포스터 발표 : 한국인에서 원인미상의 간세포암은 증가하는가?

박상훈,오길찬,장현주,이자영,박철희,한태호,박현주,이동근,김진봉,김종혁,장웅기,김동준,이명석,박충기 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 과거 원인미상의 간세포암은 전체 간세포암의 10-30%를 차지하였으나, HCV의 발견으로 최근에는 약 5% 정도로 감소된 것으로 보고 되어 있다. 원인미상의 간세포암의 원인으로 당뇨병이나 비만이 독립적인 위험인자일 것으로 추정되는 연구보고가 있었고, 최근에는 원인미상의 간경변증의 약 30-50%가 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, 이하 NASH로 함) 때문이라는 보고가 있었다. 최근에 NASH가 간경변증을 거쳐 간세포암을 일으킬 수 있으며, 전체 간세포암의 13%를 차지할 정도로 원인미상 간세포암의 원인으로 NASH를 포함한 비알코올성 지방간질환(NAFLD)이 차지하는 비율이 높다는 연구보고가 있었다. NASH가 심한 섬유화나 간경변증을 일으키는 위험인자로는 고령, 당뇨병, 비만 등으로 알려져 있으며, 이러한 위험인자를 가진 NASH 환자는 간세포암으로 발생이 높을 것으로 추정된다. 본 연구의 목적은 최근 서구화된 식생활로 비만 인구가 늘어가는 한국에서 원인미상의 간세포암이 증가되었는지 후향적으로 알아보고, 원인미상 간세포암 환자의 특성이 위험인자를 지닌 NASH 환자와 일치하는지 확인하여, 원인미상 간세포암의 원인으로 NASH가 차지하는 정도를 간접적으로 확인하고자 하였다. 대상과 방법: 의료원에 내원한 환자에서 A군은 1993-1995년, B군은 2000-2002년으로 하여, 그 기간에 간세포암으로 진단받은 1071예를 대상으로 하였다. 간세포암 진단은 조직검사나 영상소견 및 AFP로 하였으며, 비특이적인 영상소견을 보이면서 조직검사를 시행하지 않은 경우는 대상에서 제외하였다. 간세포암의 원인이 명확하지 않으면서 HBc Ab만 양성인 경우는 원인미상 간세포암에서 제외하여 따로 분리하였다. 대상 예는 모두 후향적으로 조사하였으며 원인미상 간세포암이 증가했는지 알아보기 위해 분석하였다. 결과: 원인미상 간세포암에서 BMI가 측정되었던 34예 중 BMI>25 이었던 예는 12예였으며, DM 8/48, HTN 11/48, hyperlipidemia 9/48 예였다. 원인별 분석은 Table 1과 같으며 원인미상의 간세포암은 통계적으로 유의하게 증가되는 소견을 보였다. Table 1. A(1993-1995년)와 B(2000-2003년) group 사이의 간세포암 원인별 분석 원인 A (%) B(%) HBV 130 (51.8%) 473 (61.4%) HCV 10 (3.9%) 76 (9.8%) Alcohol 33 (13.1%) 71 (9.2%) HBV+Alcohol 65 (25.9%) 79 (10.3%) HCV+Alcohol 5 (2.0%) 16 (2.1%) Cryptogenic 6 (2.4%) 42 (5.5%)* Total 251 770 젨젨젨젨젨 *p<0.05 결론: 한국인에서 HCV가 완전히 배제되었다고 생각되는, 2000-2002년의 원인미상 간세포암의 발생율은 1993-1995년에 비해 증가되는 결과를 보였다. 이는 원인미상 간세포암에서 비알코올성 지방간질환에 의한 원인이 증가되었을 것으로 생각되나, 후향적 연구의 한계로 결론을 도출하기에는 부족하였다. 앞으로 전향적 대규모 연구가 이루어져야 한다고 생각된다.

간세포암의 조직학적 분화도 및 임상적 특징에 따른 E-cadherin과 β-catenin의 발현 양상

배시현,정은선,박영민,장정원,최종영,조세현,윤승규,안병민,차상복,정규원,선희식,박두호,김병기,김동구 대한간학회 2002 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.8 No.3

배경/목적: E-cadherin과 β-catenin은 하나의 복합체를 형성하여 세포간 접착을 유지하는데 중요한 기능을 하고, 이들의 돌연변이는 세포간 접착기능의 상실로 종양의 발생과 세포전이를 유도한다. 본 연구의 목적은 간세포암 조직에서 E-cadherin과 β-catenin의 발현 양상과 빈도를 조사하고, 간세포 암의 임상적, 병리학적 인자들 사이에 상호관련성을 알아보고자 하였다. 방법: 간세포암으로 진단받은 36 명의 환자로부터 수술후 얻은 파라핀 포매된 조직을 대상으로 E-cadherin과 β-catenin에 대한 면역조직화학적 염색을 시행하였다. E-cadherin의 발현은 세포질막의 염색유무로 분류하였고, β -catenin의 발현은 세포질형과 핵형으로 분류하였다. 간세포암의 발생 원인, 혈청 AFP 수치, TNM stage, 간세포암의 크기, 형태적 유형, 다른 장기 전이, 간세포암의 분화도 및 간문맥 혈전 유무 등에 대해서도 분석하였다. 결과: 간세포암 부위에서 E-cadherin의 발현은 세포질막 발현이 58% (21/ 36), 발현이 안되는 경우가 42%(15/36) 였다. β -catenin의 발현은 세포질형 83%(30/36)와 핵형 14%(5/36), 그리고 염색이 안된 경우가 3%(1/36) 였다. 간세포암의 고, 중, 저 분화도에 따른 E-cadherin, β-catenin 의 발현 양상 사이에 상호 관련성은 관 찰할 수 없었다 결론: 간세포암에서 주변 비간암 조직에 비교해서 E-cadheirn의 발현감소를 관찰할 수 있었으며, β-catenin의 핵내 발현이 증가되어 E-cadherin, β-catenin system이 간세포암 발생 과정에 관련이 있음을 알 수 있었다. 간세포암 분화도, 간세포암의 임상적인 특징에 따른 E-cadherin 및 β-catenin의 발현 양상차이는 없었다. Background/Aims: E-cadherin is involved in intercellular binding and cellular polarity formation. β-catenin plays a fundamental role in regulation of the E-cadherin cell adhesion complex. The abnormalities of the components of the complex may disrupt this adhesive function. We investigated the expression patterns of E-cadherin and β-catenin to determine the clinical significance of these proteins in hepatocellular carcinoma. Materials/Methods: Thirty-six hepaticellular carcinoma tissues and adjacent non-tumor specimens were analyzed. Subcellular distribution of E-cadherin and β-catenin was examined by immunohistochemistry staining. We evaluated the patterns of the expression, and investigated the relationship with the cause of HCC; level of AFP; TNM stage; tumor size; growth types; metastasis; differentiation grade of HCC; and presence of portal vein thrombosis. Results: Immunohistochemistry showed that all non-tumor tissues had membranous type staining of E-cadherin. All non-tumor tissues showed cytoplasmic type staining of β-catenin, but no β -catenin accumulation in nuclei was found. 58% (21/36) of HCC showed positive expression of E-cadherin in cytoplasmic membrane. The cytoplasmic expression of β-catenin in HCC was 83% (30/36); nuclear expression in 14% (5/36); and no staining in 3% (1/36). Nuclear β-catenin expression was observed in none (0/4) of the well-differentiated HCC; 17%(3/9) of moderate-differentiated HCC; and 17%(2/6) of poorly-differentiated HCC. There were no relationships between E-cadherin and β-catenin expression with other clinicopathologic factors. Conclusions: Loss of cytoplasmic staining of E-cadherin and nuclear accumulation of β-catenin were observed in HCC. Nuclear accumulation of β-catenin was not found in well differentiated HCC but was found in poorly differentiated HCC. (Korean J Hepatol 2002;8:297-303)

타목시펜이 간세포암 세포주의 성장과 Transforming Growth Factor-β 1의 발현에 미치는 영향

신정우,정영화,박무인,김정아,최민희,이윤정,류수형,박능화,이한주,이영상,서동진,유은실 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.1

목적: 타목시펜을 진행성 간세포암 환자에게 투여한 결과 일부에서 효과가 있었다는 보고가 있으나 타목시펜이 간세포암의 성장을 억제하는 기전은 밝혀져 있지 않다. TGF-β1은 간세포암의 성장과 분화에 관여하는 중요한 성장인자로 알려져 있으며 최근 타목시펜이 TGF-β1의 분비조절에도 관여한다는 보고들이 있었다. 따라서 본 연구에서는 타목시펜이 간세포암의 성장과 TGF-β1의 발현에 미치는 영향을 알아보고 궁극적으로 타목시펜이 간세포암 환자에게 항암제로 사용될 수 있는지를 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 인간 간세포암 세포주인 Hep 3B세포를 에스트로겐이 없는 RPMI 1640과 dextran coated charcoal로 처리한 5% fetal bovine serum을 혼합한 배지에서 3일 배양 후 2×10^4 세포/well로 분주하여 2일간 배양한 후 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, 10 μM 농도의 타목시펜으로 처치하고 6일간 배양하였다. 매일 세포를 수집하여 trypan blue로 염색한 후 생존 세포수를 산출하였으며 상층액내 TGF-β1 농도는 ELISA법으로 측정하였다. 결과: 비교적 저 농도인 0.1 μM 타목시펜 처치군은 배양 6일째 생존 세포수가 대조군에 비해 의미 있게 증가하였다(2.59×10^6 vs 1.97×10^6, p<0.05). 생존 세포수는 타목시펜농도가 증가할수록 감소하여 10 μM 처치군은 대조군에 비해 의미있는 감소를 보였다(1.4×10^6 vs 1.97×10^6., p<0.05). 상층액내의 TGF-β1dml 분비량은 타목시펜 처치 농도와 상관없이 전 군에서 대조군에 비해 의미있게 감소하였으며 타목시펜 농도에 따른 각 군간에 차이는 없었다. 결론: 타목시펜은 실험실내에서 처치 농도에 따라 간세포암 세포주의 성장에 미치는 영향이 다양했으나, 처치 농도와 관계없이 일정한 정도로 TGF-β1의 발현을 억제하였다. 타목시펜의 이러한 효과는 생체에서 TGF-β1이 과발현된 간세포암의 성장과 진행을 억제할 것으로 생각된다. 또한 타목시펜은 TGF-β1의 발현을 조절하는 기전 이외의 다른 기전을 통해서는 간세포암의 성장을 억제하는 것으로 사료된다. Background/Aims: Tamoxifen has been tried in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), however, its inhibitory mechanism remains unknown. In this study, we evaluated the effects of tamoxifen on HCC cell growth and the expression of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) which had been known as an important cytokine in growth of HCC. Methods: Hep 3B cells were cultivated in estrogen free media with 0.1 μM, 0.5 μM, 1 μM, 5 μM, and 10μM of tamoxifen for 6 days. Viable cells were counted daily and the TGF-β1 concentrations in supernatant were measured by ELISA method. Results: The number of viable HCC cells increased rather significantly after the treatment of tamoxifen of lower concentration (0.1 μM) compared with that of the control (2.57×10^7 us. 1.97×10^7; p<0.05). As the concentration of treated tamoxifen was higher, the number of viable HCC cells became gradually less, resulting in the significant decrease of it at the highest concentration (10 μM) compared with that of the control (1.40×10^7 us. 1.97×10^7; p<0.05). TGF-β1 concentration in supernatant of tamoxifen-treated samples was significantly decreased compared with those of controls, regardless of the amount of treated tamoxifen. Conclusions: These results suggest that tamoxifen may suppress TGF-β1 expression to an extent, although it has different effects on the proliferation of HCC cells, at the various concentrations of this agent in vitro. Such effects of tamoxifen on TGF-β expression may inhibit the growth and progression of HCCs over-expressing TGF-β1 in vivo.

포스터 전시 : 간세포암종에서 β-Catenin과 E-cadherin의 돌연변이와 단백 발현

강유나,오훈규,권선영,박경식,조광범,황재석,강구정 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 간세포암종은 전세계에 널리 퍼져있는 가장 무서운 암종 중에 하나이다. 그러나 종양의 형성과 진행 과정에 대한 기전은 아직 확실히 알려져 있지 않다. 최근에는 간세포암종의 약 20%에서 β-catenin 유전자의 돌연변이가 관찰된 바 있다. 본 연구에서 간세포암종과 간세포암종 세포주에서 β-catenin과 E-cadherin 유전자의 돌연변이와 단백 발현의 변화를 살펴보고자 하였다. 대상과 방법: 19 예의 간세포암종과 10 가지의 간세포암종 세포주(SNU182, SNU354, SNU368, SNU387, SNU398, SNU423, SNU449, SNU475, Hep3B, HepG2)에서 DNA를 추출한 후 중합효소 연쇄반응을 거친 후 염기서열 결정법을 통해 돌연변이를 관찰하였고 Western blotting, RT-PCR, methylation specific PCR, 그리고 면역조직화학 염색을 실시하였다. 결과: 간세포암종 3 예(15.7%)와 SNU398 세포주에서 β-catenin exon 3 유전자 돌연변이를 관찰하였고, Hep3B 세포주에서 E-cadherin exon 9 유전자 돌연변이를 발견하였다. Methylation specific PCR을 통해 4 예(21.1%)의 간세포암종에서 E-cadherin CpG 촉진자 부위에서 메틸화가 일어나 있음을 관찰하였다. RT-PCR과 Western blot 분석 결과 β-catenin 단백 발현이 간세포암종 87.5%의 종양 조직에서 증가하였고, E-cadherin mRNA와 단백 발현은 간세포암종 71.4%와 85.7%에서 각각 감소하였다. 면역조직화학염색에서도 β-catenin 단백 발현은 간세포암종 63.2%에서 종양 세포의 세포막에서 발현이 증가하였고, E-cadherin 단백 발현은 간세포암종 52.6%에서 감소하였다. 결론: β-Catenin 유전자 돌연변이는 β-catenin mRNA와 단백 발현의 증가를 유발하고, 또 E-cadherin 메틸화는 E-cadherin mRNA와 단백 발현의 감소를 유발하여 β-catenin 단백 발현의 증가와 연관성을 가진다. 따라서 β-catenin 유전자 돌연변이와 E-cadherin 메틸화는 β-catenin 단백 발현의 증가를 동반하여 간세포암종의 형성에 관여한다고 볼 수 있다.

간세포암 감별진단에 있어서 tens Cuinaris Agglutinin-A에 반응하는 AFP분획의 유용성

김신묵,김현수,조천영,김기태,구철,최성규,유종선,김세종,윤종만 大韓消化器病學會 1997 大韓消化器病學會誌 Vol.30 No.5

해설논문 : 진행성 간세포암종에 대한 분자생물학적 표적치료

송일한 ( Il Han Song ) 대한간학회 2009 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.15 No.3

간세포암종은 발생률에 있어서는 전세계적으로 지역적인 차이를 보이나 암 사망률에 있어서는 폐암종과 위암종에 이어 3위를 차지하는 악성 종양이다. 지난 수십 년 동안 근치적 치료가 불가능한 진행성 간세포암종 환자의 생존율을 향상시킬 수 있는 효과적인 전신항암치료법은 없었다. 그러나 최근 multikinase 억제제인 소라페닙(sorafenib)이 간세포암종 환자의 생존율을 유의하게 향상시키고 암종의 진행을 늦춘다는 연구 결과가 발표되면서 진행성 간세포암종에 대한 분자생물학적 표적치료가 주목을 받고 있다. 소라페닙은 세포 내 신호전달체계 중 Raf-1과 B-Raf serine-threonine kinase를 차단함으로써 암세포 증식을 억제하고, 세포막 수용체 중 혈관내피성장인자 수용체(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)와 혈소판성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)를 차단함으로써 신생혈관형성(angiogenesis)을 막을 수 있는 약물이다. 그러나 지금까지 발표된 소라페닙 연구의 결과들을 보면 임상적으로 만족할 만한 수준에 도달하지는 않았으며, 또한 다양한 약물반응을 보이는 경우가 있어 일정 생물학적 반응과 연관을 보이는 표지자의 발굴을 통해 간세포암종을 분류하려는 시도가 진행되고 있다. 즉 같은 생물학적 동질성을 갖는 간세포암종의 분자생물학적 분류를 통해 궁극적으로 간세포암종 환자들의 개별화된 맞춤형 분자생물학적 표적치료를 최적화할 수 있을 것으로 생각된다. Hepatocellular carcinoma (HCC) is a major global health problem, which has a grave morbidity and mortality. Over the past few decades, no effective systemic therapeutic modalities have been established for patients with the unresectable HCC in advanced stage. Sorafenib is a small molecule that blocks cancer cell proliferation by targeting the intracellular signaling pathway at the level of Raf-1 and B-Raf serine-threonine kinases, and exerts an anti-angiogenic effect by targeting the vascular endothelial growth factor receptor-1, 2 and 3, and platelet-derived growth factor receptor-β tyrosine kinases. Recently, two clinical successful applications, SHARP and Asia-Pacific trial, of multikinase inhibitor sorafenib represent a significant advance in the treatment of advanced HCC patients without a curative chance. However, because the results of clinical trials show diverse responses in a subset of HCC patients, a molecular classification of HCC through the excavation of specific biomarkers related to its biological behavior is necessary for sorting HCC patients to each group with a biological homogeneity, ultimately leading to the most suitable individualization of molecular targeted therapy in HCC. (Korean J Hepatol 2009,15:299-308)

간경변증과 간세포암 환자에서 원인에 따른 Child-Pugh 점수, PGA 지수와 MELD 점수간의 상관관계

문병식,안혁수,안득수,이승옥 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.2

서론: 간경증변의 정도를 정량적으로 측정하는 것은 여러 면에서 매우 중요하며, 이의 척도로 Child-Pugh 점수를 가장 보편적으로 이용되고 있고, 또 다른 척도로서 PGA 지수와 MELD 점수가 이용되고 있다. 이에 저자들은 간경변 환자와 이에 동반된 간세포암 환자에서 각각 알콜에 의한 경우와 바이러스성 간염에 의한 경우로 나누고, 각각에서의 Child-Pugh 점수, PGA 지수와 MELD 점수를 측정하고, 이들 척도간의 상관 관계와 각각의 원인에 따른 척도간의 차이를 비교 분석하였다. 대상과 방법: 2000년 3월부터 2002년 7월까지 알코올과 B형 간염바이러스에 의한 간경변증 또는 간세포암으로 진단된 339명의 환자에 대해 챠트를 분석하여, 간경변증과 이에 병발된 간세포암으로 진단된 경우로 구분하고 각 원인에 따라 네가지군으로 분류하였다: 알코올에 의한 간경변증 환자군: LC-Al, B형 간염 바이러스에 의한 간경변증 환자군: LC-B, 알코올에 의한 간경변증에 병발된 간세포암 환자군: HCC-Al,B형 간염 바이러스에 의한 간경변증에 병발된 간세포암 환자군: HCC-B. 각 네군 환자의 Child-Pugh 점수, PGA 지수와 MELD 점수를 측정하여 이를 비교 분석하였다. 결과: 총 399명 중 간경변으로만 진단된 환자는 201명 (LC-Al: 100명, LC-B: 101명)이었고, 간경변을 동반한 간세포암으로 진단된 환자는 138명 (HCC-Al: 31명, HCC-B: 107명)이었다. Child-Pugh 점수, PGA 지수 및 MELD 점수의 평균값은 각 군간의 통계학적인 차이가 없었다. 모든 환자군에서의 Child-Pugh 점수와 PGA 지수간의 상관관계는 정비례 관계를 보였으며(LC-Al 0.602, LC-B 0.770, HCC-Al 0.435, HCC-B 0.502), Child-Pugh 점수와 MELD 점수간의 상관 관계는 또한 정비례 관계이었다(0.548, 0.794, 0.708, 0.670). PGA 지수와 MELD 점수간의 상관 관계는 HCC-Al 군을 제외한(0.236) 다른 세 군에서 정비례 관계를 보였다(0.419, 0.622, 0.348). 질환별 상관 관계는 간세포암이 병발된 환자군보다 간경변증만 있는 환자군에서 상관계수 값이 더 높은 경향을 보였고, 원인별 상관 관계는 알코올에 의한 환자군보다 B형 간염 바이러스에 의한 경우에 상관계수 값이 더 높은 경향을 보였다. 결론: 간경변증 환자와 간세포암 환자에서 Child-Pugh 점수, PGA 지수와 MELD 점수간의 상관 관계는 정비례하였다. 간경변증만 있는 환자에서 간세포암 환자에 비해 각지수간의 상관계수 값이 높은 경향을 보였고, 원인이 B형 간염 바이러스인 경우에 알코올인 경우 보다 상관계수 값이 높은 경향을 보였다. Background/Aims: to determine the treatment modalities and the prognosis of a patient with liver cirrhosis, quantitative estimation of liver function is important. We assessed the Child-Pugh score (CPS), the common method as a severity index for the cirrhosis, the Promthombin, Υ-GT, and Apolipoprotein Al (PGA) index and model for end-stage liver disease(MELD) score. The purpose of this study was to evaluate the correlation between these indices in the patients with cirrhosis only and hepatocellular carcinoma (PHC), according to underlying causes (HBV and alcohol). Methods: We reviewed medical records of 339 cirrhotic patients with/without hepatocellular carcinoma and divided patient groups by disease and underlying cause: cirrhosis caused by alcohol; LC-Al, hepatocellular carcinoma with cirrhosis caused by HBV; HCC-B. We assessed the CPS, PGA index and MELD score and calculated the correlation coefficient between these scores. Results: Among the total of 399 patients, 201 patients were diagnosed on the liver cirrhosis only, and 138 patients on the hepatocellular carcinoma with cirrhosis. In each groups, mean score values were not significantly different in CPS, PGA index and MELD score. The correlation of CPS, PGA index and MELD score in all groups, except for the correlation of PGA index and MELD score in HCC-Al group, was significantly positive (p<0.05). Compared to correlation coefficients between three indices, the patients with cirrhosis only had higher tendencies than the patients with hepatocellular carcinoma. The patients by HBV had higher tendencies than by alcohol. Conclusions: The correlations between CPS, PGA index and MELD score showed significantly positive correlations in the patients with liver cirrhosis only and hepatocellular carcinoma with cirrhosis (except in HCC-Al group). The patients with cirrhosis only had higher correlation coefficients than the patients with PHC and patients by HBV had higher than by alcohol.

구연 : 간경변증 환자에서 간세포암의 조기진단으로 Lead-time Bias 이상의 생존율 향상 효과를 기대할 수 있는가?

엄순호,김용식,조남영,진윤태,전훈재,이홍식,이상우,최재현,김창덕,류호상,현진해 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: Screening을 통해 간세포암을 조기 진단함으로써 암 환자의 생존예후을 향상시킬 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있으나, lead-time (조기암에서 진행암까지 진행하는데 걸리는 시간) 이상의 진정한 수명연장효과를 기대할 수 있는가에 관하여는 불분명한 실정이다. 이에 연자 등은 연구개시점에서 간세포암을 동반하지 않았던 간경변증 환자들을 대상으로 추적 중 1) 간세포암의 조기진단이 실제로 간경변증 환자의 생존기간 및 생존율 향상에 기여하는가를 알아보고, 2) 조기진단을 위한 정기적인 초음파검사가 생존율 향상에 도움이 되고 있는가를 살펴보고자 하였다. 대상과 방법: 1991년 10월 이후부터 1999년 7월까지 본원에서 추적, 관찰하였던 간경변증환자 823명을 대상으로 하였다. 간세포암의 병기는 아구역 이상의 맥관을 침범하지 않는 장경 5cm 미만의 단발 또는 3cm 미만의 2-3개의 다발 암의 경우 조기 암으로 정의하고, 그 이외의 암은 진행성 암으로 정의하였다. 암 진단 전 스크리닝 초음파검사가 시행되었던 간격에 따라 6개월 이하 (I), 7-12 개월 (II), 13개월 이상 (III)의 3군으로 구분하였다. 누적생존율은 Kaplan-Meier 법으로 산출하고, log-rank test를 이용하여 비교하였으며, 나아가 Cox regression model에 의한 다변량분석을 통해 생존율을 보정, 비교하였다. 결과: 1) 추적관찰기간의 평균은 48개월이었으며, 추적 중 118명에서 간세포암이 진단되었다. 2) 암 진단시점에서 69예(59%)가 조기 간암에 해당하였으며, 59 (41%)예가 진행성 간암이었고, 80(68%)예에서 비대상성 간경변증의 증상을 보였다. 3) 진단 직후 3예가 누락되고, 80예에서 부분간절제술 (7예, 6%), 비수술적 국소치료와 간동맥화학색전술의 병합요법 (36예, 31%), 간동맥화학색전술 단독요법 (37예, 31%) 등 적극적인 치료가 시행되었으며, 나머지 35예(30%)에서는 고식적 치료만이 시행되었다. 적극적인 치료는 조기암의 경우 80%에서 시도되었고, 진행암의 경우 55%에서 시도되었다. 4) 간경변증환자의 추적 개시 후 3년 및 5년 생존율은 추적 중 조기 간세포암이 진단된 경우 각각 77%, 37%이었고, 진행성간암을 진단 받은 경우 각각 57%, 22%로 두 군간에 유의한 (p=0.008) 차이를 보였다. 또한, 이와 같은 차이는 다변량분석을 통해 개시점에서의 예후인자를 고려하더라도 유의하였다. 6) 암 진단전 초음파검사가 시행된 간격에 따라 각 군의 조기암의 빈도는 I군 69%, II군 63%, III군 43%로 유의한(p<0.05) 차이를 보였다. 그러나, 추적 개시 후 5년 생존율은 I군 30%, II군 33%, III군 29%로 유의한 차이가 없었으며, 다변량분석을 통해 개시점에서의 예후인자를 고려하더라도 유의하지 못하였다. 결론: 이상의 결과로 간세포암의 조기진단은 간경변증 환자의 생존기간 및 생존율 향상에 실제로 유의하게 기여하고 있음을 확인할 수 있었다. 한편, 조기진단을 위한 정기적인 초음파검사는 조기암 진단율의 부분적인 향상에도 불구하고 약 30%의 조기암을 간과함으로써 아직도 생존율 향상에는 큰 도움이 되지 못하고 있음을 알 수 있었다. 따라서 향후 보다 민감하고 효율적인 Surveillance 체계의 개발이 필요할 것으로 생각된다.

구연 : TGF-β1유전자의 codon 10의 다형성과 HBV에 의한 간경변, 간세포암과의 관계

권오상,우덕수,임도윤,권광안,정문기,박동균,김선숙,김연석,권소영,구양서,김유경,최덕주,박효주,황유진,양달모,김주현 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 바이러스성 및 알코올성 간질환에서 간경변으로 진행하는 정도는 개인에 따라 차이가 많아 이에 영향을 미치는 숙주인자의 하나로 TGF-β1유전자의 codon 10의 유전적 다형성이 관련이 있음을 저자들이 보고하였으며, 간세포암에서는 암의 모양과 codon 10의 유전형이 연관이 있음을 시사하였다. 그러나 대조군과 환자의 예가 충분치 못하고 간질환의 원인이 동일하지 않아 본 연구에서는 대상군을 좀더 확보하고 원인도 HBV에 국한하여 TGF-β1유전자의 codon 10의 유전형과 간경변, 간세포암과의 관계를 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 간기능이 정상이고 바이러스성 간질환이 없는 119예를 대조군으로 하고 HBsAg(+)인 간경변 환자 52예와 간세포암 환자 77예을 대상으로 전혈을 채취하여 genomic DNA를 분리하고 TGF-β1 유전자의 codon 10을 포함하는 부위를 중합효소연쇄반응으로 증폭한 후 SSCP를 시행하였다. 직접염기서열법을 통해 codon 10의 유전형에 따른 SSCP의 양상을 분석하여 환자군의 유전형을 대조군과 비교하였다. 결과: 대조군의 평균 연령은 48±13세, 남/여 59/60, 간경변군의 평균 연령은 53±11세, 남/여 32/20, 그리고 간세포암군의 평균 연령은 56±11세, 남/여 56/21이었다. 간경변의 원인은 HBV 43예, HBV+알코올 9예였고 간세포암의 원인은 HBV 54예, HBV+알코올 23예였다. 간세포암 중 10예는 간경변을 동반하고 있지 않았다. 대조군에서 codon 10의 유전형은 proline homozygous genotype은 31예(26%), proline/leucine heterozygous genotype은 53예(45%), 그리고 leucine homozygous genotype은 35예(29%)였다. 간경변이 없는 간세포암 10예를 제외한 전체 간경변 119예에서 proline homozygous genotype은 21예(18%), proline/leucine heterozygous genotype은 51예(43%), 그리고 leucine homozygous genotype은 47예(39%)로 대조군에 비해 leucine homozygous genotype의 비율이 증가하는 경향을 보였다(p=0.054). 알코올이 원인으로 겹친 예를 제외한 HBV 단독에 의한 간경변 87예에서 proline homozygous genotype은 10예(11%), proline/leucine heterozygous genotype은 39예(45%), 그리고 leucine homozygous genotype은 38예(44%)로 대조군에 비해 leucine homozygous genotype의 비율이 높았다(p=0.005). 간세포암의 모양별로 codon 10의 leucine homozygous genotype의 비율은 uninodular type에서는 47%, multinodular type에서는 41%, 그리고 massive type에서는 13%로 massive type에서 다른 type에 비해 leucine homozygous genotype의 비율이 낮았다(p=0.003). 결론: HBV 단독원인에 의한 간경변 환자들에서 TGF-β1유전자의 codon 10의 유전형이 leucine homozygous genotype이 많아 간섬유화로의 진행에 관여하는 중요한 숙주인자로 생각되며, 만성 B형 간질환 환자에서 codon 10의 유전형에 대한 선별검사가 유용하리라 생각된다. HBV에 의한 간세포암에서는 암의 진행에 codon 10의 유전형이 영향을 미치는 것으로 생각되어 유전형에 따른 간세포암의 진행에 관한 전향적 연구가 필요하다.

구연 : 간세포암에서 N-cadherin의 과발현 : 근치적 간절제술후 조기 재발을 예견할 수 있는가?

김선영,이한주,장명국,김인숙,임영석,정영화,이영상,서동진,유은실,전선영 대한간학회 2003 Clinical and Molecular Hepatology(대한간학회지) Vol.9 No.3(S)

배경/목적: 간세포암은 근치적 간절제술 후에도 간내 조기 재발이 많다는 특성이 있다. 이렇게 재발과 전이가 주로 간내에서 일어나는 이유를 설명하기 위해, 최근 세포부착인자나 혈관내피 성장 인자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히 세포부착인자인 E-cadherin의 소실과 N-cadherin의 과발현이 각종 종양의 침습과 전이 과정에서 큰 역할을 하는 것이 밝혀지고 있지만, 간세포암종 에서의 연구는 희박한 실정이다. 본 연구는 간세포암 환자에서 수술적 치료후 조기 재발과 세포부착인자인 N-cadherin 과발현과의 관계를 알아보고자 하였다. 대상과 방법: 1998년 1월부터 1999년 11월까지 간세포암으로 근치적 절제술을 시행받은 총 36명 환자의 간암조직 파라핀 블록을 재료로 하였다. 간암조직 절편의 면역화학 염색후 N-cadherin과 E-cadherin의 발현 정도를 관찰하였다. 또한 임상 기록을 검토하여 혈중 AFP, 간경변 유무, 종양의 크기 및 분화도, 피막 침윤, 혈관 및 림프절 전이, 종양의 분화도, 술후 재발과 생존기간을 조사하였다. 결과: (1) 암종에서의 N-cadherin 발현은 주변 정상 간조직에 비해, 전체 환자의 72%에서 증가되어 있었고, 17%에서는 동일하였으며, 11%에서는 감소되어 있었다. (2) N-cadherin과 E-cadherin 발현의 역상관 관계는 관찰할 수 없었다. (3) 수술후 조기 재발은 N-cadherin 과발현 군에서 유의하게 많이 발생하였다. (p=0.047) (4) N-cadherin 과발현이 있었던 환자에서는 수술후 누적 재발률이 6개월에 12%, 12개월에 31%, 24개월에 43%였으나, 과발현이 없었던 군에서는 각각 0%, 0%, 11%였다. (5) 종양의 크기, 간경변 유무, 피막 침윤, 혈관 및 림프절 전이, 종양의 분화도와 조기 재발과의 상관성을 살펴본 결과, 조기 재발 양성과 음성인 두 군간에 유의한 차이가 있는 인자는 없었다. 결론: 간세포암에서 N-cadherin의 과발현은 수술후 조기 재발과 관련이 있다. 따라서 수술후 N-cadherin이 과발현된 고위험군에 대해서는 빈번한 추적 관찰을 통해 재발을 조기에 발견하고자 하는 노력이 필요하다.