프로톤펌프억제제와 항혈소판제의 병용이 심근경색증 재발에 미치는 영향

김예지 서울대학교 대학원 2013 국내박사

배경 및 목적: 급성 심근경색증환자(Acute Myocardial Infarction, AMI)에서 항혈소판제 사용은 MI 재발 예방에 효과적이나 위장관출혈 위험이 높아질 경우 프로톤펌프억제제(Proton Pump inhibitor, PPI)를 병용한다. 항혈소판제와 PPI를 병용한 경우 항혈소판제의 약효를 감소시킨다는 기전이 밝혀진 이래, 임상적으로 유의미한 효과 감소에 대한 논란이 제기되고 있다. 본 연구에서는 항혈소판제 이제요법(Dual anti-platelet therapy, DAPT)을 처방받은 AMI환자에서 PPI 병용 여부에 따른 MI 재발위험을 후향적 코호트연구 및 환자-교차연구를 적용하여 비교 평가하고자 하였다. 연구방법: 건강보험심사평가원 청구자료(2007년 1월 1일 ~ 2011년 12월 31일)를 이용하여 2008년 1월 1일부터 2010년 12월 31일까지 AMI (ICD-10; I21)으로 입원 또는 응급실에 내원한 30세 이상 환자로 후항적 코호트를 구축하였다. 첫 입원 이후 90일 이내 외래에서 DAPT 처방받은 날짜를 기준일로 정의하였고, DAPT 처방기간 내에 PPI 병용 여부에 따라 연구대상을 구분하였다. 기준일 이전 1년 동안 환자특성, 동반질환, 동반약물 사용 등의 속성을 고려하여 성향점수를 산출하였고, 비교대상 두 군에서 짝짓기를 통해 비교성을 확보하였다. 각 군에서 MI 재발(I21, I22)을 확인하였으며, 2011년 12월 31일까지 추적관찰하였다. 콕스비례위험모델을 이용하여 관찰기간 동안 교란변수의 영향을 고려한 상태에서 PPI 병용에 따른 MI 재발 상대위험도 및 95%신뢰구간을 산출하였다. 환자-교차연구는 MI 재발환자를 대상으로 하였으며, MI 재발일 이전 14일을 위험기간, 그 이전 28일을 중개기간, 그리고 그 이전 14일씩을 대조기간으로 설정하여 1:4로 개별짝짓기 하였다. 조건부 로짓회귀분석을 시행하여 PPI 사용과 MI 재발위험을 비교하였다. 연구결과: 코호트연구에는 43,822명이 포함되었고, PPI 병용군은 16.7%이었으며, 성향점수로 짝지은 코호트에는 각 군당 6,846명이 포함되었다. PPI를 병용한 경우 MI 재발 상대위험도는 1.26(95% 신뢰구간 1.14-1.38)로 통계적으로 유의하였다. PPI 처방기간과 DAPT처방기간의 비가 0.25 미만인 경우 MI 재발위험의 통계적으로 유의한 차이가 없는 반면(1.06, 0.95-1.19), 0.75 이상인 경우 MI 재발위험이 증가하여(1.55, 1.33-1.81), 용량-반응관계 경향성을 보였으며, PPI 성분별 분석에서도 유의하였다 MI 재발한 환자 자신이 대조군이 되는 환자-교차연구에는 3,583명이 포함되었으며, 교란변수를 보정한 이후, PPI 병용에 따른 MI 재발 대응위험도는 1.35(1.05-1.75)로 유의하였다. 성분별 분석 결과, 판토프라졸을 제외한 PPI(1.56, 1.16-2.10)와 라베프라졸에서 유의하였다(1.87, 1.11-3.14). 결론: 본 연구결과, DAPT를 적용한 AMI 환자에서 PPI 병용이 MI 재발위험을 높이는 것으로 나타나, 임상적 필요에 의해 PPI를 병용하는 경우, 특히 사용 후 14일 이내 기간과 장기간 병용의 경우 주의 깊은 모니터링이 요구된다. Background: Concomitant use of proton pump inhibitor (PPI) is recommended to reduce the gastrointestinal bleeding events in high risk acute myocardial infarction (AMI) patients received anti-platelet therapy. In recent years, some or all PPIs might decrease the platelet inhibitory effects of anti-platelet drugs there has been controversy about the impact of clinical outcomes. Objective: This study was to evaluate the association between use of PPI and risk of recurrent MI in patients receiving dual anti-platelet therapy. Methods: Using the Korean Health Insurance Review and Assessment Service database, a population-based retrospective cohort study was conducted in AMI (ICD-10 code; I21) patients aged 30 to 99 years old, received DAPT in ambulatory care setting from January 1, 2008 to December 31, 2010. The index date was defined as the first prescription date of DAPT within 90 days after discharge. Patients who received PPI treatment within DAPT were classified as PPI users. We matched each PPI user to one non-user using a propensity score. The Cox proportional hazards model was used to compare the risk of recurrent MI in users and nonusers of PPIs until December 31, 2011. We identified recurrent MI cases and applied the case-crossover design. For each patient, PPI use in 14 day period prior to the first recurrent date for MI was compared with PPI use in four earlier 14 day control period. Conditional logistic regression was used to calculate odds ratio and 95% confidence interval, adjusting for concomitant medications that could affect recurrent MI. Results: We identified 43,822 AMI patients received DAPT with aspirin and clopidogrel, 16.7% of whom were PPI user and after matching by propensity score, 6,846 patients remained in each group. Compared to non-users, the adjusted hazard ratios (95% confidence interval) of PPI users for recurrent MI was aHR 1.26 (1.14-1.38). In patients with a proportion of days covered (PDC) lesser than 0.25, aHR was not significant (1.06, 0.95-1.19), while PDC greater than 0.75, aHR was higher (1.55, 1.33-1.81). In a stratified analysis of the PPI generic names, statistically significant increased the risk of recurrent MI at the PDC higher than 0.75, and showed dose-response relationship. The case-crossover study included 3,583 patients. After adjustment, use of PPI was associated with an increased the risk of recurrent MI (adjusted odds ratio 1.35, 1.05-1.75). In a stratified analysis, all PPIs except pantoprazole increased the risk of recurrent MI (1.56, 1.16-2.10). Conclusion: The study result suggests a need for careful monitoring are needed when concomitant use of PPI in AMI patients receiving DAPT, particularly long term use and within 14 days after initiation.

급성관상동맥증후군 환자들에서 이제 및 삼제 항혈소판제 사용에 따른 뇌혈관질환 및 출혈의 발생에 대한 비교연구

김설매 서울대학교 대학원 2015 국내박사

서론: 급성관상동맥증후군(acute coronary syndrome, ACS)환자들에서 스텐트삽입술을 시행한 환자들에서 아스피린과 클로피도그렐의 이제요법(dual antiplatelet therapy, DAT)은 표준치료요법으로 사용되고 있지만 스텐트 혈전증이나 재협착, 아스피린과 클로피도그렐에 대한 내성으로 인하여 또 다른 약물의 추가 투여가 권장되기도 한다. 임상연구에서 실로스타졸을 추가한 삼제요법(triple antiplatelet therapy, TAT)이 이제요법에 비하여 혈전형성의 발생을 감소시킨다고 보고되고는 있지만 뇌혈관질환의 발생 및 출혈위험에 대한 근거는 아직 부족하다. 본 연구에서는 ACS환자들에서 실로스타졸을 포함한 삼제요법과 이제요법의 뇌혈관질환 발생 및 출혈의 위험성에 대하여 후향적 코호트연구를 적용하여 비교 평가하고자 하였다. 방법: 건강보험심사평가원 청구자료를 이용하여 2010년 1월 1일부터 2013년까지 ACS로 처음 입원 또는 응급실을 방문한 30세 이상 100세미만 성인환자로서 동일한 명세서에 스텐트삽입술 시술코드가 있으며 동시에 아스피린, 클로피도그렐과 실로스타졸 세가지 약제를 모두 처방받은 환자들을 TAT군으로 정의하였고, 아스피린과 클로피도그렐을 처방받은 환자들은 DAT군으로 정의하였으며, 이제요법의 추적관찰기간 중 실로스타졸을 한 번이라도 처방받은 환자들은 DAT군에서 제외시켰다. 코호트입적일 이전 1년동안의 환자의 특성, 동반질환 및 약물처방을 확인하여 성향점수를 산출하고 그에 따른 1:1로 짝지은 코호트를 구축하였다. TAT군과 DAT군에서의 뇌혈관질환, 출혈의 발생률을 산출하고 콕스비례위험모델을 이용하여 뇌혈관질환, 출혈의 발생 상대위험도 및 95%신뢰구간을 산출하였다. 또한 뇌혈관질환 중 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 및 달리 분류되지 않은 뇌졸중 등 각각의 결과변수에 대해서도 상대위험도 및 95%신뢰구간을 산출하였다. 짝지은 코호트에서 연령, 성별, 및 당뇨병의 유무에 따라 층화분석을 시행하고 추적관찰기간을 1개월, 6개월, 1년까지로 정의하고 민감도 분석을 진행하였다. 결과: 최초코호트에서 DAT군은 32,285명, TAT군은 7,388명이었고 성향점수로 짝지은 후 각 군당 7,265명이었다. 성향점수로 짝지은 코호트에서 DAT군에 대한 TAT군의 뇌졸중 및 출혈 발생의 보정한 상대위험도는 0.47(95%CI: 0.23-0.95)과 1.02(95%CI: 0.75-1.38)로 나타나 뇌졸중의 발생은 통계적으로 유의하게 낮추는 반면 출혈은 유의한 차이가 없었다. 뇌졸중 중에서 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 및 달리 분류되지 않은 뇌졸중에 대한 보정한 상대위험도는 각각 0.33(95%CI: 0.14-0.77), 1.46(95%CI: 0.26-8.10) 및 2.00(95%CI: 0.18-22.06)으로 나타나 TAT군에서 허혈성 뇌졸중을 유의하게 낮추는 것으로 나타났다. 층화분석한 결과 연령, 성별, 당뇨병 유무에 따른 뇌졸중 및 출혈에는 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 민감도분석에서는 성향점수로 짝지은 코호트와 일관된 경향성을 보여주었다. 결론: 본 연구에서 ACS환자들에서 실로스타졸을 포함한 TAT군에서 DAT군에 비하여 전체 뇌졸중의 발생을 유의하게 낮추었고 또한 허혈성 뇌졸중의 발생도 유의하게 낮추었다. Introduction: The benefit of triple antiplatelet therapy (TAT, combination of cilostazol with aspirin and clopidogrel) for preventing thrombotic events and restenosis in patients after coronary stent implantation in acute coronary syndrome (ACS) patients was reported in several studies. However, the benefit in preventing cerebrovascular events or the risk of bleeding is still controversial. The objective of this study was to assess the effectiveness between TAT and dual antiplatelet therapy (DAT, aspirin and clopidogrel) on cerebrovascular events and bleeding risk in ACS patients after coronary stent implantation. Methods: We performed a retrospective cohort study using Korean Health Insurance Review and Assessment Service database 2009-2013. The patients aged 30-99 years old with first diagnosis of ACS and coronary stent implantation from Jan. 1, 2010 to Dec. 31, 2013 were involved in the study. Patients who received aspirin and clopidogrel were defined as DAT, and those who received aspirin, clopidogrel and cilostazol were defined as TAT. Index date was defined as the first prescription date of DAT or TAT. The Cox proportional hazard model was used to compare the risk of cerebrovascular (including all stroke, ischemic stroke, hemorrhagic stroke and unspecified stroke) and bleeding events in propensity score (PS) matched cohort. Subgroup analysis was performed by age-group, gender and with or without diabetes mellitus (DM). Sensitivity analysis was performed by 1 month, 6 months and 1 year follow-up period. Results: In this study, 32,285 and 7,388 patients were identified as DAT and TAT. After PS matching, 7,265 patients remained in each group. Compared to DAT, the adjusted hazard ratio (aHR) and 95% confidence interval (CI) of stroke and bleeding events in TAT were 0.47 (95%CI: 0.25-0.95) and 1.02 (95%CI: 0.75-1.38), respectively. And, the aHRs for ischemic stroke, hemorrhagic stroke and unspecified stroke were 0.33 (95%CI: 0.14-0.77), 1.46 (95%CI: 0.26-8.10) and 2.00 (95%CI: 0.18-22.06) in TAT compared with DAT. In subgroup analysis there was no statistical difference by age, gender and DM. Consistency trend was showed in sensitivity analysis compared with PS matched cohort. Conclusions: Cilostazol-based TAT was associated with lower risk of stroke events compared with DAT, significantly in ACS patients. And ischemic stroke events were also lower in TAT compared with DAT.

공복혈당장애가 있는 남성 근로자에서 대사인자의 군집성이 제2형 당뇨병 발생에 미치는 효과에 대한 후향적 코호트 연구

백승호 울산대학교 2006 국내박사

연구배경 당뇨병은 국내에서 유병률 및 사망률이 증가하는 중요한 만성질환이다. 이러한 당뇨병의 위험 인자로서 기존에 알려진 가족력, 내당능장애, 비만, 고혈압 등의 개별적인 인자 외에 몇 가지 심혈관질환의 위험인자가 한 사람에서 동시에 발현되는 대사증후군 또한 당뇨병의 위험인자로 작용함이 해외 연구에서 보고 된 바가 있다. 그러나 당뇨병은 인종 및 지역에 따라 역학적, 병태생리적인 차이가 있으므로 한국인을 대상으로 이를 검증하는 연구가 이루어져야 하나 국내에서는 이에 대한 코호트 연구는 거의 없는 실정이다. 본 연구에서는 공복혈당 장애가 있는 남자 성인에서 당뇨병으로 진행하는 규모를 파악하고, 이와 더불어 대사 요인의 군집성이 당뇨병 발생에 미치는 영향을 살펴봄으로써 당뇨병을 효율적으로 예방할 수 있는 방안을 강구하고자 한다. 연구방법 일개 기업체에 고용된 남성 근로자로서 서울시내 일개 대학병원에서 2002년 1월부터 12월까지 산업안전보건법의 규정에 따라 의무적으로 건강검진을 받은 남성 중 당뇨병을 진단 받은 적이 없고, 공복혈당이 100-125mg/dl 인 888명을 2005년 8월까지 후향적으로 추적 관찰하였다. 대사증후군의 구성요소인 비만, 혈압 상승, 높은 중성지방혈증, 낮은 고밀도지단백 콜레스테롤 등의 인자가 군집을 이루는 양상이 제 2형 당뇨병의 발생 위험에 영향을 미치는지 알기위하여 군집을 이룬 대사인자의 개수에 따른 당뇨병 발생의 상대위험비를 Cox proporti- onal hazards model을 이용하여 분석하였다. 가능한 교란변수로서 연령, 기저 공복혈당치, 당뇨병의 가족력, 흡연 상태, 음주량, 규칙적인 운동 빈도 등으로 보정하였다. 연구결과 연구 시작 시점에 등록된 888명의 대상자 중 2005년 8월까지 추적된 사람은 787명으로서 추적률은 88.6%였고 평균 추적 기간은 2.1년 이었다. 이들 중 80명의 새로운 당뇨환자가 발생하여 평균 당뇨 발생률은 1,000인년(person year) 당 48.03명이었다. 대사인자의 군집성에 따라 분석한 결과 공존하는 대사 요인의 개수가 0개, 1개, 2개, 3개 및 4개인 경우에 대하여 각각의 당뇨병 발생률은 1,000인년 당 14.5명, 37.6명, 42.1명, 85.1명 및 174.7명으로 급격히 증가하였으며 (p for trend <0.001) 당뇨병 발생의 상대위험비는 동반 대사요인이 1개 및 2개인 경우에는 의미 있게 증가하지 않았으나, 3개 및 4개인 경우 5.02 (1.91-13.22) 및 10.53 (3.69-30.01)로 의미있게 증가하였다. 결론 공복혈당장애가 있는 남성 근로자에서 당뇨병의 평균 발생률은 기존에 국내에서 보고된 발생률보다 매우 높았고 동반된 대사요인의 수가 증가할수록 발생률이 증가하였다. 따라서 공복혈당장애가 있는 남성에서 대사 요인을 개선하기 위한 적극적인 중재가 필요하다. 중요 어휘; 제 2형 당뇨병, 발생률, 대사 증후군, 군집성, 코호트 연구 1.Background Type 2 diabetes in Korea is one of the chronic diseases whose morbidity and mortality are increasing gradually. The known risk factors for diabetes include family history of diabetes, impaired fasting tolerance, obesity and hypertension. In addition to this, some recent researches reported that metabolic syndrome, in which several cardiovascular risk factors manifest together in an individual, was also a risk factor for diabetes. Whether this phenomenon is also true in Korea is not known so far. This study attempted to know the scale of progression from impaired fasting glucose to overt diabetes and the effect of clustering of metabolic factors in the progression so that more effective way of preventing type 2 diabetes among this risk group. 2.Methods Among male workers of a single company who underwent obligatory medical examinations from January to December in 2002 in one of the University hospitals in Seoul, 888 subjects were selected who were free of diabetes and whose fasting glucose levels were 100-125mg/dl at baseline and then followed up retrospectively until August 2005. To evaluate the effect of clustering pattern of metabolic factors including obesity, hypertension, high triglyceride level and low high density lipoprotein level, relative risks for diabetes by the number of metabolic factors were analyzed using Cox proportional hazards model. In order to control putative confounding effects, adjustments were made for factors such as age, baseline fasting glucose level, family history of diabetes, frequency of exercise, alcohol intake, smoking status. 3.Results Among 888 subjects, 787 were finally followed up until August 2005, which gives a follow up rate of 88.6% with average 2.1 years of follow up period. Among these, 80 subjects developed diabetes, which gives an incidence of 48.03 person per 1,000 person year. The incidences per 1,000 person-year according to the number of co-existing metabolic factors were 14.5 for zero, 37.6 for 1 factor, 42.1 for 2 factors, 85.1 for 3 factors and 174.7 for 4 factors. (p for trend <0.001) The relative risks of diabetes for those with 3 factors were 5.02 (1.91-13.22) and for 4 factors were 10.53 (3.69-30.01). 4.Conclusion The incidence of diabetes among male workers with impaired fasting glucose was higher than the previously known and it showed higher figure as the number of co-existing metabolic factors increased. Especially, when more than three of the metabolic factors co-existed, the average incidence was as high as 102.1 person per 1,000 person-year. For prevention of diabetes, more active intervention is required to reduce the number of coexisting metabolic factors for the male workers with impaired fasting glucose. ------------------------------------------------- Key words; type 2 diabetes, incidence, metabolic syndrome, clustering, cohort study

성인 우울증환자에서 세로토닌 노르에피네프린재흡수억제제와 선택적 세로토닌재흡수억제제 사용의 심뇌혈관질환 부작용 발생에 관한 단기간 관찰연구

박경훈 서울대학교 대학원 2020 국내박사

서론: 둘록세틴을 비롯한 Serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI)는 전세계적으로 사용량이 증가하는 약물이지만 아직까지 심뇌혈관질환 부작용에 대해서는 명확히 밝혀져 있지 않다. 세로토닌이나 노르에피네프린의 혈중농도를 증가시켜 심뇌혈관에 영향을 줄 것으로 예측되나, 현재까지 발표된 논문을 찾기 어렵다. 이에 본 연구는 가장 최신의 SNRI 약물인 둘록세틴의 사용이 심장박동수, 혈압에 미치는 영향을 파악하기 위한 체계적 문헌고찰을 실시하고, 건강보험심사평가원 자료를 이용한 코호트연구를 통해 SNRI 사용이 심뇌혈관질환 부작용에 미치는 영향을 확인하고자 수행하였다. 방법: 체계적 문헌고찰은 PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, psycINFO 데이터베이스를 이용하였으며, 검색단어는 PICOT-SD의 원칙에 따라 수립하였다. 메타분석은 랜덤효과모형을 이용하였고, 포함된 연구의 비뚤림위험평가는 Cochrane Risk of bias 2.0을 사용하였다. 둘록세틴 사용이 위약군과 비교하여 심장박동수, 수축기혈압, 이완기혈압을 얼마나 변화시키는지 파악하기 위하여 메타분석을 실시하였다. 코호트연구는 건강보험심사평가원의 보험청구자료를 이용하였다. 2008년 4월부터 2009년 3월까지 우울증으로 항우울제를 처방받은 환자를 제외하고, 2009년 4월부터 2011년 3월까지 우울증으로 SSRI나 SNRI를 처방받은 환자의 2018년 3월까지 처방기록을 이용하여 코호트를 구축하였다. 양 군간의 차이를 보정하기 위하여 선정된 변수로 나이, 성별, 동반질환, 처방약제 등을 선정하였고, 측정하지 못하는 교란변수를 보정하기 위하여 고차원성향점수(high dimensional propensity score)를 이용하였다. 60일 이상 복용하고 30일 미만으로 처방간격이 유지되는 경우를 노출군으로 설정하였으며, 결과변수로는 뇌출혈, 뇌경색증, 심근경색증을 선정하였다. 최종 통계 분석은 시간의존변수를 고려한 콕스비례위험모형을 이용하였다. 또한 나이, 성별, 동반상병(고혈압, 당뇨병, 이상지지혈증) 유무에 대해 층화분석을 실시하였고, 60일 이상 복용하고 60, 90일 미만으로 처방간격이 유지되는 경우와 약제를 30일 이상 복용하고 30, 60, 90일 미만으로 처방간격이 유지되는 경우를 민감도 분석으로 실시하였다. 결과: 체계적 문헌고찰과 메타분석을 실시하였을 때 최종 선정된 문헌은 17개였는데, 17개의 문헌 중에 9개의 문헌이 기분장애 치료목적으로 실시되었고, 8개의 문헌이 통증조절을 목적으로 실시되었다. 14개의 문헌이 13주 이내의 연구기간을 가졌으며, 고혈압, 심근경색증, 일시적 뇌허혈질환, 심계항진, 심방세동 등과 같은 심뇌혈관질환 부작용이 연구기간 중에 보고되었다. 메타분석을 실시하였을 때 둘록세틴의 사용은 위약군과 비교하였을 때 심장박동수를 2.22회/분 증가시켰으며 (95% confidence intervals [CIs]: 1.53, 2.91), 이완기혈압을 0.82 mmHg (95% CI: 0.17, 1.47) 상승시켰다. 코호트연구에서는 총 1,016,136명의 20세 이상 우울증환자 중 SSRI를 사용한 234,516명과 SNRI를 사용한 11,506명에 대해 분석하였다. 60일상 약제를 처방받고 30일 미만으로 처방간격이 유지되는 환자군은 SSRI군 64,739명, SNRI군은 3,711명이었다. 보정된 상대위험도는 두 군간에 차이가 없었으나, 나이와 성별 및 동반질환에 따른 하위군분석에서 고혈압이 있는 환자에서 뇌졸중의 발생위험이 높은 것으로 나타났다(Adjusted hazard ratio[aHR]: 1.626 95% CI: 1.010, 2.617). 또한 여러 처방패턴 중에서도 당뇨병이 있는 환자의 경우에 SNRI 사용이 SSRI사용에 비하여 출혈성 뇌졸중의 발생위험을 높이는 것으로 나타났다(aHR: 1.826, 95% CI: 1.035, 3.221). 결론: 본 연구를 통하여 SNRI가 고혈압이나 당뇨병 같은 동반질환이 있는 환자에서 출혈성 뇌졸중의 위험을 높이는 것을 확인하였다. 다만 체계적 문헌고찰과 코호트연구의 관찰기간이 상대적으로 길지 않은 것을 감안할 때, 더 긴 관찰기간을 통한 다양한 환자군에서의 장기적인 안전성 평가를 위한 연구의 수행이 필요하다. Introduction: Serotonin norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), including duloxetine and venlafaxine, has been increasingly administered, but the associated cardiovascular adverse event risk is not clearly understood. There was predicted that serotonin or norepinephrine would increase blood pressure levels and affect cardiovascular, but there were not many studies conducted. Therefore, we identified the association between duloxetine and cardiovascular adverse events through an analysis of heart rate and blood pressure change. And we conducted cohort study using Korea Health Insurance Review and Assessment (HIRA) data. Methods: In systematic review and meta-analysis, we searched PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and psycINFO in June 2019. The title, abstract, and full text were checked in order to obtain articles. A meta-analysis was conducted with random effect model and quality of articles was evaluated using Cochrane Risk of Bias 2.0. The manuscript has been written according to the PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses) harm checklist. The cohort study used data from the HIRA data. From April 2008 to March 2009, except for patients who were prescribed antidepressants due to depression, from April 2009 to March 2011, patients who were prescribed selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) or SNRI for depression from March 2018 using the prescription. The covariates selected to adjust the difference between the two groups were age, gender, comorbidities, and prescription drugs. High dimensional propensity scores were used to adjust the covariates that could not be measured. The exposure group was categorized the patients who the drug was used for more than 60 days and the prescription interval was maintained for less than 30. Hemorrhagic stroke, ischemic stroke, and myocardial infarction were selected as the outcome, and the Cox proportional hazard model considering time-dependent variables was used for the statistical analysis. In addition, stratified analysis was performed on the age, gender, and comorbidity. (hypertension, diabetes mellitus, dyslipidemia). Sensitivity analysis was conducted when the drug was used for more than 30 days and the prescription interval was maintained for less than 30,60,90 days and the drug was used for more than 60 days and the prescription interval was maintained for less than 60,90 days. Results: In systematic review and meta-analysis, a total of 4,009 studies were screened by the title and abstract. After reviewing 186 full texts, 17 studies were finally selected for the meta-analysis. Nine of the 17 studied duloxetine given for mood disorders and 8 for pain control. The duration of 14 studies was under 13 weeks. Cardiovascular adverse events (hypertension, myocardial infarction, transient ischemic attack, tachycardia atrial fibrillation, and cerebrovascular accident) were reported. The meta-analysis demonstrated that duloxetine increased heart rate by 2.22 beats/min (95% confidence intervals [CI]: 1.53, 2.91) and diastolic blood pressure by 0.82 mmHg (95% CI: 0.17, 1.47). In cohort study, a total of 1,016,136 patients diagnosed with depression over the age of 20 were divided into 6 prescription patterns for 234,516 using SSRI and 11,506 using SNRI. There were 64,739 SSRIs and 3,711 SNRIs in the group of patients who were prescribed medication for 60 days and maintained the prescription interval less than 30 days. The adjusted hazard ratio (aHR) did not differ between the two groups, but the subgroup analysis according to age, sex and comorbidities showed a high risk of hemorrhagic stroke in SNRI patients with hypertension. (aHR: 1.626, 95% CI: 1.010, 2.617) In addition, among the prescription patterns, the SNRI patients with diabetes mellitus increased the risk of hemorrhagic stroke compared to SSRI patients. (aHR: 1.826, 95% CI: 1.035, 3.221) Conclusion: Through systematic review with meta-analysis and cohort studies using claim data, we have identified that SNRI use increases the risk of hemorrhagic stroke compared to SSRI use in cases of patients with comorbidities (hypertension, diabetes) within 1 year. But well-designed pharmacoepidemiological studies evaluating the causal relationship between long-term use of SNRI and cardiovascular adverse outcome is still necessary.

Analyses on the Health Effects of Environmental Exposure to Asbestos and the Prediction of Malignant Mesothelioma in Korea

곽경민 서울대학교 대학원 2020 국내박사

석면(asbestos)은 천연자연계에 존재하는 사문석 및 각섬석 계열의 광물에서 채취된 섬유모양의 규산 화합물로 불연성, 내마모성, 내산성, 내알칼리성, 절연성이 뛰어나 여러 산업에 널리 사용되고 있다. 석면은 석면폐증(asbestosis), 악성중피종(malignant mesothelioma), 폐암(lung cancer), 후두암(laryngeal cancer) 및 난소암(ovarian cancer) 발생 위험을 높이는 것으로 알려져 있다. 한국에서는 1970년대에 석면 사용이 증가하기 시작했으며 1990년대 중반에 가장 많이 사용되었다. 2009년에 석면 사용이 금지되었지만, 석면의 긴 잠복기 때문에 석면관련질환(asbestos-related disease, ARD)들은 계속 증가하고 있다. 또한 석면 건축물의 철거 또는 리모델링, 폐광 이후 관리가 되지 않은 석면광산 주변에서의 석면 노출과 같은 환경 석면 노출의 위험이 여전히 남아 있다. 하지만 한국의 석면 노출에 관한 대부분의 연구는 직업적 노출에 대해서만 이루어졌고, 환경 노출에 대한 연구는 상대적으로 불충분하다. 따라서 본 논문은 환경성 석면 노출의 건강 영향을 탐색하고, 향후 석면관련질환의 국내 발생을 예측하고자 하였다. 먼저, 2장에서 환경성 석면 노출과 석면관련질환의 연관성을 평가하기 위해 체계적 문헌고찰(systematic literature review) 및 메타분석(meta-analysis)을 수행하였다. PubMed, EMBASE 및 Web of Science 데이터베이스에서 비직업성 또는 환경성 석면 노출과 석면관련질환에 대한 논문들을 검색하였고, 총 38개의 연구가 메타분석에 포함되었다. 본 연구는 노출 경로[근접 노출(neighborhood exposure), 가족내 노출(domestic exposure), 가정 노출(household exposure)]에 따라 석면관련질환에 대한 메타분석을 수행하였고, 동시에 연구의 특성에 따른 소집단 분석(subgroup analysis)도 수행하였다. 메타분석의 결과, 근접 노출(neighborhood exposure)에 대해서 석면폐증(31.20, 6.58‒147.89). 악성중피종(7.40, 95% CI = 4.18‒13.11), 폐암(1.44, 95 % CI = 1.14‒1.83), 난소암(2.03, 95 % CI = 1.16‒3.58)의 위험이 통계적으로 유의하게 증가했다. 또한, 가족내 노출(domestic exposure)의 경우 악성중피종의 위험이 유의하게 증가하였으나[5.06, 95 % confidence interval (CI) = 2.57‒9.98], 폐암 (1.13, 95 % CI = 0.80‒1.62)과 난소암(1.45, 95 % CI = 0.86‒2.44)의 위험은 유의하지 않았다. 가정 노출(household exposure)의 경우 악성중피종 (1.89, 95 % CI = 0.95‒3.78), 폐암 (0.86, 95 % CI = 0.59‒1.25), 난소암 (1.45, 95 % CI = 0.86‒2.44)의 위험이 유의하게 증가하지 않았다. 소집단 분석(subgroup analysis)에서는 석면 광산 주변, 각섬석 계열의 석면 노출에서 석면관련질환의 위험이 더 높았다. 그러나 문헌고찰에 포함된 연구들 사이의 이질성은 매우 크며, 일부 질환의 경우 해당되는 연구의 수가 적기 때문에, 본 연구의 결과 해석에 주의를 해야 한다. 3장에서는 충청남도의 석면 광산 인근에 연속적으로 5년 이상 거주 한 주민들에 대해서 국내 국민건강보험공단 자료(National Health Insurance Database, NHID)를 이용하여 역동적 코호트(dynamic cohort)를 후향적으로 구축하여 분석하였다. 본 연구는 충청남도에서 가장 석면광산이 많았던 홍성군을 노출 지역으로 선정하였으며, 같은 광역도 내에서 부여군과 서천군을 각각 대조 지역으로 선정하였다. 본 연구는 건강보험공단 자료로 구축된 코호트를 분석하여 폐석면광산 근처에 거주하는 주민들의 석면관련질환의 발생률과 발생위험을 대조 지역과 한국의 일반인구집단과 비교하였다. 분석 결과, 석면폐증[부여군과 비교: adjusted hazard ratio (HR) 65.40, 95% CI = 35.02‒122.12; 서천군과 비교: adjusted HR 32.50, 95% CI = 19.78‒53.39] 및 흉막반(부여군과 비교: adjusted HR 3.55, 95% CI = 1.96‒6.41; 서천군과 비교: adjusted HR 3.43, 95% CI = 1.82‒6.46)의 발생 위험이 폐석면광산 근처에 사는 주민들에서 대조지역에 비해 크게 높았다. 악성중피종의 경우 폐석면광산 주변 거주하는 주민들에게서 대조지역에 비해 발병 위험이 높았지만 유의하지는 않았다(adjusted HR 1.83, 95 % CI = 0.61‒5.47; 서천군과 비교: adjusted HR 1.81, 95% CI = 0.55‒5.95). 그러나 성별을 층화하여 분석한 결과, 남성에서 악성중피종의 위험은 노출지역에서 대조지역인 부여군에 비해 훨씬 높고 통계적으로도 유의하였으며(adjusted HR 8.30, 95% CI = 1.04‒66.63), 표준화발생비(standardized incidence ratio, SIR)도 한국 일반 남성 인구집단과 비교하였을 때 유의한 위험의 증가가 확인되었다(SIR 3.48, 95 % CI = 1.50‒6.85). 이러한 결과들은 과거 광산활동시의 주변지역 노출이 잠복기를 거쳐서 관찰기간에 나타나는 것으로 보인다. 또한 광산주변에 있는 자연발생석면(naturally occurring asbestos, NOA)의 노출도 석면관련질환의 발생 위험에 영향을 주는 것으로 생각된다. 결론적으로, 국민건강보험공단 자료 자체의 제한점이 있지만, 본 연구를 통하여서 한국에서 폐석면광산 주변 주민들에게서 환경성 석면 노출로 인해 석면관련질환의 위험이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 4장에서는 석면 소비를 사용하여 연령-기간-코호트(age-period-cohort, APC) 모델과 푸아송 회귀모델(Poisson regression model)을 사용하여 향후 20년 동안(2018년‒2037년) 대표적인 석면관련질환인 악성중피종의 발생률을 예측하였다. APC 모델에서, 악성중피종의 조발생률은 2037년까지 계속 증가할 것으로 추정되었는데, 남성에서 급격히 증가하고, 여성에서 서서히 증가할 것으로 예측되었다. 푸아송 회귀모델에서도 조발생률은 2037년까지 지속적으로 증가할 것으로 예측되었는데, APC 모델에 의한 결과와 비교하여 훨씬 더 많은 악성중피종 사례가 발생할 것으로 예측되었다. 2013‒2017년 실제 발생률 통계와 비교한 검증에서 APC 모델은 푸아송 회귀모델보다 더 적합한 것으로 나타났다. 향후 20년 동안 최고점(peak) 없이 지속적으로 증가하는 APC 예측 모델의 결과는 악성중피종의 발생률이 앞으로도 한동안 계속 증가할 것임을 내포한다. 본 연구에서는 메타분석과 후향적 코호트 연구를 통해 환경성 석면 노출과 석면관련질환과의 연관성을 확인하였다. 또한, 예측모델링을 통해 악성중피종이 앞으로도 계속 증가할 것을 예측하였다. 향후 환경성 석면 노출에 대한 역학 연구가 계속되어야 하며, 동시에 환경성 석면 노출과 이로 인한 석면관련질환의 발생을 줄이기 위한 지속적인 예방적 노력이 필요하다. Asbestos is a group of naturally occurring fibrous silicate minerals of serpentine and amphibole, and it has been used widely in many industries due to its resistance to heat, electricity, friction, and corrosion. Asbestos is also associated with increased risk of asbestosis, malignant mesothelioma, lung cancer, laryngeal cancer, and ovarian cancer. In Korea, the use of asbestos began to increase in the 1970s and peaked in the mid-1990s, until it became banned in 2009. However, asbestos-related diseases (ARDs) continued to increase owing to their long latent periods. In addition, the risk of environmental asbestos exposures still exists during demolition or reconstruction of the structures that had been built using asbestos and near abandoned asbestos mines. However, most of the studies conducted in Korea on asbestos exposures have focused on occupational asbestos exposures, and the studies on environmental exposures are relatively scarce. Therefore, this dissertation aimed to investigate on the health effects of environmental exposures to asbestos, identify the status of environmental ARDs in Korea, and predict the future occurrences of ARDs. We first performed a systematic review and meta-analysis to evaluate the association between environmental asbestos exposures and ARDs in chapter II. We searched for articles on non-occupational and environmental asbestos exposures and ARDs using PubMed, EMBASE, and Web of Science databases. In total, 38 studies were included in our meta-analysis, which were performed for each exposure pathway (neighbourhood exposure, domestic exposure, and household exposure). Subgroup analyses by study characteristic were also performed. As a result, statistically significant increases in risks for malignant mesothelioma (7.40, 95% confidence interval [CI] = 4.18‒13.11), lung cancer (1.44, 95% CI = 1.14‒1.83), ovarian cancer (2.03, 95% CI = 1.16‒3.58), and asbestosis (31.20, 6.58‒147.89) were found for the neighborhood exposure. For domestic exposure, the risk of malignant mesothelioma was found significantly increased (5.06, 95% CI = 2.57‒9.98), but the risk of lung cancer (1.13, 95% CI = 0.80‒1.62) and ovarian cancer (1.45, 95% CI = 0.86‒2.44) were not found significantly increased. For household exposure, no significantly increased risk of malignant mesothelioma (1.89, 95% CI = 0.95‒3.78), lung cancer (0.86, 95% CI = 0.59‒1.25), and ovarian cancer (1.45, 95% CI = 0.86‒2.44) was found. Neighborhood exposures, asbestos mines or mills, and amphibole asbestos were all associated with higher risk of ARDs. However, large heterogeneity of the studies included in our review and limited numbers for some diseases and exposures warranted cautious interpretation of our findings. In chapter III, we constructed a retrospective dynamic cohort using National Health Insurance Database (NHID) of Korea for the residents who had lived near the abandoned asbestos mines in South Chungcheong Province for more than 5 years. We selected Hongseong, which was home to most asbestos mines in South Chungcheong Province, as the exposed area, and Buyeo and Seocheon in the neighbouring metropolitan district as the control areas, respectively. We compared the incidence of ARDs of the residents who had lived near the abandoned asbestos mines to that of residents of the control areas and that of general population of Korea. The risk of asbestosis (compared with Buyeo: adjusted hazard ratio [HR] 65.40, 95% CI = 35.02‒122.12; with Seocheon: adjusted HR 32.50, 95% CI = 19.78‒53.39) and pleural plaque (compared with Buyeo: adjusted HR 3.55, 95% CI = 1.96‒6.41; with Seocheon: adjusted HR 3.43, 95% CI = 1.82‒6.46) were significantly increased among the residents living near the abandoned asbestos mines compared with those living in the control areas. The risk of malignant mesothelioma among the residents living near the asbestos mines was increased compared with that among the residents living in the control areas, but it was not statistically significant (compared with Buyeo: adjusted HR 1.83, 95% CI = 0.61‒5.47; with Seocheon: adjusted HR 1.81, 95% CI = 0.55‒5.95). However, when a separate analysis based on gender was conducted, the risk of mesothelioma among the male residents living near the abandoned asbestos mines became much pronounced and statistically significant compared with that of the residents living in Buyeo (adjusted HR 8.30, 95% CI = 1.04‒66.63), and the standardized incidence ratio (SIR) was also significantly increased compared with that of the general population of Korea (SIR 3.48, 95% CI = 1.50‒6.85). These results seemed to reflect the health effects due to past exposures to environmental asbestos in the vicinity of the asbestos mines when they were active, which became to surface after the latent period. It was also thought that the exposures to naturally occurring asbestos (NOA) near the asbestos mines affected the risk of ARDs. Despite inherent limitations of using NHID, our retrospective cohort study confirmed that the risk of ARDs was increased due to environmental asbestos exposure near the abandoned asbestos mines in Korea. In chapter IV, we predicted the next 20 years (2018–2037)’ incidences of asbestos-related malignant mesothelioma using the age-period-cohort (APC) model and the Poisson regression model using asbestos consumption. According to the APC model, the crude incidence rate was estimated to increase sharply in men and slowly in women. Although there was a gender discrepancy in the rate of increase, incidence rate for both genders were expected to continue increasing until 2037. In the Poisson regression model, the crude incidence rate was predicted to increase continuously until 2037, and much more cases of mesothelioma were predicted to occur compared with the results derived by APC model. When compared with the actual incidence data, the APC model was deemed more suitable than the Poisson regression model. The result of APC model exhibiting continuous increase without a peak in the next 20 years suggested that the incidences of malignant mesothelioma will continue to increase for a long time in the future. In this study, we confirmed that the association between ARDs and environmental exposures to asbestos existed by conducting a meta-analysis and a retrospective cohort study. In addition, we predicted that malignant mesothelioma would continue to increase in the future by setting up a prediction model. In the future, we suggest that epidemiological studies on environmental asbestos exposure continue; further, preventive measures to reduce environmental asbestos exposure and ensuing occurrences of ARDs are necessary.

지역사회 거주 한국 노인의 근감소증이 2년 뒤 우울 발생에 미치는 영향 : 한국 노인노쇠코호트 자료를 이용하여

김혜진 한림대학교 일반대학원 2022 국내박사

본 연구는 한국의 대표성 있는 지표를 산출하고자 전국 10개 지역에서 참여하고 있는 한국노인노쇠코호트 자료를 이용하여 지역사회 거주 만 70-84세 노인에서 근감소증(sarcopenia)이 노인의 우울 증상 발생에 영향을 미치는지를 평가하는 것이다. 한국노인노쇠코호트 자료의 기반조사(2016년-2017년) 자료와 1차 추적조사(2018년-2019년)자료를 이용하였으며, 조사에 참여한 3,014명 중 근육량 측정을 하지 않은 대상자 및 부적합한 대상자, 신체수행능력 등의 변수에 결측값이 있는 대상자, 기반조사에서 우울 증상이 없다고 응답한 1,923명 중 1차 추적조사에서 센터방문을 하지 않아 DXA 검사를 시행하지 못한 대상자, 근력 및 보행속도 등의 변수에 결측값이 있는 대상자를 제외한 총 1,427명을 최종 분석 대상자로 선정하였다. 노인의 우울 증상 평가를 위하여 SGDS-K을 사용하였다. 근감소증의 정의는 2019년 AWGS 기준을 따랐다. 근육량은 DXA, 근력 측정은 악력으로 측정하였다. 신체수행능력평가는 보행속도, 5회 의자에서 일어서기, SPPB를 측정하였다. 연구 결과 근감소증이 있는 대상자의 우울 증상 발생 오즈비가 1.547 (95% 신뢰구간, 1.061-2.254), 심한 근감소증이 있는 대상자의 우울 증상 발생 오즈비가 2.166 (95% 신뢰구간, 1.176-3.991)로 근감소증이 없는 대상자보다 우울 증상 발생이 높았으며, 통계적으로 유의한 연관성이 나타났다. 근감소증과 심한 근감소증에 해당하는 여성 노인 대상자에서 2년 뒤 우울 증상 발생의 오즈비가 각각 1.786 (95%, 신뢰구간, 1.055-3.022), 2.901 (95% 신뢰구간, 1.204-6.986)로 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. 근감소증 진단 항목 중에서 낮은 신체수행능력 해당 여성 노인의 경우 2년 뒤 우울 증상 발생의 오즈비가 1.680 (95% 신뢰구간, 1.072-2.634)으로 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. 근감소증 구성요소인 낮은 근육량, 낮은 근력, 낮은 신체수행능력에 모두 해당되지 않는 비교적 건강한 노인 대상자를 기준으로, 낮은 근육량과 낮은 신체수행능력에 해당하는 대상자와 세 개 항목 모두 해당되는 대상자들의 2년 뒤 우울 증상 발생의 오즈비가 각각 1.699 (95% 신뢰구간, 1.014-2.848), 2.581 (95% 신뢰구간, 1.325-5.030)로 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. 남성 노인의 경우 세 개 항목 모두 해당되지 않는 비교적 건강한 대상자에 비하여 근력 감소만 해당되는 대상자에서 2년 뒤 우울 증상 발생의 오즈비가 3.493 (95% 신뢰구간, 1.329-9.180)으로 통계적으로 유의하였다. 여성 노인에서는 세 개 항목 모두 해당되지 않는 비교적 건강한 대상자에 비하여 세 개 항목 모두 해당되는 심한 근감소증 대상자에서 2년 뒤 우울 증상 발생의 오즈비가 3.358 (95% 신뢰구간, 1.315-8.575)로 통계적으로 유의한 연관성이 있었다. 근감소증과 우울 증상 발생의 연관성은 성별, 인지기능 점수가 24점 미만인 대상자에서 통계적인 유의성이 유지되었다. 결론적으로, 우리나라 지역사회 거주 만 70-84세 노인에서 근감소증이 우울 증상 발생에 영향을 미치는 것을 알 수 있었다. 특히 근감소증 구성요소 중 낮은 근력, 낮은 신체수행능력, 근감소증과 심한 근감소증이 우울 증상 발생에 영향을 미쳤으며, 여성 노인에서 낮은 신체수행능력, 근감소증, 심한 근감소증이 우울 증상 발생에 영향을 미쳤으나 남성 노인에서 통계적 유의성이 없었다. 근감소증 구성요소에서는 정상인 대상자보다 낮은 근육량과 낮은 신체활동, 낮은 근육량, 낮은 근력 그리고 낮은 신체활동이 있는 대상자의 우울 증상 발생이 증가하였으며, 남성 노인은 낮은 근력, 여성 노인은 심한 근감소증에 해당하는 대상자가 정상인 대상자보다 우울 증상 발생이 증가하였다. 노인의 우울증 발생 예방을 위해 성별에 따른 근감소증 예방이 중재 방안으로 고려되어야 할 것이다. This study was aimed at assessing the effect of sarcopenia on the 2-year development of depressive mood in the elderly aged 70 to 84 years in the Korean community, using the Korean Frailty and Aging Cohort Study from 10 regions nationwide to present a set of representative indicators. The Korean Frailty and Aging Cohort Study was used for both base research data from 2016 to 2017 and primary follow-up research data from 2018 to 2019. Among the 3,014 people participating in the survey, reduced are the number of participants to 1,923 who did not measure muscle mass, who were the subjects with missing values in variables such as physical performance ability, and who had no symptoms of depressive mood in the base research. Then, a total of 1,427 were selected as the final analysis subjects by excluding participants who didn't go through DXA examination as they didn't visit the center, and who had missing values in variables such as muscle strength and walking speed in the primary follow-up research. SGDS-K(the Korean Version of Short Form Geriatric Depression Scale) was used to assess depressive mood in the elderly. The definition of Sarcopenia followed the 2019 AWGS(Asian Working Group for Sarcopenia) standard. Muscle mass was measured by DXA, and muscle strength was measured by handgrip force. The physical performance was measured by walking speed, standing up in a chair 5 times, and measuring SPBP(Short Physical Performance Battery). Results from the research showed a statistically significant correlation, with the odds ratio(OR) in the development of depressive mood of subjects with sarcopenia being 1.547 (95% confidence interval[CI], 1.061 to 2.254) and ones with severe sarcopenia being 2.166 (95% CI, 1.176 to 3.991), which was higher than that of subjects without sarcopenia. The OR in the 2-year development of depressive mood of women with sarcopenia and that of women with severe sarcopenia was 1.786(95% CI, 1.055 to 3.022) and 2.901(95% CI, 1.204 to 6.986) respectively, which is statistically significant. The OR in the 2-year development of depressive mood of the female elderly with low physical performance in the diagnostic factors for sarcopenia was 1.680(95% CI, 1,072 to 2,634), which is statistically significant. Based on relatively healthy elderly subjects who do not fall under all of the components of sarcopenia, such as low muscle mass, low muscle strength, and low physical performance, the OR in the 2-year development of depressive mood of subjects with low muscle mass and low physical performance, and that of subjects with all three components were 1.699 (95% CI, 1.014 to 2.848) and 2.581 (95 CI, 1.325 to 5.030), respectively, which have a statistically significant correlation. In the case of the elderly male, the OR in the 2-year development of depressive mood of subjects with only muscle weakness compared to the relatively healthy subjects who did not fall under all of the components was 3.493 (95% CI, 1.329 to 9.180), which was statistically significant. In the case of the elderly female, the OR in the 2-year development of depressive mood of subjects with severe sarcopenia compared to the relatively healthy subjects who did not fall under all of the components was 3.358 (95% CI, 1.315 to 8.575), which was statistically significant. The correlation between sarcopenia and the development of depressive mood remained statistically significant in subjects with gender and cognitive function scores of less than 24 points. In conclusion, it was found that sarcopenia affects the development of depressive mood in elderly people aged from 70 to 84 who live in the Korean community. In particular, among all of the components of sarcopenia, the low muscle, low physical performance, sarcopenia, severe sarcopenia had an effect development of depressive mood Low physical performance, sarcopenia and severe sarcopenia has an effect on the development of depressive mood in female, but there was no statistical significance in male elderly subject. In the sarcopenia components, the development of depressive mood increased in subjects with low muscle mass, low physical activity, low muscle mass, low muscle strength, and low physical activity compared to the normal subjects. The elderly male with low muscle strength and the female elderly with severe sarcopenia had the development development of depressive mood compared to the normal subjects. Gender-specific prevention programs for sarcopenia should be considered in order to prevent the incident of depression in the elderly.

대장암 발생률 추정과 관련 요인 분석 : 한국인 암 예방 연구 (KCPS-II)

박연미 연세대학교 보건대학원 2014 국내석사

대장암은 우리나라 암 중에서 사망원인 3위를 차지하고 있으며 최근 그 발생수가 급격하게 증가하고 있다. 이 연구는 한국인 암 예방연구(KCPS-II) 코호트 자료를 이용하여 국민건강영양조사 및 중앙암등록본부 통계 자료와의 비교를 통해 대장암의 발생 위험요인에 대한 관련 분석을 하였다. 이 연구의 대상자는 1994년부터 2011년까지 한국인 암 예방연구(KCPS-II) 코호트 대상자 261,052명 중 연구 참여에 동의한 남자 95,213명, 여자 62,313명으로 총 157,526명이다. 이 중 중앙암등록본부에 등록된 대장암 대상자는 477명이었으며, 2011년 12월 기준 1인당 평균 추적 기간은 4.34 인년(person-year)이었다. 한국인 암 예방연구(KCPS-II) 자료에서 대장암과 발생 위험요인과의 관계는 Cox' proportional hazard model을 이용해 분석하였다. 연구의 주요 결과는 다음과 같다. 1. 연구 대상자는 남자 62.2%, 여자 37.8%로 남자가 많았고, 남녀 각각 평균연령은 41.7±9.8세, 40.7±11.2세였다. 남자는 키와 체중, 체질량지수, 수축기혈압, 이완기혈압, 공복혈당, 총콜레스테롤과 CEA(Carcinoembryonic antigen) 수치가 여자보다 높았으며, 여자는 HDL-C(High Density Lipoprotein cholesterol)이 남자보다 유의하게 높았다. 흡연 상태 중 과거흡연자와 현재흡연자의 남녀별 분율은 각각 26.1%와 4.1%, 44.5%와 4.1%로 성별에 따라 유의한 차이를 보였다. 남자 66.0%와 여자 46.7%가 운동을 하는 것으로 나타났으며, 음주를 하는 군은 남녀별로 각각 87.5%와 51.7%로 남자가 높았다. 여자에 비해 남자에서 고혈압이나 당뇨병의 질병 과거력과 대장암 가족력이 높게 관찰되었으며, 이는 통계적으로 유의하였다(p<.0001). 2. 한국인 암 예방연구(KCPS-II) 대상자 중 중앙암등록본부에 등록된 대장암 유병자는 174명, 발생자는 303명으로 표준인구를 이용한 전체 연령표준화유병률과 연령표준화발생률은 각각 119.4(명/10만명)과 316.0(명/10만명)이었다. 2003년에서 2007년까지의 생존하고 있는 5년 대장암 유병자에 대한 연령표준화유병률은 중앙암등록본부와 한국인 암 예방연구(KCPS-II) 각각 106.0(명/10만명)과 84.9명(명/10만명)이었다. 2007년에서 2011년까지 5년간의 연도별 대장암 연령표준화발생률은 남녀 전체로 봤을 때 연령이 증가할수록, 최근 년도와 가까워질수록 증가했다. 2007년도 중앙암등록본부와 한국인 암 예방연구(KCPS-II)의 연령표준화발생률은 각각 34.7(명/10만명)과 20.0(명/10만명), 2011년도에서는 각각 39.0(명/10만명)과 66.1(명/10만명)이었다. 3. 대장암 유병자와 관련된 요인 분석에서 남녀 모두 연령이 증가할수록 대장암 유병 비차비(OR)가 증가하였으며 흡연, 음주 및 운동여부와 가족력 변수를 모두 통제한 상태에서 40세 미만 연령에 비해 남녀 각각 40-49세에서 3.8배와 6.2배, 50-59세에서 14.4배와 11.7배, 60세 이상에서 22.8배와 16.7배였다(p<.0001). 남자에게서 운동을 하지 않는 군이 1.8배로 유의한 차이를 보였고, 남녀 모두 음주를 하는 군에서 1.1과 1.9의 비차비를 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다. 대장암의 가족력이 없는 군에 비해 가족력이 있는 경우 남녀 각각 10.3배와 13.5배, 이는 통계적으로 매우 유의한 차이를 보였다(p<.0001). 4. 대장암 발생에 영향을 미치는 위험요인으로는 남녀 모두 연령이 주요하게 작용했으며 남자는 비흡연자에 비해 과거흡연자의 경우 1.5배(95%CI 1.0-2.2), 대장암 가족력이 있는 경우 2.6배(95%CI 1.4-4.9), 정상군에 비해 당뇨병 경계군에서 1.6배(95%CI 1.1-2.2), 당뇨병이 있는 경우 1.7배(95%CI 1.1-2.5)로 대장암 발생 위험이 증가하였다. 여자에서는 체질량지수 18.5-24.9(kg/m²)인 군에 비해 25(kg/m²) 이상인 경우 대장암 발생위험이 1.7배(95%CI 1.0-2.9) 높았으며 이는 모두 유의하게 높은 것으로 나타났다. 시간이 지날수록 점차 증가하고 있는 대장암은 개개인의 연령이 증가할수록 발생 위험이 높아지고 최근 50대 미만에서도 그 발생률이 늘어나고 있음을 고려해볼 때 무엇보다 조기검진이 중요할 것으로 사료된다. 대장암 발생 위험요인 즉, 과거 흡연력이 있거나 대장암의 가족력이 있는 경우, 혈당이 정상보다 높거나 비만한 대상자에 대해서는 보다 적극적이고 체계적인 국가 차원의 암 예방 관리가 필요할 것으로 여겨진다.

항우울제 사용 노인 외래환자에서 부적절한 향정신성 약물 사용과 총사망과의 관련성에 관한 코호트연구

김윤이 서울대학교 대학원 2012 국내박사

배경 및 목적: 향정신성약물은 노인에서 다빈도로 부적절하게 사용되는 약물로 알려져 있다. 더욱이 항우울제를 복용하는 경우 향정신성약물에 노출될 가능성이 더 높다. 현재까지 노인에서 부적절한 약물사용과 총사망과의 인과성에 대하여 일관된 결론을 내리지 못하고 있으며, 이에 대한 국내연구는 거의 없는 실정이다. 따라서, 본 연구는 항우울제를 사용하는 한국 노인 외래환자를 대상으로 부적절한 향정신성약물사용을 파악하고, 부적절한 향정신성약물 사용과 총사망과의 관련성을 구명하기 위하여 수행되었다. 연구방법: 건강보험심사평가원 청구자료를 이용하여 2001년 1월 1일부터 12월 31일까지 부산 및 경상남도 지역의 의료기관을 외래 방문하여 최소 한번 이상 항우울제를 처방받았던 65세 이상 남녀 노인환자 2,456명으로 후향적 코호트를 구축하였다. 코호트 대상자에서 총 추적관찰기간은 8,179 인-년이었다. 연구기간 중 Beer’s Criteria에 포함되는 부적절한 향정신성약물에 적어도 1회 이상 처방된 경우를 부적절한 향정신성약물 노출군으로 정의하였다. 2001년부터 2004년까지의 통계청 사망자료를 이용하여 코호트 대상자의 사망여부를 확인하였다. 콕스비례위험모델로 교란요인을 보정한 상태에서의 부적절한 향정신성약물 사용에 따른 사망 위험도의 비(Hazard Ratio, HR) 를 산출하여 비교 평가하였다. 연구결과: 연구대상자는 남자가 621명(25.3%), 여자가 1,835명(74.7%)이었으며, 연구기간 1년동안 총 29,311건의 처방전을 받았다. 그 중 부적절한 향정신성약물을 사용한 대상자는 720명(29.3%)이었다. 다빈도로 부적절하게 사용되는 향정신성약물은 디아제팜과 아미트립틸린으로, 전체 코호트 대상자에서 각 20.0%와 15.5%에 해당하였고, 전체 부적절한 향정신성약물사용의 각 68.1%와 52.3%를 차지하였다. 노출군에서의 3년 총사망률은 10,000인-년당 349.9이었고, 비노출군에서는 285.9이었다. 성별, 연령, 찰슨동반질환지표점수를 이용한 동반질환의 중증도, 암, 항우울제 사용 이유, 의료기관 방문횟수 등의 교란요인을 보정하였을 때, 부적절한 향정신성약물사용은 총사망의 위험을 1.6배 유의하게 높이는 것으로 확인되었다(HR=1.60, 95% 신뢰구간: 1.14-2.23). 부적절한 향정신성약물 노출 후 1년사망위험은 2.07배이었으며 (HR=2.07, 95% 신뢰구간: 1.20-3.57), 2년사망위험은 1.96배 (HR=1.96, 95% 신뢰구간: 1.33-2.89)로 나타났다. 부적절한 향정신성약물의 투약점유도가 50% 이상인 경우 총사망의 위험이 1.22배 유의하게 높았다(HR=1.22, 95% 신뢰구간: 1.04-1.43). 결론: 부적절한 향정신성약물의 사용은 항우울제를 투여받는 우리나라 노인 외래환자에서 빈번하게 관찰되었으며, 부적절한 향정신성약물의 사용은 총사망의 위험을 통계적으로 유의하게 증가시켰다. 따라서, 노인 외래환자들이 부적절하게 향정신성약물에 노출되지 않도록 보다 전문적으로 관리하는 것이 필요하며, 특히 다빈도로 지적된 디아제팜과 아미트립틸린의 사용을 집중적으로 관리할 필요가 있을 것이다. 추후 노인 외래환자의 임상적 상태와 의학적 이득을 함께 고려한 체계적인 위험-이익분석이 실시될 필요가 있으며, 노인환자들에서 약물 안전성을 보장할 수 있도록 적절하게 관리하고 위해를 최소화할 수 있는 방안을 마련하기 위한 후속적 약물역학연구의 수행이 필요하다. Background: Psychotropics have been considered as the most frequent potentially inappropriate medications in the elderly based on Beers’ Criteria. Moreover, patients with antidepressant agents were more likely to be exposure to inappropriate psychotropic medications. Recent studies showed inappropriate psychotropic use was associated with mortality, but there has been considerable controversy. There is little information on the association between potentially inappropriate psychotropics (PIP) and all-cause mortality in Korean elderly patients. Objective: To compare the risk of all-cause mortality between with and without PIP in Korean elderly with antidepressants therapy in outpatient setting. Method: Linked data consisted of Korean Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA) database between August 2000 and April 2002 in Busan metropolitan city and its near province Gyeongsangnamdo and nationwide mortality database issued by the Korea National Statistical Office were used for the study cohort construction. All elderly who aged 65 years old or more and who prescribed any antidepressant agents regardless of indication at outpatient clinic between January 2001 and December 2001 were defined as study cohort subjects. For confirming mortality cases, nationwide mortality databases provided by the Korea Statistics Office between January 2000 and December 2004 are used. Three-year all-cause mortality rate per 10,000 person-years was calculated. Hazard ratio (HR) and its 95% confidence intervals (CIs) were calculated using Cox’s proportional hazard model with non-PIP as a reference. Result: A total of 2,456 patients were defined as study cohort subjects (Male: Female=25.3:74.7). The number of patients with PIP was 720(29.3%). The most frequently prescribed inappropriate psychotropic medication was diazepam (N=490, 19.9% of total subjects) and amitriptyline (N=380, 15.5% of total subjects). Mortality cases during 8,179 person-years were 249. 3-year all-cause mortality rate was 349.9 per 10,000 person-years in PIP group, and 285.9 in non-PIP group. Compared to non-PIP group, the rate ratio was 1.60 (95% CI: 1.14-2.23) after adjusting age, gender, Charlson’s comorbidity score, cancer, number of physician visit, and interaction between Charlson’s comorbidity score and cancer. The rate ratio for 1-year mortality was 2.07 (95% CI: 1.20-3.57) and the ratio for 2-year mortality was 1.96(95% CI: 1.33-2.89). Mortality risk was increased in patients with >50% medication possession ratio (adjusted RR=1.22, 95% CI: 1.4-1.43). Conclusion: Potentially inappropriate prescription of psychotropics is common for Korean elderly patients with antidepressant agents in the outpatient setting. Potentially inappropriate psychotropic is associated with increase of all-cause mortality in the Korean elderly. By focusing on the agents most frequently involved including amitriptyline and diazepam, the greatest impact can be achieved. Further study including risk-benefit analysis will be required.

제2형 당뇨병환자에서 다이펩티딜펩티데이즈-4 억제제의 심뇌혈관계질환 발생위험 감소에 대한 비교효과

성종미 서울대학교 대학원 2012 국내박사

배경 및 목적: 심뇌혈관질환은 당뇨병의 사망원인 1위를 차지하는 등 적절한 당뇨병 치료를 통하여 심뇌혈관질환 합병증을 예방하는 것이 중요하다. 여러가지 당뇨병치료제가 개발되어 사용되고 있으나 당뇨병치료제 종류에 따른 심뇌혈관질환 발생위험에 대한 관련성 연구는 국내외에서 아직까지 연구결과가 미비한 실정이다. 따라서, 본 연구는 우리나라 제2형 당뇨병 환자에서 DPP-4 억제제 사용이 심뇌혈관계 질환 발생 위험에 미치는 영향을 평가하고자 하였다. 연구방법: 건강보험심사평가원 청구자료(2006.1.1-2010.12.31)를 이용하여 2008년 12월 1일부터 2009년 12월 31일까지 전국 의료기관을 방문하여 제2형 당뇨병을 진단받고 1회 이상 혈당강하제를 처방받은 20-99세 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 후향적 코호트를 구축하였다. 코호트입적기간동안 혈당강하제를 처음으로 처방받은 날짜를 인덱스날짜(index date)로 정의하고 인덱스날짜에 처방받은 혈당강하제의 종류에 따라 설포닐우레아계 (sulfonylureas, SU)+메트포르민 사용군, 티아졸리딘디온계 (thiazolidinediones, TZD) 사용군과 DPP-4억제제+메트포르민 사용군으로 연구대상자를 분류하였다. 1차 결과변수는 총심뇌혈관계질환의 발생으로 허혈성심장질환, 심부전, 뇌졸중, 일과성허혈발작으로 인한 입원 또는 경피적관상동맥중재술 및 관상동맥우회술을 받은 경우로 정의하였다. 연구기간종료일 2010년 12월 31일까지 연구대상자에서 결과변수의 발생을 관찰하였다. 콕스비례위험모델을 이용하여 교란요인을 영향을 고려한 혈당강하제 치료법별 심뇌혈관계질환 발생위험에 대한 상대위험도 및 95%신뢰구간을 산출하였다. 연구결과: SU+메트포르민 사용군은 253,563명이었으며, TZD+메트포르민 사용군은 29,730명, DPP-4억제제+메트포르민 사용군은 74,720명이었다. SU+메트포르민 사용군과 비교하였을 때 DPP-4억제제+메트포르민 사용군에서의 심뇌혈관질환발생 상대위험도는 성향점수로 가중치를 둔 모델을 이용하여 교란변수의 영향을 보정하였을 때 aRR=0.86 (95%신뢰구간 0.78-0.94; p-value=0.002)으로 통계적으로 유의한 감소효과가 관찰되었다. TZD+메트프로민 사용군과 비교하였을 때에는 성향점수 가중치 모델에서 상대위험도가 aRR=1.07 (95%신뢰구간 0.97-1.18; p-value=0.18)으로 나타났다. 결론: 제2형 당뇨병환자에서 기존에 다빈도로 사용되고 있는 SU+메트포르민 치료법과 비교하여 DPP-4억제제+메트포르민 치료법을 사용한 경우 총심뇌혈관계질환 발생률이 낮은것으로 나타났다. 향후 제2형 당뇨병 환자 진료 시 혈당조절 및 심뇌혈관계질환 합병증 발생 예방을 위하여 보다 적절한 약물요법을 선택하는 것이 필요하다.

성인의 체력수준과 대사증후군발생에 대한 종단적 연구 : 일개 농촌지역 40세 이상 성인을 대상으로

신승민 서울대학교 대학원 2014 국내박사

본 연구의 목적은 40대 이상의 성인에서의 체력수준과 대사증후군 유병 및 대사증후군 발생에 대한 관련성을 횡단적 연구와 종단적 연구를 사용하여 확인하는 것이다. 연구의 대상은 Y에 거주하며 2007~2011년 수행된 코호트연구에 참여한 40대 이상의 성인 2,633명을 대상으로 실시하였다. 허리둘레, 안정시 혈압, 공복 지질 및 혈당을 기반조사와 추적조사 모두에서 측정 하였으며 연구대상자들의 근력은 악력과 각근력으로, 심폐지구력은 YMCA-step test로 측정하였다. 대사증후군은 NCEP ATP-III의 진단기준을 사용하였고 추적조사는 평균 769.53일 동안 실시되었고 그 결과 672명의 인원이 중도절단 되었다. 그리고 63명의 남자(11.1%), 126명의 여자(13.5%)에게서 대사증후군이 발생되었다. 체력수준과 대사증후군유병과의 관련을 확인하기 위하여 multiple logistic regression model을 적용하여 체력수준과 대사증후군유병에 대한 교차비와 95% 신뢰구간을 산출하였고, 체력수준과 대사증후군의 발생을 확인하기 위하여 Cox proportional hazard model을 사용하여 체력수준에 따른 대사증후군 발생과 대사증후군 위험인자에 대한 위험도를 95% 신뢰구간에서 산출 하였다. 악력과 각근력은 체중 을 보정하였고 혼란변수로는 연령, 성별, 음주, 흡연 및 식이 칼슘섭취를 보정 하였다. 이상의 연구절차를 통해 얻은 연구결과는 다음과 같다. 첫째, 악력이 높을수록 대사증후군의 유병률은 유의하게 감소하였고(p-trend<0.0001), 악력이 높을수록 대사증후군의 발생률은 유의하게 감소하였다(p-trend=0.0003). 각근력 이 높을수록 대사증후군의 유병률이 유의하게 감소하였으며(p-trend<0.0001), 각근력이 높을수록 대사증후군의 발생률은 감소하였지만 통계적으로 유의하지는 않았다(ptrend= 0.1748). 심폐지구력이 높을수록 대사증후군의 유병률은 유의하게 감소하였고(ptrend= 0.0001), 심폐지구력이 높을수록 대사증후군의 발생률은 감소하였지만 통계적으로 유의하지는 않았다(p-trend=0.2505). 둘째, 악력이 높을수록 복부비만의 발생률이 감소하였고(p-trend<0.0001, 고혈압 발 생이 유의하게 감소하였다(p-trend=0.007). 각근력 높을수록 복부비만의 발생률이 감 소하였고(p-trend=0.0029), 고혈압의 발생률이 감소하였지만 통계적으로 유의하지는 않았다(p-trend=0.1358). 심폐지구력이 가장 높은 그룹인 심폐지구력이 가장 낮은 그 룹에 비해 저-HDL의 발생위험이 HR=0.56 95%CI(0.26-0.99)로 나타났다. 이상의 결과를 종합해 볼 때 근력과 심폐지구력은 대사증후군의 유병 및 발생을 감소시 키는 매우 중요한 요소이며, 특히 악력의 경우 대사증후군 및 복부비만 고혈압의 발생을 위 험을 민감하게 예측할 수 있었다.