는게 걸린 기간은 평균 3.6개월이었다. 2) 반응군에서 비반응군에 비해 치료전 혈청 ALT가 유의하게 높았으며(p=0.024) , 성별, 연령, HBV-DNA치, 조직소견, 간경변증의 유무, 인터페론 치료유무는 반응률에 차이가 없었다. 결론: 이상의 결과로 라미부딘은 HBV를 억제하는 효과와 혈청 ALT치이 호전에 대한 효과가 우수하였고. 특히 치료전 ALT가 높은 경우에 높은 반응율을 보였다.