갑상선유두암 환자에서 CPSF2 단백 발현의 예후 예측인자로서의 유용성

김미진 울산대학교 대학원 2016 국내석사

서론: 갑상선유두암에서 BRAFV600E돌연변이 유무는 종양의 진행과 재발을 예측할 수 있는 중요한 요소이나 양성률은 지역에 따라 차이가 크다. 따라서 BRAFV600E돌연변이의 양성률이 높은 한국 등에서는 예후인자로서의 임상적 가치가 제한된다. 최근 갑상선유두암에서 CPSF2 (Cleavage and Polyadenylation Specificity Factor Subunit 2) 유전자 발현 감소가 암의 침윤성과 진행성 및 암 줄기세포의 발현증가와 관련이 있음이 보고되었다. 이 연구는 BRAFV600E돌연변이 양성률이 높은 한국의 갑상선유두암 환자에서 CPSF2단백 발현이 유두암의 전이와 재발을 예측할 수 있는 예후인자인지 확인하고자 하였다. 재료 및 방법: 2004년부터 2005년까지 서울아산병원에서 갑상선유두암으로 갑상선 전절제술을 받은 뒤, 3개월 이내에 방사성요오드(131-I) 잔여 갑상선제거술을 시행한 160명의 환자를 대상으로 하였다. CPSF2단백 발현의 정도는 면역화학염색 후 핵의 염색강도에 따라 반정량적으로 평가하였다. 유두암 조직에서 DNA 를 추출 및 증폭하고 염기서열을 분석하여 BRAFV600E돌연변이 유무를 확인하였다. 결과: 분석에 포함된 총 159명의 갑상선유두암 환자 중 34명(21.4%)에서 CPSF2단백 발현이 저하되어 있었다. 이러한 낮은 CPSF2단백 발현은 갑상선유두암의 경부 림프절전이(Odd ratio(OR)=2.56, p=0.03) 및 원격전이(OR=3.48, p=0.02)와 통계적으로 유의한 관련이 있었다. 또한, 진단 당시 연령, 성별, 원발종양의 크기, 갑상선 외 침윤, 림프혈관 침윤, 그리고 BRAFV600E돌연변이 유무를 보정한 뒤에도 갑상선유두암의 무재발 생존율은 CPSF2단백 발현이 저하된 환자에서 CPSF2단백 발현이 저하되지 않은 환자에 비해 유의하게 낮았다(Hazard ratio=2.14, p=0.03). 결론: CPSF2단백 발현의 저하는 독립적으로 갑상선유두암의 경부 림프절전이, 원격전이, 재발 등의 나쁜 예후와 연관이 있었다. 이 연구는 특히 BRAFV600E 돌연변이 양성률이 높은 지역에서 CPSF2단백 발현이 갑상선유두암의 전이와 재발을 예측할 수 있는 유용한 요인임을 확인한 것으로, 새로운 예후 예측인자로서 가능성을 제시하였다.

경부 림프절에 전이된 갑상선암의 진단에 있어 초음파 검사 및 초음파유도하 세침흡인세포검사의 유용성

김유리 고신대학교 대학원 2004 국내석사

연구배경 : 분화된 갑상선암은 다른 조직에서 발생한 암에 비해 비교적 천천히 자라며, 예후가 양호한 것으로 알려져 있으나, 일부에서는 주위 조직으로 침윤하거나 혹은 원격 전이로 인하여 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 그러므로 수술 전 림프절 전이해부를 아는 것은 수술범위를 결정하는데 중요하며, 또한 갑상선전절제술 후 경과 관찰에 현재 ^(131)I 스캔과 혈청 갑상선글로불린(thyroglobulin, Tg)의 측정이 이용되고 있으나, 부분절제술을 시행한 경우와 림프절의 크기가 작은 경우의 진단에는 단점이 있다. 저자는 갑상선암이 전이된 림프절의 진단에 있어 초음파 검사와 초음파 유도하 세침흡인세포검사의 유용성에 대해 조사하였다. 방법: 2000년 1월부터 2004년 4월까지 고신대학교 복음병원에서 갑상선결절과 동반되어 림프절 종대가 발견되거나, 갑상선 부분 및 전절제술 후 추적검사 중 림프절 종대가 관찰되어 림프절에 세침흡인세포검사를 시행했던 환자 60예를 대상으로 후향적으로 연구하였다. 결과: 경부 림프절에 초음파 유도하 세침흡인세포를 시행한 60예 중 갑상선유두선암은 20예, 수질암이 3예였고, 비종양성 병변(non-neoplastic lesion)은 31예였으며, 이 중 검체가 불충분하여 진단이 불가능한 경우는 6예였다. 이 중 10예는 림프절 크기가 1 cm 이하이고, 심부에 위치하여 접근이 어려웠으나 초음파 유도하 세침흡인세포검사를 시행하였기에 진단이 가능하였다. 대상 환자 중 35예에서 수술을 시행하였으며, 술전 세침흡인세포 검사에서 전이된 갑상선 유두선암으로 진단된 14예와 수질암 2예는 술후 각각 유두선암과 수질암으로 진단되었고, 비종양성 병변을 보인 19예 중 13예는 술 후 전이된 유두선암으로 진단되었다. 수술을 시행한 35예에서 림프절 전이에 대한 초음파 유도하 세침흡인세포 검사의 예민도는 100%, 특이도는 31.6%였으며, 진단의 정확도는 62.8%였으며, 통계적으로 유의하였다(p<0.05). 초음파 소견상 림프절이 불규칙한 변연부를 보인 경우가 2예와 저에코 음영을 보인 3예는 술 후 갑상선 유두선암으로 진단되었다. 림프절의 크기에 따라 1.0 cm 미만군과 1.0 cm 이상군으로 분류하여 림프절의 크기가 1.0 cm 이상과 병리조직과 민감도는 90.0%(9/10)였으며, 특이도는 14.3%, 정확도는 58.8%였다. 림프절의 종경과 횡경의 비가 2이하인 경우는 민감도는 91.7%(11/12)였으나 특이도가 20.0%였으며, 정확도는 70.6% 였다. 림프절의 중심에코선 소실과 병리조직과의 민감도는 91.7%(11/12)였으며, 특이도는 20,0%, 정확도는 70.6%였다. 결론: 본 연구에서 갑상선암의 림프절 전이를 진단함에 있어 초음파 검사와 초음파 유도하 세침흡인세포가 유용한 것은 알 수 있었으나 더 나은 지표를 얻기 위해서는 향후 더 많은 증례를 통한 연구가 필요할 것으로 생각되었다. Background: Differentiated thyroid cander is the most common endocrine malignancy. Despite advances in the treatment of thyroid cancer, disease recurrence and metastasis may occur in as many as 20% of patients and so continue to pose major problems in clinical management. Therefore, it is important to know regional lymph node metastasis before surgery in the treatment of differential thyroid cancer. The aim of present study was to evaluate the efficacy of ultrasonography (US) in diagnosing lymph node metastasis in thyroid cancer. Methods: Sixty patients who were underwent US guided fine aspiration (FNA) cytology in the enlarged lymph nodes associated with thyroid tumor at Kosin Medical Center from January, 2000 to April, 2004 were included in the study. Results: Of 60 patients who were underwent US guided FNA in the lymph nodes, 20 (33.3%) were papillary thyroid carcinomas, 3 were medullary carcinomas, and 31 (51.6%) were non neoplastic lesions. Of those, 10 were small sized (<1 cm) and located in deep seated. Upon the correlation of US-guided FNA cytology with pathologic diagnosis, the sensitivity of ultrasound-guided FNA cytology in differentiating non neoplastic lesion and metastatic lymph nodes was 100%, the specificity 31.6% and overall diagnostic accuracy was 62.8%. According to the lymph node size, the author compared nodule size less than 1.0 cm with above 1.0 cm group. There was no significant differences between two group. The author classified lymph node according to longitudinal-transverse diameter less than 2.0 and above 2.0. There was no significant differences between two group. The sensitivity of longitudinal-transverse diameter less than 2.0 and metastatic lymph nodes was 91.7%, the specificity 20.0% and overall diagnostic accuracy was 70.6%. The sensitivity of loss of central echo-line of the lymph node was 91.7% (11/12), the specificity 20.0%, and overall diagnostic accuracy was 70.6%. Conclusion: Ultrasonography and US-guided FNA cytology is useful in the diagnosis of metastatic lymph node associated with thyroid cancer which were small sized and deep seated. However, further study is needed for clinical application of US parameters in the metastatic lymph node associated with thyroid tumors.

갑상선절제술을 시행 받은 고령의 갑상선 암 환자의 임상적 특징에 대한 고찰

이근희 차의과학대학교 일반대학원 2016 국내석사

갑상선암은 국내에서도 유병률이 높은 암으로, 모든 성별과 연령에서 발생할 수 있지만, 연령에 따라 임상적 양상 및 예후가 다른 것으로 알려져 있다. 본 연구는 수술을 받은 70세 이상 고령의 갑상선암 환자의 객관적 임상 양상 및 정밀한 병변의 위치, 림프절 전이 정도, 병기, 유전자 변이, 합병증 등의 술 후 지표들을 집중 분석하여 기존의 보고들과의 차이를 알아보고, 고령의 갑상선암 환자에서 수술 전 및 수술 후 치료에 있어 가지는 의의에 대해 알아보고자 하였다. 1995년 1월부터 2015년 12월까지 갑상선암으로 수술을 받은 70세 이상의 환자 56례를 대상으로 성별 및 연령, 수술 방법, 병변의 위치 및 크기, 경부 림프절 전이 정도, 병리학적 특성, 합병증 등에 대해 후향적으로 조사하였다. 총 56례 중 남자 11례, 여자 45례로 여자에서 많이 발생하였다. 연령은 평균 73(범위; 70~82)세 이었다. 수술은 모든 환자에서 절개를 통해 시행하였고, 전절제술이 35례(62%)로 부분절제술 21례 보다 많이 시행되었으며 중심림프절 절제는 모두 시행하였다. 기타 추가적인 경부림프절 절제는 6례에서 시행하였다. 주 병변의 위치는 우엽 34례, 좌엽 20례, 협부 2례 였다. 암의 크기는 직경으로 평균 1.5(범위; 0.3~8.5)cm 이었다. 조직학적으로 예후가 좋은 유두암이 54례(96%)로 가장 많았으며, 여포암 1례, 미분화암 1례였다. BRAF 유전자 변이 검사는 13례에서 시행하였고, 12례(92%)에서 변이가 있었다. 중심림프절 전이는 11례(20%)에서 있었고, 31례(55%)에서 갑상선의 캡슐에 암세포 침윤이 있었다. 합병증은 3례(5%)였으며, 되돌이후두신경 손상 2례 및 수술 후 출혈로 재수술을 시행한 1례가 있었다. 재발은 없었으며, 합병증으로 사망한 경우는 미분화암 1례 외에는 없었다. 기존의 보고들에서 고령의 갑상선암 환자는 수술의 예후가 좋다고 주장하고 있다. 최근 국내 환경도 고령의 갑상선암 환자들이 증가하는 점을 고려해 볼 때, 본 연구는 20년 간의 고령 환자들을 대상으로 기존의 결과들을 확인했다는 점에서 가치가 있으며, 적극적인 수술적 치료가 필요할 것으로 생각된다. Purpose: The aim of this study was to analyze clinical characteristics of thyroid cancer patients over 70 years of age, who underwent thyroidectomy. We identified the differences between previous studies and tried to find the significance of thyroidectomy for elderly thyroid cancer patients. Methods: Fifty six patients during the period of Jan. 1995 to Dec. 2015 were researched retrospectively. The extent of research included gender, age, surgical method, location with size of the main lesion, extent of lymph node metastasis, pathological features, gene mutation, complication, stage and follow up period. Results: There were 11 males and 45 females, showing predominance in female. The average age was 73 years, and the number of patients aged 70 was 12, being the most common age. All patients underwent the conventional open surgeries, and the number of bilateral total thyroidectomy was 35(62%) cases, which was greater than 21(38%) cases of hemithyroidectomy. All patients underwent central compartment node dissection and 6 patients underwent additional cervical lymph node dissection. The location of main lesion was on right thyroid in 34 cases, left thyroid in 20 cases, and isthmus in 2 cases. The average diameter of main cancerous lesion was 1.5(range: 0.3 ~ 8.5)cm. The single lesion was 42, multiple lesions on one side was 5, and multiple lesions on both sides was 9. Papillary cancers with favorable pathologic prognosis type were 54(96%) cases and there was 1 follicular and 1 anaplastic thyroid cancer patient. Thirteen patients underwent BRAF gene mutation test, and among them, 12(92%) patients showed mutation. Eleven(20%) patients had central compartment node metastasis, 31(55%) patients had capsular invasion, and 9(16%) had thyroiditis. Three(5%) patients had postoperative complications, recurrent laryngeal nerve injury in 2 patients and reoperation due to bleeding in 1 patient. None had recurrence, and there was only 1 case of death due to complication in anaplastic cancer patient. For adjacent organ invasion, perithyroidal soft tissue invasion was found in 20, recurrent laryngeal nerve invasion in 4, trachea invasion in 2, and esophagus invasion in one patient. There were 11(20%) advanced cases of cancer stage IV. The average follow up period was 3.8 years, and the maximum was 13 years. Currently there are total deaths in 14(25%) cases and there is one case of death directly related thyroid cancer. Conclusion: Previous studies show that postoperative prognosis of elderly thyroid cancer patients is favorable. Recently, average life expectancy is on rise in South Korea, and therefore, the number of elderly thyroid cancer patients is increasing, too. Our study is meaningful in that it confirms the results of previous studies by conducting a survey of elderly patients for 20 years. It is deemed necessary that thyroidectomy be performed actively on elderly patients.

갑상선암 세포주와 갑상선암 조직에서 gelsolin 유전자의 DNA methylation의 양상

고희자 순천향대학교 2010 국내석사

Back ground : Gelsolin is an actin- binding protein involved in dynamic changes of the actin cytoskeleton. The protein regulates the length of actin filaments by binding, severing, and capping the fast-growing filament ends and promotes actin nucleation. Gelsolin is widely expressed in normal tussues. Decreased gelsolin expression occurs in many transformed cell types and in carcinomas of the colon, bladder, breast, lung, stomach and prostate. Transciptional silencing of tumor suppressor genes by aberrant methylation of CpG islands plays a crucial role in the development of various cancers. Noske et al showed inactivation of gelsolin might be mediated by epigenetic modification. But there is no information about the relationship between the gelsolin gene and thyroid cancer. We investigated DNA methylation in thyroid cancer cell lines and tissues from papillary thyroid cancer. Methods : We performed reverse transcription-polymerases chain reaction(RT-PCR) with methylation inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine (DAC) treatment and histone deacetylase inhibitor trichostatin (TSA) treatment in 3 thyroid cancer cell lines, and combined bisulfite restriction analysis (COBRA) in 5 thyroid cancer cell lines and thyroid tissues from 12 papillary thyroid cancers. Result : Almost all thyroid cancer cell lines showed promoter hypermethylation of gelsolin. Gelsolin was not methylated in all of 12 papillary thyroid cancer tissue specimens. DAC and TSA treatment did not increase the expression of gelsolin mRNA in thyroid cancer cell lines. Conclusion : These results suggest that DNA methylation of gelsolin does not contribute to thyroid tumor development, especially in papillary thyroid carcinoma. 연구배경: gelsolin은 actin filament들과 결합하여 actin filament들을 절단하고 다시 결합을 방지하는 역할을 한다. gelsolin의 과발현은 K-ras에 의해 변형된 세포를 정상화시키며, K-ras의 활성은 gelsolin 발현의 감소에 의해 매개되는 것으로 알려져 있어 종양생성을 억제하는 역할을 할 것으로 보고되고 있다. 따라서 이 유전자의 불활성이 암 발생과 밀접한 관련이 있는 것으로 여겨지고 있다. gelsolin 의 발현의 감소가 대장암, 위암, 폐암, 난소암, 유방암, 방광암, 전립선암, 신장암 등 여러 종양에서 보고되어져 있으며 발현감소의 원인에 DNA 과메틸화를 포함한 후성학이 관련될 가능성이 난소암의 연구에서 제시되고 있으나, 갑상선 종양에서의 연구는 아직 없다. 이에 저자들은 갑상선암 세포주와 갑상선 종양조직에서의 gelsolin의 DNA methylation에 대해 알아보고자 하였다. 방법: 5개의 갑상선암 세포주와 12개의 유두상 갑상선암, 6개의 정상 갑상선 조직을 이용하여 DNA methylation 검사 중의 하나인 COBRA를 시행하였으며 3개의 갑상선암 세포주를 배양하여 메틸화 억제제인 5'-aza-2'-deoxycytidine(DAC)과 histon deacetylase 억제제인 trichostatin A(TSA) 처리후의 gelsolin mRNA의 발현 양상을 관찰하였다. 결과: 대부분의 갑상선암 세포주에서 gelsolin의 과메틸화가 관찰되었으나 12개의 유두상 갑상선암 조직에서의 검사는 과메틸화가 관찰되지 않았다. 3개의 갑상선암 세포주에서 DAC 및 TSA 처리 후 gelsolin mRNA의 발현의 증가도 관찰되지 않았다. 결론: 이상의 결과로 gelsolin의 DNA 과메틸화를 포함한 후성학이 갑상선암, 특히 유두상 갑상선암의 발생과는 직접적인 관련이 없을 것으로 사료된다.

갑상선암 발생율의 지역적 차이에 대한 기초 연구

임정수 전남대학교 대학원 2002 국내박사

목적 우리나라 여성 감상선암 발생률의 지역적 차이를 확인하고, 이과 관련된 요인을 구명하기 위한 예비적인 기초 연구를 수행하고자 한다. 방법 1997년부터 자료수집이 가능한 서울, 부산」 대구, 광주 등 4개 도시 지역암등록 사업단에서 여성 감상선암 발생 사례를 수집한 후 각 도시의 연령별 특수발생률, 연령보정발생률을 계산하여 감상선암 발생률의 지역적 차이를 확인하였다. 확인된 발생률 차이와 관린된 요인을 구명하기 위하여 지역암등록 시스템의 차이, 갑상선암 발견율과 차이 등 인위적인 요인에 의한 차이 가능성과 다른 갑상선질환, 환경방사선 등 일부 위험인자의 증가에 의한 차이 가능성을 조사, 분석하였다. 이를 위해 4개 도시의 최근 간행된 지역암등록보고서, 지역건강보험 감상선암 및 갑상선질환 지불청구자료, 6개 의료기관 갑상선 암환자 의무기록 자료, 갑상선질환 전문가 설문조사 자료 등을 이용하였다. 결과 1. 4개 도시의 여성 갑상선암 연령보정발생률은 인구 10만명당 서울 (1997- 1999) 10.0, 부산(1997-1998) 8.4, 대구(1997-1998) 5.5, 광주(1997-1999)14.4로 나타나 갑상선암 발생률의 지역적 차이를 확인할 수 있었다. 특히 35세부터 60세 사이에서 연령별 특수발생률의 차이가 나타났으며, 조직학적 유형에 있어서는 갑상선 유두암에서 발생률의 차이가 현저하게 나타났다. 2. 4개 도시의 지역암등록보고서를 검토한 결과 지역암등록 시스템의 차이는 발견할 수 없었으나 지역건강보험 소속 부산지역 갑상선암환자의 낮은 종합병원 이용률(부산 84.3%, 다른 4개 도시 95% 이상)과 광주지역 한 의료기관의 높은 1.5cm 이하 결절 환자의 분율 (광주 지역 의료기관 38.9%, 다른 5개 의료기관 20% 내외), "초음파 검사시 부가적으로 갑상선 부위의 초음파 검사를 시행한다."는 광주지역 갑상선암 전문가의 높은 응답률 등에서 감상선암 발견율의 차이를 찾을 수 있었다. 3. 4개 도시의 갑상선암과 다른 갑상선질환의 '지역건강보험 연령보정청구율 비교에서 발생률의 지역적 차이가 다른 갑상선질환과 관련될 일정한 경향을 발견하지 못했으며, 환경방사선량과 지역별 갑상선암 발생률과의 비교에서도 일정한 경향을 발견하지 못했다. 결론 우리나라 갑상선암 발생률의 지역적 차이는 주로 갑상선 유두암 발생률의 차이 때문인 것으로 보이며 이는 의료시설 이용의 차이, 초음파 등의 활용으로 우연히 발견된 1.5cm 이하 결절의 차이 등 인위적인 요인에 의했을 가능성이 높다고 추정된다. 그러나 이러한 연관성을 명확히 하기 위해저는 감상선 우연암종을 중심으로 보다 구체적인 역학적 연구가 필요하다 판단된다. Objectives : This preliminary study is conducted to ascertain the regional difference of thyroid cancer incidence in Korea and to find out its related factors Methods : Thyroid cancer cases in female were collected from Seeul, Busan, Daegu and Gwangju cancer registries. Annual reports of those four regional cancer registries, health insurance data, hospital records of selected thyroid cancer patients as well as the opinion of thyroid specialists were systematically reviewed, The age-specific and age-adjusted incidence rates were evaluated for regional differences. Completeness and validity of regional cancer registries, detection pattern of thyroid cancer, incidence of overall thyroid diseases and environmental radiation levels in each region were investigated in terms of the incidence of the thyroid cancer. Results : 1. This study would suggest the regional difference of female thyroid cancer incidence in Kerea : Age-adjusted incidence rate was the highest in Gwangiu(14.4 per 100,000 person-years, 1997-1999) compared to other cities(Seoul( 10.0, 1997-1999), Busan(8.4, 1997-1998) and Daegu(5.5, 1997-1998) ). The difference in age- specific incidence was especially notable between 35 to 60 years of age. The incidence difference was the most remarkable in papillary type of thyroid cancer. 2. While the qualities of four regional cancer registries seemed not differ significantly, proportion of smaller cancer size(less than 1.5cm), hospital utilization pattern and physicians' preference in thyroid screening may contribute to the difference of thyroid cancer incidence among registries. The overall thyroid disease and environmental radiation level would not be related to the thyroid cancer incidence. Conclusions : This study revealed the difference of thyroid cancer incidence among regional cancer registries in Korea. Though some factors may attribute the difference, further epidemiologic study may be necessary to clarify the possible 35 association.

유방암검진 유형이 갑상선암검진에 미치는 영향: 암검진 수검행태조사 자료를 활용하여

이은혜 연세대학교 보건대학원 2022 국내석사

대한민국은 전 세계에서 갑상선암 발생률이 가장 높은 나라이며 특히 여성에서 발생률이 높다. 그런데 갑상선암은 과잉진단의 우려가 높으므로 이를 해결하기 위해서 갑상선암검진에 영향을 미치는 요인들을 파악할 필요가 있다. 선행연구 결과에 의하면 유방암검진을 비롯한 검진경험이 갑상선암검진 여부와 관련이 있었다. 이 연구는 유방암검진 유형과 갑상선암검진의 연관성을 분석하기 위하여 2014년 암검진 수검행태조사 자료를 이용하였다. 분석대상은 암 기왕력이 없는 30세 이상의 여성 2,270명이었다. 통계분석은 유방암검진 요인, 인구학적 요인, 사회경제적 요인, 건강행태 관련 요인과 갑상선암검진의 연관성을 확인하기 위하여 카이제곱검정(chi-square test)을 시행하였다. 또한, 유방암검진 유형과 갑상선암검진의 상관관계를 파악하기 위하여 다중 로지스틱 회귀분석(multiple logistic regression)을 시행하였으며, 모든 독립변수를 보정한 후 오즈비(Odds Ratio, OR)와 95% 신뢰구간(95% Confidence Interval, CI)을 산출하였다. 이 연구에서 우리나라 성인 여성의 2014년 갑상선암검진 수검률은 25.1%였다. 유방암검진 유형에 따라 갑상선암검진 수검률이 달랐는데 유방촬영검사만 받은 경우(OR=1.44, 95% CI=1.03-2.00), 유방초음파검사만 받은 경우(OR=2.68, 95% CI=1.81-3.98), 두 가지 검사를 모두 받은 경우(OR=2.69, 95% CI=1.94-3.73)의 순서로 갑상선암검진을 더 많이 받았다. 그 외에 갑상선암검진과 상관이 있는 요인은 연령, 주관적 건강상태, 암 가족력이었다. 연령은 유방암 발생률이 높은 연령대 순서대로 갑상선암검진을 많이 받았다(50대: OR=2.94, 95% CI=2.10-4.12); 40대: OR=2.59, 95% CI=1.86-3.61; 60대: OR=1.96, 95% CI=1.33-2.91)). 반면에, 주관적 건강상태가 좋은 경우(OR=0.74, 95% CI=0.59-0.93)와 암 가족력이 없는 경우(OR=0.62, 95% CI=-0.48-0.81)는 갑상선암검진을 적게 받았다. 유방암검진 종류에 대한 추가분석 결과 유방초음파검사를 받은 경우는 그렇지 않은 경우보다 갑상선암검진을 많이 받았으나(OR=2.05, 95% CI=1.68-2.50) 유방촬영검사 여부는 유의한 차이가 없었다. 또한, 검진기관 종류에 대한 추가분석 결과 검진전문기관에서 유방초음파검사(OR=2.41, 95% CI=1.45-4.00)나 유방촬영검사(OR=2.04, 95% CI=1.27-3.28)를 받은 경우가 검사를 받지 않은 경우보다 갑상선암검진을 가장 많이 받았다. 이 연구는 유방암검진 유형 특히, 유방초음파검사와 갑상선암검진의 연관성을 국내 최초로 분석했다는 점에서 의미가 있다. 갑상선암은 예후가 극도로 좋기 때문에 고위험군에 한해서 갑상선암검진을 시행하도록 권고되고 있다. 그러므로 연구결과를 토대로 갑상선암검진을 올바로 시행한다면 국민건강 향상과 적정 수준의 의료비 부담을 달성하는 데 도움이 될 것이다.  The incidence rate of thyroid cancer in Korea is the highest in the world, especially among women. However, since it would be likely to make overdiagnosis of thyroid cancer, it is needed to recognize factors that could influence the diagnosis on thyroid cancer. According to precedent research, it has been known that experience of breast cancer screening is associated with thyroid ultrasonography.  In order to analyze correlation between types of breast cancer screening and thyroid ultrasonography, this study used the Korea National Cancer Screening Survey (KNCSS) in 2014. It selected 2,270 women who are 30 years old or more and have not been related with any cancers.  For statistical analysis, this study performed a chi-square test on each variable in order to determine correlation between thyroid ultrasonography and breast cancer screening, demographic factors, socioeconomic factors, and health-related factors. In addition, in order to identify correlation between types of breast cancer screening and thyroid ultrasonography, this study examined multiple logistic regression, and after adjusting every independent variable this study calculated odds ratio (OR) and 95% confidence interval (CI).  The thyroid ultrasonography rate was 25.1% in this research. Depending on the types of breast cancer screening, the rate of taking thyroid ultrasonography was different. Some people were more likely to take thyroid ultrasonography in consecutive order when they took only mammography (OR=1.44, 95% CI=1.03-2.00), when they took only breast ultrasonography (OR=2.68, 95% CI=1.81-3.98), and when they took both mammography and breast ultrasonography (OR=2.69, 95% CI=1.94-3.73).  Moreover, the other factors related with the thyroid ultrasonography were age, self-rated health, and family history of cancer. In the case of age, they took much more thyroid ultrasonography in order of age group, which shows the higher risk of cancer incidence. (in their fifties: OR=2.94, 95% CI=2.10-4.12); in their forties: OR=2.59, 95% CI=1.86-3.61; in their sixties: OR=1.96, 95% CI=1.33-2.91)). On the other hand, they took the less thyroid ultrasonography when they answered their self-rated health is good (OR=0.74, 95% CI=0.59-0.93) and they do not have family history of cancer (OR=0.62, 95% CI=-0.48-0.81).  As a result of additional analysis on the types of breast cancer screening, if they took breast ultrasonography those people were more likely to take thyroid ultrasonography compared to the others who did not take the breast ultrasonography (OR=2.05, 95% CI=1.68-2.50), but breast cancer mammography did not show significant difference. In addition, as a result of additional analysis on types of examination institution, when they took breast ultrasonography (OR=2.41, 95% CI=1.45-4.00)  or breast mammography OR=2.04, 95% CI=1.27-3.28) at the examination-centered institution, those people were most likely to take thyroid cancer screening, compared to the others who did not take the cancer screening.   This study has significance because it is the first study analyzing correlation between types of breast cancer screening, which especially focuses on breast ultrasonography, and thyroid cancer screening in Korea. Since prognosis on thyroid cancer is excellent, thyroid ultrasonography is encouraged. Therefore, if thyroid cancer screening is conducted appropriately based on this result, this study would help improve national health and achieve affordable medical cost. 

체내 중금속 수준이 갑상선 암에 미치는 영향

심우호 연세대학교 대학원 2015 국내석사

갑상선 여포성 종양의 병리학적 진단 개선을 위한 육안검사 방법의 연구

김선재 건국대학교 농축대학원 2018 국내석사

요오드 섭취가 충분한 지역에서 여포성 갑상선암 (follicular thyroid carcinoma, FTC)은 갑상선암 중 약 5%를 차지하고 있고, 유두 갑상선암 (papillary thyroid carcinoma, PTC)과 함께 일반적인 분화 갑상선암 (WDTC; well-differentiated thyroid carcinoma)으로 분류된다. 그러나 여포성 갑상선암은 림프관을 통해 전이하는 유두 갑상선암과 달리 혈관 침윤 후 혈행을 통해 폐, 뼈 등으로 원격 전이를 하는 것으로 알려져 있어 유두 갑상선암에 비해 예후가 좋지 않다. 또한, 국소 침윤 여포성 갑상선암의 13.4%에서 전이 및 재발 소견을 보였으며, 5.9%가 사망에 이른다는 연구 결과와 같이 일반적인 유두 갑상선암 보다 예후가 좋지 않다. 여포성 갑상선암은 조직학적으로 병리검사에서 피막 침윤이나 피막 내·외 혈관 침윤 여부 등에 따라 악성도가 결정되므로, 유두 갑상선암과 달리 수술 전 단계에서 진단이 불가능하다. 최근에 여포성 신생물 (FN; follicular neoplasm)에 대한 악성을 평가하기 위한 분자생물학적 검사가 진행되고 있지만 악성 종양에 대한 적절한 감수성이나 특이성을 보여주지 못하고 있다. 따라서 수술 후, 최종 조직학적 병리검사를 통해서만 양성과 악성의 여부가 판단되므로 육안검사와 조직학적 현미경 검경이 특히 중요한 종양이라고 본다. 일반적으로 여포성 갑상선암은 광범위 침윤형 여포성 갑상선암 (WIFTC; widely invasive follicular thyroid carcinoma)과 국소 침윤형 여포성 갑상선암 (MIFTC; minimally invasive follicular thyroid carcinoma)으로 구분된다. 국소 침윤형 여포성 갑상선암은 종양의 피막 침윤이 육안적으로 관찰되지 않으나 현미경 검경에서 조직학적으로 피막 침윤 또는 혈관 침윤을 보이거나 피막과 혈관 침윤을 모두 보이는 경우로 한정하고 있다. 광범위 침윤 여포성 갑상선암은 육안적 혹은 현미경적으로 피막을 완전히 통과하는 형태를 보이며, 대개 엽 뿐만 아니라 전체 갑상선으로 병소가 침윤하는 양상을 보이는 경우로 정의하고 있다. 여포변이 유두 갑상선암 (FVPTC; follicular variant papillary thyroid carcinoma)은 유두 갑상선암의 가장 흔한 아형으로 전체 유두암의 9∼22.5%를 차지하고 있고 보이는 침윤형 여포변이 유두 갑상선암 (IFVPTC; infiltrative FVPTC)과 여포성 갑상선암과 같이 피막을 잘 형성하는 피막 내 여포변이 유두 갑상선암 (EFVPTC; encapsulated FVPTC)이 가장 흔한 아형이다. 침윤형 여포변이 유두 갑상선암은 림프절 전이와 침윤 형성에서 전형적인 유두 갑상선암과 유사한 특징을 보이나, 피막 내 여포변이 유두 갑상선암은 침윤 유무에 따라 여포성 선종 (FA; follicular adenoma) 또는 여포성 갑상선암과 유사한 특징을 보인다. 분자생물학적 특징에서도 피막 내 여포변이 유두 갑상선암은 여포성 신생물과 같이 RAS 변이를 보이는 특징 또한 유사하다. 이 중에서 피막을 형성하는 피막 내 여포변이 유두 갑상선암은 피막 침윤 또는 혈관 침윤이 있는 것과 침윤이 없는 것으로 구분된다. 피막 내 여포 변이 유두 갑상선암도 국소 침윤 여포성 갑상선암과 같이 피막을 형성하지만 육안적으로 종양의 피막 침윤 또는 혈관 침윤을 판단하기 어렵기 때문에 침윤을 정확히 감별해 낼 수 있는 육안검사가 중요한 종양이다. 따라서 피막을 잘 형성하고 있는 여포성 종양 (follicular-patterned tumor)의 종양이 조직학적으로 여포성 갑상선암이나 피막 내 여포변이 유두 갑상선암으로 정확히 진단될 수 있는 육안검사가 이루어져야 한다. 병리검사결과에 포함되어야 하는 피막 침윤과 혈관 침윤의 개수 또한 정확히 평가하기 위해 불규칙적이고 비정형적인 종양의 피막을 적절히 평가할 수 있는 육안검사 방법의 적용이 중요하다. 초음파 검사에서 피막이 관찰되는 경우 피막의 침윤을 확인하기 어렵고, 추가적인 세침흡인검사에서 일부 피막의 평가로 세포학적으로나 조직학적으로 피막 침윤 및 혈관 침윤을 평가하기는 어렵다. 이러한 이유로 피막을 형성하고 있는 갑상선 여포성 종양의 피막 전체를 육안검사 과정에서 카세트로 제작하는 것이 여포성 신생물로 의뢰된 갑상선의 양성과 악성을 정확히 감별하고, 피막 내 여포변이 유두 갑상선암의 피막 침윤 및 혈관 침윤을 정확히 평가하는데 중요하다. 최근까지 피막을 형성하는 갑상선의 수술 후 병리진단을 위한 육안검사 방법에 대한 합의는 CAP(College of American Pathologists)이나 세계 보건기구 (WHO; world health organization)에 의해 확립되어 있지 않다. 본 연구에서는 초음파 상 경계가 좋고 피막을 형성하여 여포성 신생물 로 의뢰되거나 육안검사 중 피막을 형성하는 유두 갑상선암의 피막 평가를 위한 육안검사 방법을 개선하고자 하였다. 이에 본 연구는 육안검사 방법에 따라 피막 침윤과 혈관 침윤의 병리검사결과를 비교하여 여포성 갑상선암과 피막 내 여포변이 유두 갑상선암의 정확한 진단을 위한 개선된 육안검사의 방법을 제시하고자 한다. The diagnosis of the follicular thyroid carcinoma and encapsulated follicular variant papillary thyroid carcinoma in the follicular-patterned carcinoma can be done only through the pathologic evaluation after operation. And the prognostic factors, the result of the important diagnosis, the capsular and vascular invasions and number of invasion foci can be different according to gross examination methods. The aim of this study was to compare the results of pathologic result after applying the enhanced gross examination method for the accurate diagnosis of follicular-patterned tumor since 2015. We retrospectively analyzed the difference of capsular invasion, vascular invasion and the number of the cassette depending on the gross examination method of the specimen diagnosed with follicular-patterned carcinoma. Detection rates of capsular invasion site per 1cm of mass were elevated to 31%. Cassette numbers were increased to 17% after adaption of improved gross examination method, too. In the analysis of vascular invasion foci, minimally invasive follicular thyroid carcinoma was decreased, but the number of invasive encapsulated follicular variant papillary thyroid carcinoma were increased. Therefore, there was no significant difference according to the gross examination method. Improved gross examination method showed significant results in vascular invasion in above 2cm in greatest dimension of mass and lobectomy specimen and female through multivariate analysis of variance. As result of analysis, the gross examination method performed in this study may be expected to improve the diagnostic accuracy of histo-pathological evaluation of follicular-patterned tumor.

갑상선 질환 및 암을 가진 한국 여성에서의 식사 및 생활습관 요인과의 연관성에 관한 환자-대조군 연구

김민지 가톨릭대학교 대학원 2016 국내석사

최근 한국 여성에서 갑상선 암 증가율이 가장 높은 것으로 보고되고 있다. 이에 본 연구는 갑상선 질환과 암에 관련된 식이 요인과 생활습관 요인을 살펴보았다. 연구대상자는 제 5기 국민건강영양조사에 참여한 성인 여성 중에서 건강 및 식이 자료가 모두 있는 7,901명이었고, 이 중에서 갑상선 질환을 진단 받은 사람은 238명, 갑상선 암을 진단 받은 사람은 55명이었다. 이들을 환자군으로 정하고, 연령을 매칭하여 3배수로 대조군을 무작위 추출하였다. 식이요인은 개인별 24시간 회상 식품섭취조사 자료를 이용하였고, 생활습관 요인은 신체 계측, 생화학적, 건강 습관 변수 등을 사용하였다. 갑상선 질환 및 암에 가장 중요한 식이요인은 요오드 섭취 인데, 우리나라의 경우 공식적인 데이터베이스의 부재로 그 동안 요오드 섭취량을 평가하지 못했다. 본 연구에서는 기존 연구를 기초로 하여 제 5기 국민건강영양조사에서 출현한 식품을 선정하여 요오드 데이터베이스를 구축하여 요오드 섭취량을 추정하였다. 제 5기 국민건강영양조사 참여한 19세 이상 성인을 대상으로 구축한 요오드 데이터베이스는 745개의 출현 식품 중 405개 (54.4%) 식품의 요오드 함량을 포함하였고, 이는 대상자들이 섭취한 식품빈도를 95.4% 포함하였다. 우리나라 성인의 요오드 섭취량은 남자가 11,097.1 ㎍/일±3,375.2 (중앙값: 446.8 ㎍/일), 여자는 853.0 ㎍/일±2,441.0 (중앙값: 334.0 ㎍/일) 정도로 나타났다. 갑상선 질환의 경우, 환자군과 대조군의 요오드 섭취량은 유의적인 차이가 나타나지 않았지만, 상용 식품군 비교에서 환자군의 과일 섭취가 대조군 보다 높았고(p=0.0125), 우유 및 유제품의 섭취는 낮았다(p=0.0210). 또한 식습관 요인에서는 영양 표시 이용 비율이 환자군에서 대조군 보다 낮은 반면에 스트레스를 강하게 인지하는 비율은 환자군이 대조군 보다 높았다(p=0.0048). 갑상선 암의 경우, 요오드 섭취량이 환자군에서 361.5㎍/일로 대조군 329.6 ㎍/일 보다 높은 경향을 보였으나 유의적 차이는 없었고, 영양표시 이용률이 환자군에서는 32.7%, 대조군 33.3%로 낮았다(p<.0001). 요오드 제한식품 섭취 수준을 갑상선 질환과 암에서 모두 살펴보았는데, 갑상선 암의 경우 모든 제한식품에서 두 군간의 유의적 차이가 없었던 반면, 갑상선 질환에서는 환자군이 대조군에 비해 마요네즈 섭취가 높았다(p=0.0265). 요오드 섭취에 기여도가 높은 절임 채소류를 섭취 수준에 따른 질환관의 교차비를 살펴본 결과, 가장 높은 섭취 분위의 사람들의 갑상선암 교차비가 가장 낮은 분위군에 비해 2.05배 높은 경향을 보였으나 유의적이지 않았다. 이상의 결과에서, 갑상선 질환과 갑상선 암 모두에서 환자군과 대조군 사이의 요오드 섭취량은 차이가 없었다. 그러나 요오드 섭취에 기여하는 우유 및 유제품 섭취와 마요네즈 섭취가 차이가 났다. 본 연구는 국가 자료를 사용했으나 1일치 자료라는 제한점이 있으므로 앞으로 갑상선 질환과 관련 식이 요인을 보다 체계적으로 살펴 볼 필요가 있다. Thyroid cancer has been markedly increased in Korean women over the past decade. The aim of this study was to identify the association of dietary and lifestyle factors with thyroid disease and cancer using data from Korean National Health and Nutrition Examination Survey (KNHANES Ⅴ). The women who had reported to thyroid disease and cancer were assigned as case. Their controls were randomly selected three times of the number of cases and matched by age groups. Iodine database was expanded using the previous studies for this population. The iodine database completed 405 food items out of 745 food items that had been appeared in 5th KNHANES, which covered 95.4% frequency. In case of thyroid disease, the amount of iodine intake was not significantly different between cases and controls. However, cases showed higher consumption of fruits (p=0.0125) and lower consumption of milk and dairy products (p=0.0210) than those consumption of controls. And there was significant difference in the rate of checking nutrition labels and recognizing stress. In the case of thyroid cancer, the amount of iodine intake was not significantly different, although it tended to be high in the cases (361.5 ㎍/d) compared to controls (329.6 ㎍/d). The cases showed lower proportion of using the nutrition labels (p<.0001). Considering food sources for iodine intake, the amount of milk and dairy products as well as mayonnaise were higher in cases of thyroid disease compared to controls, but there was no difference for thyroid cancer. In conclusion, there was no different iodine intake between cases and controls in both thyroid disease and cancer. However, this study had limitation with single day of dietary data that future studies with more comprehensive study design and methods are necessary to examine association of dietary factors with thyroid disease.

갑상선암에서 SENP2에 의한 요오드 섭취 조절

이은경 서울대학교 대학원 2014 국내박사

서론: 갑상선 세포의 소디움-요오드 수송체(sodium-iodine symporter; NIS)는 갑상선 호르몬을 합성하기 위해 반드시 필요한 요오드를 갑상선 여포 내로 유입하는 수송체로, 방사성 요오드를 투여하면 NIS를 통해 갑상선 세포 내로 방사성요오드가 들어가 갑상선 세포를 파괴한다. 이러한 기전을 이용하여 갑상선암 환자의 치료 방법으로 방사성요오드를 이용하는데, 약 5%의 환자에서 방사성요오드 치료에 반응하지 않는다. 이는 NIS의 발현 감소 및 위치 변화 때문으로, NIS의 발현을 촉진하기 위해 갑상선 세포를 재분화시키는 retinoic acid나 histone deacetylases (HDAC) 억제제를 이용한 치료가 시도되었으나 기대에 못 미치는 결과를 보였다. NIS의 발현은 갑상선자극호르몬(thyroid stimulating hormone; TSH)가 NIS 전사부위에 결합한 후 cAMP/Protein kinase A 신호전달계를 통하여 CCAAT/enhancer binding protein(C/EBP) 전사인자를 인산화하면서 NIS를 활성화시키게 된다. 그런데 C/EBPβ는 갑상선 정상세포에서는 주로 핵 내에 위치하다가 갑상선 암세포에서는 세포질로 이동하게 되며, C/EBPβ의 이러한 핵-세포질 이동은 인산화 조절에 의한 것으로 알려져 있다. 한편 C/EBPβ는 인산화뿐 아니라 수모(small ubiquitin-like modifiers; SUMO) 단백과의 결합에 의해서도 조절되는데 본 연구에서는 NIS의 활성화에 관여하는 C/EBPβ가 갑상선암에서 수모화의 불균형에 의해 핵-세포질 이동에 장애가 발생하고, 이로 인해 NIS 발현이 억제되어 요오드 섭취가 감소할 것이라는 가설을 세우고, SENP2의 발현을 증가시킴으로써 C/EBPβ의 핵 내로의 이동을 증가시키고, 따라서 NIS의 발현 역시 증가시킬 수 있는가에 대해 확인해보고자 하였다. 방법: 사람 갑상선암 조직에서 SENP2 mRNA의 발현을 확인하고, 내재SENP2의 발현이 적은 갑상선암 세포주(FRO)를 이용하여 SENP2 과발현에 의한 C/EBPβ, NIS의 mRNA와 단백 발현 정도 및 발현 위치를, NIS 과발현 세포(HeLa-hNIS)를 이용하여 SENP2 발현 억제에 의한 C/EBPβ와 NIS의 mRNA와 단백 발현 정도 및 발현 위치를 조사하였다. 또한 SENP2 발현 정도에 따라 그룹을 나누어 각 군간 임상-병리학적 특성을 비교하였고, 실제 갑상선암 조직에서 SENP2 감소군 15명과 SENP2 정상발현군 15명에서 C/EBPβ의 핵-세포질 이동에 장애가 있었는지 tissue microarray를 만들어 면역화학염색을 한 후, modified H-score를 이용하여 분석하였다. 결과: 갑상선 유두암 환자 87명의 갑상선 암조직 중 26.4%(23명)에서 SENP2 mRNA 발현이 억제되었고, C/EBPβ의 단백 발현과 NIS mRNA 발현 역시 억제되었다. HeLa-hNIS세포주에 si-SENP2를 이용하여 SENP2의 발현을 억제시킨 결과 C/EBPβ의 농도 자체는 변화가 없었지만 NIS의 발현이 감소하고, 요오드 섭취가 감소함을 확인하였다. 반면, FRO 세포에서 SENP2 과발현시켰을 때에는 세포 내 C/EBPβ 단백 발현도 증가하면서 NIS mRNA와 단백이 모두 증가하고, 요오드 섭취도 증가하였다. 세포주를 분획하여 면역침강시켰을 때 C/EBPβ가 핵보다 세포질에 더 많이 분포하고, SUMO2/3와 결합하였다. SENP2발현 감소한 갑상선암 환자의 조직에서도 C/EBPβ의 세포질에 비해 핵 염색 강도가 감소하는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지는 않았다. SENP2 발현 정도에 따라 임상-병리학적 특성에는 차이가 없었으나, 방사성요오드치료 전후 갑상선글로불린 수치의 변화를 비교하였을 때 SENP2 발현이 정상인 군에 비해 감소한 경우에 유의하게 감소 폭이 작았다. 결론: 갑상선암 조직에서 SENP2 발현 감소하였고, 세포주에서 SENP2의 발현 유도를 통해 NIS의 발현 및 요오드 섭취가 증가함을 확인하였다. 이는 SENP2 발현 감소 갑상선암 환자의 경우 방사성요오드 치료 시 치료 반응을 높이기 위해 보다 고용량을 투여해야 할 수 있고, 또한 방사성 요오드 불응성 갑상선 유두암 환자들에서 NIS 발현을 촉진할 수 있는 새로운 치료 타겟이 될 수 있을 것으로 생각된다.