운동 강도와 회복시기에 따른 Neuropeptide Y(NPY)의 mRNA 발현

한동엽 단국대학교 2006 국내박사

이 연구는 식욕과 밀접한 관계를 가지고 있는 NPY유전자가 강도별 운동과 운동 후 회복시간에 따라 어떻게 발현하는지에 관하여 살펴보고 그에 따른 운동의 효과를 규명하고자 하였다. 연구의 목적을 수행하기 위하여 7주령의 수컷 쥐를 대상으로 하여 실험하였다. 각 케이지마다 8마리씩 사육하였으며, 온도는 20-23°C를 유지하였다. 12시간 주기로 밤, 낮은 조절하였으며, 자유식이 방법을 선택하였다. 운동 강도별로 트레드밀 운동 그룹으로 나누어 고강도 운동군, 중강도 운동군, 저강도 운동군으로 구분하여 NPY유전자의 발현의 차이를 분석하였고, 각 운동 후 회복시기에 따라 운동 직후, 운동 후 회복기 30분, 회복기 60분에 NPY유전자 발현의 차이를 분석하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 1. 운동 직후 운동강도에 따른 NPY mRNA의 발현량은 유의한 차이가 나타났다. 또한 각 강도별 운동 직후의 NPY mRNA는 저강도, 중강도, 고강도에서 차이가 나타났으며, 운동 직후에 저강도와 중강도, 저강도와 고강도에서 NPY mRNA의 차이가 나타났다. 운동 후 회복기 30분의 운동강도에 따른 NPY mRNA의 발현량은 각 집단간 차이가 유의하게 나타났으며, 저강도와 고강도에서도 유의한 차이가 나타났다. 운동 후 회복기 60분의 운동강도에 따른 NPY mRNA의 발현량은 각 강도에서 유의한 차이가 나타났다. 이는 운동 강도가 운동 후 회복시기에 NPY mRNA의 발현에 영향을 준다고 판단된다. 2. 저강도 운동 후 회복시간에 따른 NPY mRNA의 발현량은 차이가 없었지만, 중강도 운동 후 회복시간에 따른 NPY mRNA의 발현량은 차이가 나타났다. 안정시에 비하여 중강도 운동 직후, 중강도 운동 후 회복기 30분에 유의한 차이가 나타났다. 고강도 운동 후 회복시간에 따른 NPY mRNA의 발현량은 차이가 나타났으며, 안정시에 비하여 고강도 운동 직후, 안정시에 비하여 중강도 운동 후 회복기 30분, 안정시에 비하여 고강도 운동 후 회복기 60분에서 유의한 차이가 나타났다. 이는 운동 후 회복시기에 따라 NPY mRNA 발현은 차이가 있다고 판단된다. 3. 운동 강도와 운동 후 회복시기가 종속변수인 NPY mRNA에 미치는 영향은 두 가지 모두 유의하게 나타났다. 또한 운동 강도와 운동 후 회복시기가 각각 종속변수 NPY mRNA에 미치는 영향이 어떠한지 알아본 결과 운동 강도와 운동 후 회복시기가 상호작용을 주었을 경우 NPY mRNA에 미치는 영향이 유의하게 나타났다. 위의 결론을 종합해 보면 운동과 운동 후 회복시간에 NPY가 밀접한 관계가 있음을 알 수 있다. 저강도의 운동은 회복시간과 관계없이 NPY의 발현이 안정시와 차이가 없었지만, 중강도와 고강도의 운동에서는 운동의 강도가 커짐에 따라 NPY의 발현이 점차 많아짐을 확인할 수 있었으며, 그 회복시간이 적을수록 NPY의 발현이 크다는 것을 확인하였다. 이 결과는 운동의 강도가 강해질수록, 그 회복시간이 적을수록 NPY의 발현이 커진다는 것을 의미한다. 이 연구를 통해 정해진 운동강도와 회복기를 통하여 NPY의 발현을 조절하여 식욕의 통제를 유도 할 수 있다고 사료된다. The purpose of this study was to analyze the effect of exercise intensity and recovery times on the extend of Neuropeptide Y in mice hypothalamus. Female 7wk were used. The mice(ICR) were housed 8 per cage in a temperatuer(20-23°C) and light controlled evironment with a 12:12h light-dark cycle and provided with food and water and libitum. ICR were divided into ten groups, 8 mice each: rest time group, low-intensity exercise( group, moderate-intensity exercise group, and high-intensity exercise group of each exercise after, after 30min and after 60min. The exercise was carried out of a treadmill adapted in oder to permit 2 animals to run at the same. Neuropeptide Y transcript contents were estimated by RT-PCR and Real Time PCR. An DNA laddering was used to detect DNA fragmentation as an indicator of Neuropeptide Y. The results of the study can be summerized in the followings: First, Neuropeptide Y mRNA to exercise intensity was significantly differences on immediately of exercise. And Neuropeptide Y mRNA to exercise intensity was differences on low-intensity, moderate-intensity and high-intensity. Neuropeptide Y mRNA was differences on immediately of exercise low-intensity to moderate-intensity and low-intensity to high-intensity. Neuropeptide Y mRNA was significantly differences on 30min of recovery times of exercise and Neuropeptide Y mRNA was differences on low-intensity to high-intensity. Neuropeptide Y mRNA was significantly differences on 60min of recovery times of exercise. And Neuropeptide Y mRNA was differences among group. Second, Neuropeptide Y mRNA to recovery times was not differences after low-intensity of exercise. But Neuropeptide Y mRNA to recovery times was differences after moderate-intensity of exercise. Neuropeptide Y mRNA to recovery times was significantly differences on immediately and 30min after moderate-intensity of exercise when compared with rest. Neuropeptide Y mRNA to recovery times was differences after high-intensity of exercise. And Neuropeptide Y mRNA to recovery times was significantly differences on immediately high-intensity of exercise and 60min after high-intensity of exercise when compared with rest. Third, Effect of Neuropeptide Y mRNA of subordinate variable was significantly differences to exercise intensity and recovery times when mutual act occurred. In the present study, Neuropeptide Y mRNA was closely with exercise and recovery times. Neuropeptide Y mRNA expression didn'n concerned with recovery times at Low-intensity of exercise. but, Neuropeptide Y mRNA expression concerned with recovery times at moderate-intensity and high-intensity. The present results suggest the possibility that exercise intensity and recovery timse regulated of the desire for food.

Distributions of NPY-immunoreactivity in Pancreas and Roles of NPY on Exocrine Pancreas of the Rat : 흰쥐의 췌장에서 Neuropeptide Y의 분포와 췌장 외분비에 미치는 역할

이미영 Graduate School Chungnam National University 2003 국내박사

Neuropeptide Y (NPY) 는 36개의 아미노산으로 이루어져 있으며 Pancreatic polypeptide (PP), peptide YY (PYY)와 상동서열을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. NPY는 1983년에 돼지의 뇌에서 처음으로 분리되었다. 본 연구에서는 췌장에 분포하고 있는 NPY 면역반응세포의 분포양상과 분포영역을 확인하고, 췌장소엽에서 NPY가 어떠한 기전으로 췌장외분비에 영향을 미치는지를 알아보고자 하였다. 췌장의 소화효소 분비를 자극하기 위하여, 각각 분리한 4개의 소엽을 4ml의 HEPES buffer (contain CaCl_(2))가 들어있는 시험관에 분주한 후, 100 % 산소를 공급하면서 췌장소화효소 분비 자극제를 시험관에 분주한 후 매 30분마다 2 ml의 HEPES buffer를 채취하여 아밀라제 분석에 이용하였다. 췌장의 소화효소의 분비를 자극하기 위하여 cholinergic agonist인 acetylcholine, 췌장 외분비를 자극하는 가장 강력한 호르몬인 cholecystokinin (CCK) 그리고 전압의존성 sodium channel activator인 veratridine을 HEPES buffer가 들어있는 시험관에 주입하였다. 전체 세포내 아밀라제 함량은 3시간동안 분비된 아밀라제 양과 실험 종결 후 세포내 남아있는 아밀라제 함량을 합산하여 측정하였다. 췌장외분비에 분포하는 NPY 면역반응세포의 분포 및 췌장소엽에서 외분비에 어떻게 영향을 미치는지를 알아보고자 실험한 결과 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. NPY -면역반응세포는 췌장 섬의 가장자리에 비교적 많은수의 세포가 분포되어 있는 것이 관찰되었다. 2. NPY -면역반세포가 외분비부의 선포조직과, 외분비세포사이의 분비관과 혈관벽에서 관찰되었다. 특히 분비관에서 많은 수의 NPY 면역반응세포가 관찰되었다. 3. 외분비세포사이에서 관찰되는 NPY -면역반응세포를 hematoxylin으로 counter staining한 결과 세포의 핵이 관찰되었다. 4. Acetylcholine, CCK 와 veratridine를 췌장소엽이 든 시험관에 분주하였을 때 위의 세가지 약물 모두에서 농도가 증가함에 따라 췌장외분비가 증가하는 것을 관찰할 수 있었다. 5. 췌장 외분비를 자극하기 위하여, 췌장신경 자극제인 veratridine의 submaximal (30 μM) 농도로 자극 후 NPY을 주입하였을 때 0.1 μM과 1 μM의 NPY에서 췌장외분비가 유의하게 감소하였고 (p<0.05), 이보다 저농도에서는 유의한 차이를 관찰할 수 없었다. 6. Submaximal 농도의 acetylcholine (100 nM) 또는 submaximal 농도의 CCK (100 pM)로 자극후 NPY를 주입하였을 때에는 NPY의 모든 농도 (1, 10, 100 nM and 1 μM)에서 췌장외분비에 유의한 변화를 주지 못하는 것을 관찰하였다. 7. 췌장외분비를 자극하기 위하여 신경자극제인 veratridine의 submaximal 농도 (30 μM)로 자극시킨 후 신경차단제인 tetrodotoxin (TTX) (1 μM)를 주입하였을 때에는 체장외분비가 완전하게 억제되었으나, 콜린성신경차단제인 atropine (10 μM)에 의해서는 유의하지만 부분적인 억제효과가 관찰되었다. (p < 0.05) 8. 췌장외분비를 자극하기 위하여 콜린성신경에 작용하는 acetylcholine의 submaximal 농도 (100 nM)로 자극시킨 후 TTX (1 μM)를 주입하였을 때에는 체장외분비에 어떠한 변화도 주지 못하였으나, atropine (10 μM)에 의해서는 완전하게 (p < 0.05) 억제되었다. 9. 췌장 외분비를 자극하는 가장 강력한 호르몬인 CCK를 submaximal 농도 (100 pM)로 주입한 후 TTX (1 μM)를 주입하였을때 어떠한 변화도 주지 못하였다. 역시 atropine (10 μM)을 주입하였을 때에도 췌장외분비에 유의한 변화를 주지 못하였다. 이상과 같은 결과로 보아 NPY는 췌장의 외분비부, 내분비부 및 혈관에 모두 분포되어 있으며, veratridine으로 자극후 TTX와 atropine을 주입하였을때 두 신경차단제 모두에서 유의한 변화가 있었으나, 호르몬인 CCK를 주었을때 아무런 변화도 주지 못한는 것으로 보아 vertridine은 췌장신경에 작용하는 것으로 생각되어진다. 또한 veratridine으로 자극후 NPY을 주입하였을 때 췌장외분비가 억제되었던 것으로 보아 이는 NPY가 췌장내재 신경의 신경전달을 억제함으로써 간접적으로 췌장외분비를 억제하는 것으로 생각되어진다. Neuropeptide Y (NPY) is an 36-amino acid peptide with strong sequence homology to pancreatic polypeptide and peptide Y. NPY was originally isolated from porcine brain, is widely distributed in the both peripheral and central nervous systems. In this study, we aimed to clarify the distribution of NPY in rat pancreas and action mechanism of NPY on pancreatic exocrine secretion in isolated rat pancreatic lobules. The main purpose of these studies was to test the hypothesis that exogenous NPY inhibits pancreatic amylase secretion and to assess several potential mechanism. In this study, isolated rat pancreatic lobules was used as a useful model in which to test synaptic transmission between pancreatic nerves and acini. Four lobules were incubated in 4 ml of HEPES buffer, containing with 2.5 mM CaCl_(2). To stimulate the enzyme secretion, four pancreatic lobules were incubated varying concentration of secretagogues, and then mean percentage of total cellular amylase released for 90- min of incubation time was used for statistical analysis. Acetylcholine (a cholinergic agonist), CCK and veratridine (an activator of voltage - dependent sodium channels) were added to buffer to stimulate the pancreatic amylase secretion. The results were obtained as follows. 1. NPY - immunoreactive cells were observed in the peripheral region of pancreatic islet. 2. NPY - immunoreactivity was localized to nerve fibers innervating pancreatic acini, duct and blood vessel. 3. We identified NPY - immunoreactivity cell bodies within the intrapancreatic ganglia as hematoxylin counter - staining. 4. Acetylcholine -, veratridine-, or CCK-stimulated pancreatic amylase secretion was dose-dependently increased. 5. NPY inhibited submaximal concentration of veratridine (30 uM) - stimulated pancreatic amylase secretion, however NPY failed to change submaximal concentration of acetylcholine (100 nM) -, or CCK (100 pM) -stimulated pancreatic amylase secretion. 6. Pancreatic amylase secretion stimulated by submaximal concentrations of veratridine (30 uM), was significantly inhibited by tetrodotoxin, a sodium channel blocker, or atropine (10 uN), a cholinergic antagonist. 7. Pancreatic amylase secretion stimulated by submaximal concentrations of acetylcholine (100 nM), was not inhibited by tetrodotoxin, a sodium channel blocker, but completely inhibited by atropine, a cholinergic antagonist. 8. Pancreatic amylase secretion stimulated by submaximal concentrations of CCK (100 pM), a main hormone to stimulate pancreatic enzyme secretion, was not inhibited by tetrodotoxin and atropine. It is concluded from the above result that NPY - immunoreactive cells were detected in endocrine (peripheral region of pancreatic islet), exocrine portion (centroacinar cells, among the acinus and duct) and blood vessel. Also NPY could inhibit veratridine - stimulated pancreatic amylase release of rat pancreatic lobules through inhibiting of intrapancreatic neural transmission, indirectly.

The paraventricular thalamic nucleus as an interface between feeding/arousal-related peptides and the nucleus accumbens shell region : 섭식/각성-관련 펩티드와 기댐핵안쪽부분 사이의 접점으로서의 시상뇌실곁핵

이지수 건국대학교 대학원 2015 국내석사

Based on the importance of paraventricular thalamic nucleus (PVT) as a relay station of feeding and arousal, we aimed in the present study to determine projection patterns of neuropeptide Y (NPY), cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptide, melanin-concentrating hormone (MCH), and hypocretin (Hcrt) to the PVT. First, the distribution of peptidergic axon terminals within the PVT was examined. NPY and CART terminals were confined within the boundary of the thalamic nucleus, exhibiting almost identical distribution. MCH terminals were rarely observed. In contrast, Hcrt terminals were as extensive as NPY/CART terminals, but spread into peri-PVT region including the midline and subventricular surface. Second, neuronal origin of feeding/arousal-related peptides projecting to the PVT was investigated. NPY neurons were observed in the medial subdivision of the arcuate nucleus (Arc), whereas CART cells were in the lateral Arc as well as other hypothalamic regions including the paraventricular hypothalamic nucleus, perifornical region of the lateral hypothalamus, dorsal hypothalamic area, and zona incerta. Both NPY and CART projections to the PVT were bilateral; ipsilateral proportion was 54.0% ± 3.6% (n=6) for NPY and 57.1% ± 2.5% (n=6) for CART. The total number of CART neurons projecting to the PVT exceeded that of NPY cells; the ratio of labeled CART neurons to NPY cells was 2.4 ± 0.2 (n=6). In contrast, Hcrt-ergic projection to the PVT exhibited a slight ipsilateral dominance (62.7% ± 1.6%, n=6), with majority of labeled cells located in the lateral hypothalamus medial to the fornix (72.2% ± 2.3%, n=6). Finally, with observation of heavy projection from the PVT to the nucleus accumbens shell region, the convergence of NPY and CART terminals on a single PVT neuron was identified. The present observations provided the anatomical evidence that the PVT might play an essential role in the integration of antagonistically-acting, feeding/arousal-related peptidergic inputs on their way to the cortical reward system. 섭식/각성 회로에서 paraventricular thalamic nucleus(PVT)의 중요성에 근거하여, 본 연구에서는 시상하부에 존재하는 neuropeptide Y(NPY), cocaine- and amphetamine-regulated transcript(CART) peptide, melanin-concentrating hormone(MCH) 및 hypocretin(Hcrt)함유 뉴런으로부터 PVT로의 투사 양상을 조사하였다. 첫째, PVT에서 펩티드를 함유한 axon terminal의 분포를 조사하였다. NPY와 CART terminal은 대부분 PVT 핵의 경계선 안에 존재하였으나, Hcrt terminal은 PVT 뿐만 아니라 주변 영역으로까지 퍼져있었다. 한편 MCH terminal은 거의 존재하지 않았다. 둘째, PVT에 역행추적자를 주입하여 섭식/각성-관련 펩티드를 함유한 terminal의 기원이 되는 신경세포체의 위치를 조사하였다. NPY 뉴런은 arcuate nucleus(Arc)의 medial subdivision에 주로 존재하였다. CART 뉴런은 Arc의 lateral subdivision 뿐만 아니라 paraventricular hypothalamic nucleus, lateral hypothalamus의 perifornical region, dorsal hypothalamic area 및 zona incerta에 존재하였다. NPY와 CART의 경우, 같은 쪽 PVT로 투사가 약간 우세하였는데, 같은 쪽 투사 비율은 NPY가 54.0% 3.6%(n=6), CART가 57.1% 2.5%(n=6)였다. PVT로 투사하는 전체 CART 뉴런의 수는 NPY 뉴런의 약 2.4배였다. 한편, Hcrt의 경우에는 같은 쪽 PVT로의 투사가 좀 더 뚜렷하였는데(62.7% 1.6%, n=6), 이때 fornix의 안쪽에 더 많은 세포가 존재하였다(72.2% 2.3%, n=6). 마지막으로, PVT로부터 nucleus accumbens shell (NAcSh)로의 투사를 조사하였는데, NPY와 CART terminal이 NAcSh로 투사하는 PVT 뉴런에 동시에 연접을 형성하는 것을 관찰하였다. NPY와 CART는 섭식/각성과 관련하여 서로 길항작용을 하므로, 본 연구 결과는 PVT가 두 종류의 서로 다른 input을 받아들여 통합작용을 거친 후 대뇌 보상중추로 정보를 보낸다는 것을 의미한다고 볼 수 있다.

신제품 개발 프로세스에 대한 연구 A Study on New Product Introduction(NPI)

전혁 경원대학교 일반대학원 2011 국내석사

현재 국내외 수많은 기업들이 정보화로 인해 야기된 무한 경쟁 시대에서 생존하기 위하여 다양한 노력을 하고 있다. 과거에도 그래왔듯이 시간이 지남에 따라 기업 간에 경쟁이 더욱더 심해질 것이다. 이런 상황에서 기업이 생존과 지속적인 성장을 하기 위해서는 새로운 제품과 서비스의 창출 및 제공이 필수적이다. 기업의 생존과 성장을 위하여 기업이 역점을 두고 추진해야하는 가장 중요한 핵심 활동 중 하나가 바로 신제품 개발이다. 기업경쟁력을 강화하기 위해서는 시장에서 경쟁력 있는 신제품 개발이 필수적이다. 하지만 급격한 시장의 변화와 기술의 변화로 인하여 신제품 개발의 성공은 갈수록 어려워지고 있고, 이에 기업들은 성공적인 신제품 개발을 위해 프로세스를 벤치마킹 및 개발하고 있다. 본 논문은 기업의 지속적인 성장과 생존을 돕기 위하여 세계적으로 인정받은 신제품 개발 프로세스 NPI에 대하여 자세하게 설명하였다. 이미 NPI 프로세스를 사용하고 있는 기업들에게는 현재의 NPI 프로세스를 기초로 하여 개선된 NPI를 적립할 수 있는 기회가 되고, 아직 NPI를 도입하지 않은 기업에게는 도움이 되고자 하는 것이 이번 연구의 목적이다. 추가적으로 DFSS 프로세스를 소개하고, NPI에 DFSS를 접목시켜 NPI 프로세스의 효율을 더 높이고자 하였다. 본 논문의 구성은 다음과 같다. 제 1 장 서론에서 연구의 필요성과 배경과 목적에 대해서 서술하였다. 제 2 장에서는 문헌연구와 참조를 통해 신제품, 신제품 개발 프로세스에 대해서 살펴볼 것이고, 본 연구의 중점인 NPI 프로세스에 대해서 살펴볼 것이다. 제 3 장에서는 6시그마와 DFSS에 대해서 살펴보고, DFSS적 사고란 무엇인지 알아볼 것이다. 제 4 장에서는 NPI 프로세스에 DFSS 프로세스를 접목시켜 NPI 프로세스 진행 중에 품질에 관한 문제와 시간에 관한 문제 해결 방안에 대해 알아 볼 것이다. 제 5 장에서는 연구 내용의 결과 및 향후 연구 방향에 대해서 서술하였다.

Novel peptides derived from neuropeptide Y prevent chemotherapy-induced bone marrow damage by regulating hematopoietic stem cell microenvironment : 화학요법으로 유발 된 골수 손상을 조혈 줄기 세포 미세 환경을 조절함으로써 방지할 수 있는 Neuropeptide Y 유래의

백보성 경북대학교 대학원 2018 국내석사

Chemotherapy-induced bone marrow damage is accompanied by acute nerve injury in the bone marrow (BM), resulting in sensory and autonomic neuropathy. Cisplatin, a popular chemotherapy drugs, induces the impairment of hematopoietic stem cells (HSCs) and bone marrow regeneration, leading to chronic bone marrow abnormalities. Previously, we reported the protective roles of neuropeptide Y (NPY) against cisplatin-induced bone marrow impairment. In this study, we identified novel peptides, generated from full-length NPY that rescued cisplatin-induced sensory neuropathy and HSC suppression by regulating cell survival in the BM microenvironment. One of these peptides, especially, showed a better protective property against these impairments compared to that seen in full-length NPY. Therefore, we suggest the NPY sequences most effective against the chemotherapy-induced bone marrow dysfunction that could be potentially useful as therapeutic agents for patients receiving chemotherapy. 화학요법에 의해 유도 된 골수 손상은 골수에서 급성 신경 손상을 동반하여 감각 및 자율 신경 병증을 일으킨다. 인기 있는 화학요법 약물인 Cisplatin은 조혈 줄기 세포의 손상과 골수 재생을 유도하여 만성 골수 이상을 유발한다. 이전에 우리는 Cisplatin으로 유발 된 골수 손상에 대한 neuropeptide Y (NPY)의 방어적인 역할을 보고했다. 이 연구에서 우리는 골수 미세 환경에서 세포 생존을 조절함으로써 Cisplatin 유도 감각 신경 병증 및 조혈 줄기 세포 억제를 구제한 전장 NPY로부터 생성 된 신규 펩타이드를 확인했다. 이 펩타이드 중 하나는 전장 NPY에서 볼 수 있는 것과 비교하여 특히 이러한 장애에 대해 보다 우수한 보호 특성을 나타냈다. 따라서 NPY 서열이 화학요법 유발 골수 장애에 대해 가장 효과적이며, 화학요법을 받는 환자들에 있어서 잠재적으로 유용한 치료제로 사용될 수 있음을 강조하고 있다.

Roles of hypothalamic FGF11 in the regulation of brown adipose tissue thermogenesis and improvement of metabolic diseases

Jae Hyun Cho DGIST 2023 국내박사

섬유아세포 성장인자 (Fibroblast grown factor)는 세포증식, 생존, 분화 등 광범위한 생물학적 기능을 조절한다. 기존에 알려진 바로는 섬유아세포 성장인자 1, 15/19, 21 등이 당 대사 향상, 몸무게 감소, 지방의 갈색지방화 등 대사에 많은 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 섬유아세포 성장인자11 (Fibroblast growth factor 11) 은 섬유아세포 성장인자의 구성요소 중 하나로서 FGF11 family (FGF11-14) 중 하나의 구성요소이다. 선행 연구들은 섬유아세포 성장인자 11은 저산소증 및 지방생성과 관련된 역할이 있다는 것을 밝혀냈지만, 섬유아세포 성장인자 11의 중추신경계와 관련된 대사 조절 역할은 전혀 알려져 있지 않다. 본 논문에서는 시상하부 궁상핵에서 섬유아세포 성장인자 11가 하는 역할에 대해 연구하였다. 시상하부 궁상핵 섬유아세포 성장인자 11을 발현억제 하였을 때, 고지방 식이 섭취 쥐에서 몸무게와 체지방량이 유의성 있게 감소하는 것을 관찰하였고, 당 대사가 개선되는것 또한 확인하였다. 이 쥐들은 대조군에 비해 높은 열 생산, 산소 및 이산화탄소 소모량을 나타냈으며, 대조군에 비해 높은 갈색지방 온도와 열 생산 유전자 발현을 보이기도 했다. 이러한 표현형의 원인을 찾기 위해 시상하부 궁상핵에서 발현되는 신경펩타이드의 발현을 관찰하였을 때, 신경펩티드 Y (Neuropeptide Y)의 발현만 감소감 있는 것을 확인할 수 있었다. 이후 신경펩티드 Y 발현세포에서 섬유아세포 성장인자 11이 발현되는 것을 확인하였고, 시상하부 궁상핵에서 섬유아세포 성장인자 11을 발현억제 했을 때 궁상핵에서 감소된 신경펩티드 Y 가 뇌실곁핵 (paraventricular nucleus; PVN)으로 투사하는 양이 적어져 PVN의 티로신 수산화효소 (Tyrosine hydrox-ylase)의 발현이 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 섬유아세포 성장인자 11 억제로 인한 신경펩티드 Y의 감소가 섬유아세포 성장인자 11의 과발현으로 인해 다시 회복되는 것을 확인하였고, 당 결핍 상황에서 증가해야 할 NPY가 섬유아세포 성장인자 11억제로 인해 증가하지 않는 것을 관찰하였다. 섬유아세포 성장인자 11이 NPY를 조절하는 기전을 알아보기 위해 이를 발현 억제한 후 NPY상위 조절인자들을 탐색하였을 때, CREB (cAMP response element-binding protein)의 활성이 감소하고 GSK3 (Glycogen synthase kinase-3)의 활성이 증가하는 것을 확인하였다. 결과적으로, GSK3를 억제하였을 때 나타나는 CREB과 NPY의 변화가 섬유아세포 성장인자 11을 발현억제 하였을 때 역전되는 것을 확인함으로써 섬유아세포 성장인자 11이 GSK3-CREB을 조절함으로써 NPY 발현을 제어한다는 것을 밝혀내었다. 따라서 이 논문은 섬유아세포 성장인자 11의 새로운 기능을 밝혀내었으며, 특히 중추신경계에서의 대사조절관련 기능이 전혀 알려져 있지 않았던 섬유아세포 성장인자 11발현억제의 비만예방효과에 대한 역할을 알아냄으로써 섬유아세포 성장인자 11의 역할을 더 잘 이해할 수 있도록 앞으로의 연구에 도움을 줄 것을 기대한다. Fibroblast growth factor 11 (FGF11) is a member of the intracellular fibroblast growth factor family. Here, I report the central role of FGF11 in the regulation of metabolism. Lentiviral injection of Fgf11 shRNA into the arcuate nucleus of the mouse hypothal-amus decreased weight gain and fat mass, increased brown adipose tissue thermogenesis, and improved glucose and insulin intolerances under high‑fat diet conditions. Fgf11 was expressed in the NPY–expressing neurons, and Fgf11 knockdown considerably decreased NPY expression and projection, leading to increased expression of tyrosine hydroxylase in the paraventricular nucleus. Mechanistically, FGF11 regulated Npy gene expression through the glycogen synthase kinase 3–cAMP response element‑binding protein pathway. This study demonstrates the metabolic importance of FGF11 in the central nervous system under over nutrition.

Scalarity and semantic-pragmatic constraints on NPI licensing

정영한 Graduate School, Yonsei University 2007 국내박사

The present study strives to explain NPI licensing by improving the scalar model with semantic and pragmatic constraints and provide a comprehensive account of each combination of NPIs and NPI licensers.There have been many syntactic, semantic, and pragmatic accounts of the licensing of negative polarity items (NPIs). Syntactic accounts try to identify the syntactic relations between negation and NPIs. Semantic accounts attempt to find common semantic features that are responsible for the licensing of PSIs. Pragmatic approaches emphasize the importance of pragmatic factors in the licensing of PSIs. However, all these approaches have their own limitations. Some conditions are too strong, and others are too weak. Most importantly, they fail to explain 'why' PSIs are sensitive to some contexts.The scalar model was proposed by Horn (1976 [1972]), developed by Fauconnier (1975a, 1975b, 1979, 1980), and systematized by Israel (1995, 1996, 1997, 1998a, 1998b, 2001, 2004). In particular, a major strength of Israel's Informativity Hypothesis is that it sheds light on the general mechanism of NPI licensing and sensitivity with the notions of q-value and i-value and explains why NPIs are licensed only in certain environments. However, maximizers pose a problem to his theory because contrary to his account, these emphatic NPIs have high q-values and high i-values. To solve this problem, I have replaced q-value with d-value (dramatic value). The replacement of q-value with d-value provides a consistent explanation about the licensing of both minimizers and maximizers.Even though most proponents of the scalar model did not explicitly resort to negative implicature for NPI licensing, I think NI plays an important role in NPI licensing. However, many linguists have pointed out the problem of 'over-licensing' by NI. I have solved this problem by using the notion 'utterance orientation.' When a proposition has both positive and negative implicature, we can use lexical and pragmatic factors to determine in which direction the proposition is oriented.Many linguists have tried to explain all cases NPI licensing with one principle, but they have failed. Some principles may explain a general mechanism of NPI licensing, but each combination of an NPI and a licenser is influenced by various semantic and pragmatic constraints.In the present study, the relative licensing potential of each NPI licenser was examined, and the relative sensitivity of each NPI was studied. For each pair of an NPI licenser and an NPI, it was proved that not only scale reversal but also semantic and pragmatic constraints have significant effects. These observations lead us to divide NPI licensers into three classes based on their licensing potential: clearly negative licensers, which have a clear negative sense, either explicit or implicit; vaguely negative licensers, which have a vague negative sense; and half negative licensers, whose truth values are indeterminate.NPIs were classified into four types based on their sensitivity. Those are liberal NPIs, which are indefinites like any, ever, and at all; strict NPIs like one bit, maximizers, until, and either; medium NPIs such as minimizers, yet, and anymore; and quasi-NPIs including verbal NPIs, let alone, and much. Their differing sensitivity is attributable to their intrinsic semantic constraints. The conclusion is that NPI licensing is generally governed by scale reversal, but NI determined by utterance orientation plays a secondary role, and each case of NPI licensing is influenced by semantic and pragmatic constraints. 본 연구는 의미적·화용적 제약을 가지고 등급 모형을 개선함으로써 부정극어(NPI)의 허가를 설명하고, NPI와 NPI 허가자의 각 조합에 대해 종합적인 설명을 제시하고자 한다.NPI의 허가에 관해 많은 통사적, 의미적, 화용적 설명이 있어왔다. 통사적 설명은 부정과 NPI 사이의 통사적 관계를 규명하려 한다. 의미론적 접근은 극민감어의 허가에 관여하는 공통된 의미적 특성을 찾아내려 시도한다. 화용적 접근은 극민감어의 허가에 있어 화용적 요소들의 중요성에 대해 강조한다. 그러나 이 모든 접근법들은 자체적인 한계가 있다. 어떤 조건들은 너무 강하고, 다른 조건들은 너무 약하다. 가장 중요한 것은 이 접근법들이 ‘왜’ 극민감어들이 특정한 맥락에 민감한지에 대해 설명하지 못한다는 것이다.등급 모형은 Horn (1976 [1972])이 제안했고, Fauconnier (1975a, 1975b, 1979, 1980)가 발전시켰고, Israel (1995, 1996, 1997, 1998a, 1998b, 2001, 2004)이 체계화하였다. 특히 Israel의 정보성 가설의 주요한 강점은 그것이 수량값과 정보값이라는 개념을 가지고 NPI의 허가와 민감성의 일반적인 기저의 정체를 밝혀주며 왜 NPI들이 특정한 환경에서만 허가가 되는지를 설명해 준다는 점이다. 그러나 최대치 극어(maximizer)는 그의 이론에 문제점을 던져준다. 왜냐하면 그의 설명과는 반대로 이러한 강조적 부정극어는 수량값과 정보값이 모두 높기 때문이다. 이 문제의 해결을 위해 필자는 정보값 대신 경이값(d-value)을 사용하였다. 이를 통해 최소치 극어와 최대치 극어의 허가에 관하여 일관된 설명을 할 수 있다.등급 모형의 지지자들 대부분은 NPI 허가에 있어 명시적으로 부정함축에 의존하지 않았지만 필자는 부정함축이 NPI 허가에 있어 중요한 역할을 한다고 생각한다. 그러나 많은 언어학자들은 부정함축에 의한 NPI의 과도한 허가 문제를 지적하였다. 필자는 “발화 성향”의 개념을 사용하여 이 문제를 해결하였다. 한 명제가 긍정과 부정 함축 모두를 지니고 있을 때 우리는 어휘적·화용적 요소를 사용하여 어떤 방향으로 그 명제가 기울어져 있는지를 결정할 수 있다.많은 언어학자들은 한 가지 원칙을 가지고 모든 NPI의 허가 사례를 설명하려 했으나 실패하였다. 어떤 원칙들은 NPI의 허가에 대한 일반적인 기저를 설명할 수 있을지 모르지만 NPI와 허가자의 각 조합은 다양한 의미적·화용적 제약에 의해 영향을 받는다.본 연구는 각 NPI 허가자의 상대적인 허가 잠재력에 대해 검토하였고, 각 NPI의 상대적인 민감성에 대해 조사하였다. NPI 허가에 있어 등급 역전뿐만 아니라 의미적·화용적 제약이 중대한 영향을 미친다는 점이 밝혀졌다. 이러한 고찰에 따라 NPI 허가자를 그 허가력을 기준으로 세 가지로 분류했다. 여기에는 명시적으로 또는 함축적으로 명확한 부정 의미를 지닌 명백한 부정 허가자와 모호한 부정적 의미를 지닌 모호한 부정 허가자, 또한 진리치가 결정되어 있지 않은 반부정 허가자가 있다.NPI는 그 민감성을 바탕으로 네 가지로 나누었다. 이 네 가지에는 any, ever, at all과 같은 비한정사인 자유 부정극어, one bit, 최대치 극어, until, either와 같은 엄격 부정극어, 최소치 극어, yet, anymore와 같은 중간 부정극어, 그리고 동사 부정극어, let alone, much를 포함한 준부정극어가 있다. 이들의 상이한 민감성은 내재적인 제약에 기인한다. 결론적으로 NPI 허가는 일반적으로 등급 역전에 의해 지배를 받지만 발화 성향에 의해 결정되는 부정함축은 부차적인 역할을 하며 NPI 허가의 각 사례는 의미적·화용적 제약에 의해 영향을 받는다.

정상 쥐에서 fluoxetine 이 식욕을 조절하는 NPY와 α-MSH에 미치는 역설적 작용

김범택 관동대학교 대학원 2005 국내석사

Fluoxetine 은 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제로 체중을 감소시키는 효과가 있다. 이 연구에서 밝혀진 Fluoxetine 작용은 다음과 같다. (1) fluoxetine 은 정상 쥐에서도 체중 증가를 억제한다. (2) fluoxetine 은 정상 쥐에서 식욕을 증가시키는 신경전달물질인 NPY의 발현을 억제한다. (3) fluoxetine 은 정상 쥐에서 식욕을 감소시키는 신경전달물질인 α-MSH 의 전구물질인 POMC의 발현도 억제한다. 식욕을 조절하는 신경전달물질에 대한 이런 fluoxetine 의 역설적인 효과는 단기적으로 뇌실곁핵을 비롯한 시상하부에서 NPY 감소되기 때문으로 사료된다. fluoxetine 이 POMC(α-MSH) 발현에 대한 영향과 체중 감량에 대해서는 즘 더 심도있는 연구가 필요하다. Fluoxetine, an antidepressant that inhibits reuptake of serotonin at neuronal synapse, results in reduction of energy intake and body weight. Secondary neurotransmitters involved in anorexigenic action of fluoxetine beyond serotonin, have not been well documented. The object of this study is to investigate the role of orexigenic neuropeptide Y (NPY) and anorexigenic α-Melanocyte stimulating hormone (α-MSH) in the action of fluoxetine in normal rat. 10 Male Spraw-Dowley rats were administered fluoxetine (10mg/kg intraperitoneally) daily for 2 weeks while the 5 control were administered 0.9% NaCl solution. Bodyweight were measured everyday. m-RNA expressions for NPY and proopiomelanocortin (POMC), the surrogate of α-MSH were measured by using reverse transcriptase-polymerase chain reaction. Body weight decreased in fluoxetine group than in control group as experience progressed, but body length didn't change. mRNA expression of NPY decreased in fluoxetine group at any part of the rat brain including hypothalamus, relative to control. Reductions in m-RNA level of POMC in fluoxetine group, compared to control were observed throughout whole brain except pituitary gland, as well. Fluoxetine decreases orexigenic peptides NPY and anorexigenic peptides α-MSH simultaneously, even though weight reduced after administration of fluoxetine. The observation that long-term use of fluoxetine reverses early weight loss, on the contrary to short-term administration, can partly account for this paradoxical action of fluoxetine on appetite regulating neurotransmitters.

흰쥐 뇌 줄무늬체에 분포하는 NPY함유신경세포에 대한 면역세포화학적 연구

이준성 翰林大學校 1992 국내석사

A detailed study of the distribution of neuropeptide Y (NPY) in the corpus striatum of the rat brain was undertaken by means of immunohistochemistry. In the corpus striatum the neurons which were immunostained by anti-NPY were medium-sized (10-20 ㎛). In the caudate-putamen NPY-immunoreactive (IR) perikarya were distributed throughout the striatum, particularly in a great number in the dorsal and lateral portions. These neurons could be subdivided into three major types in shape. The first type, which represented about 70% of all NPY-IR neurons, was oval or fusiform neurons. The second type. which represented about 25%, was triangular neurons. And the third type, about 5%, was multipolar neurons. The NPY-IR fibers were distributed throughout the caudate-putamen: the density of the NPY-IR fibers was moderate in the lateral half and low in the medial half. A few NPY-IR perikarya and fibers were also detected in the golbus pallidus. The neurons were located near caudate-putamen and were midium in size. In brief, NPY-immunoreactivities in the corpus striatum are not homogenous but heterogenous in distribution. These findings may reflect innate characteristics of the specific neural circuit in the corpus striatum itself.

랫트 측뇌실핵에서 섭식 관련 extracellular signal-regulated kinase1/2 활성화의 조절 기전

차미주 연세대학교 대학원 2005 국내석사

랫트의 측뇌실핵에서 금식 동안 관찰되는 extracellular signal-regulated kinase12(ERK12) 활성화의 조절 기전을 조사하였다. 코르티코스테론이 투여된 랫트와 금식 동안 RU486이 투여된 랫트의 측뇌실핵에서 mitogen-activated protein kinase phosphatase-1(MAPKP-1) 및 pERK12의 수준을 면역조직화학법과 western blot으로 조사한 결과, 대조군에 비해 차이를 나타내지 않았다. 뇌실에 NPY를 주사한 결과, 섭식량이 뚜렷하게 증가되었음에도 불구하고 측뇌실핵에서 ERK12 인산화 수준은 대조군에 비해 차이가 없었다. 금식 동안 뇌실에 leptin 을 주사한 결과, 궁상핵의 NPY mRNA 수준 및 측뇌실핵의 NPY 면역염색상 뿐만 아니라 측뇌실핵의 pERK12 면역 염색상도 자유 급식 대조군에서와 같은 수준으로 유지된 것을 알 수 있었다. 이상의 결과로부터, 금식 동안 혈장 당질코르티코이드 및 뇌시상하부의 NPY증가는 측뇌실핵에서의 ERK12 인산화에 영향을 미치지 못할 것이며, 금식 동안 혈장 leptin 수준 변화가 측뇌실핵에서의 ERK12 인산화 조절 기전에 관여될 것이라 사료되었다. Immunoreactivity of the activated form of extracellular signal regulated kinases12(pERK12) is markedly increased in the hypothalamic paraventricular nucleus(PVN) during food deprivation. NPY release to the PVN and plasma glucocorticoid level is increased, but plasma leptin level decreased, during food deprivation. In vitro studies have shown that NPY or leptin modulates cellular level of pERK12, and suggested that glucocorticoids may regulate pERK12 levels, via increasing gene expression of mitogen activated phosphatase kinase phosphatase-1(MAPKP-1). We examined if pERK12 levels in the rat PVN is modulated by corticosterone, NPY or leptin treatment. MAPKP-1 immuno-positive neurons were detected only in the magnocellular PVN, where existence of glucocorticoids receptors has been hardly reported. Corticosterone did not increase pERK12 in the PVN, and RU486 failed to inhibit fasting-induced increase of the PVN-pERK12. Intracerebroventricular NPY increased food intake, but not the PVN-pERK12 level. Fasting-induced increase of the PVN-pERK12 was blocked by leptin administration. These results suggest that the increase in pERK12 in the PVN during food deprivation may not be associated with increased NPY or plasma glucocorticoids. However, decrease in plasma leptin level appears to be required for fasting-induced increase of the PVN-pERK12.