Asymmetric Synthesis of (+)-Neplanocin A and Its Derivatives via CSI-Mediated Stereoselective Amination

국문 초록 (Abstract)

Nucleoside 유사체 중 furanose 고리 내 산소 원자가methylene기로 치환된 Carbocyclic Nucleoside계 화합물이 대표적이며 항암효과 및 항바이러스 활성을 가진다. 미생물에서 추출된 (-)-Aristeromycin 과 (-)-Neplanocin A 역시 이 그룹에 속하며 항암 및 항바이러스 효과를 보이고 있다.
(-)-Aristeromycin 과 (-)-Neplanocin A가 생리활성을 가지는 중요한 약물이지만 이들의 거울상 이성체인 (+)- 형태를 합성하는 것 역시 중요하다. 우선적으로 (+) 형태를 합성하는데 선택된 출발물질인 D-galactose의 값이 매우 저렴하므로 합성법 구축에 용이하여 향후 천연물인 (-) 형태를 합성하는데 방향 설정이 가능하다. 더욱이 수년간 개발해온 Chlorosulfonyl Isocyanate를 이용한 위치선택적이며 입체선택적인 아민화 반응을 적용시킬 수 있는 합성적 의미가 있다. 마지막으로 (+)-Neplanocin A를 합성 도중 얻어낼 수 있는 중간체인 아미노 알코올과 여러 유도체들을 합성함으로써 향후 이들의 다양한 생리활성을 검토해 볼 수 있기 때문이다.
이러한 이유로, 우리는 (+)-Nepalanocin A, aminocyclopentitol 그리고 그에대한 유도체들을 D-galactose로부터 벤질로 보호된 물질을 만들으 총 10 step으로 합성을 완료할 수 있었다. 이 합성의 주요반응은 Grubbs’ 2nd catalyst를 사용한 분자 내 이중결합간의 고리화 반응 및 본 연구실에서 개발한 CSI의 위치선택적이며 입체선택적인 아민화 반응, lithium hydroxide를 이용하여 선택적으로 carbamate를 제거하는 반응이 있다. 또한 이중결합에 epoxidation dihydroxylation, Simmons-Smith반응등을 통하여 링을 견고하게 하는 유도체들을 만들 수 있었으며, cyclic polybenzyl amine에 acylation, reductive amination등을 통하여 여러 알킬기를 도입하는 반응을 통하여 유도체들을 합성할 수 있었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Nucleoside analogues have several biological properties, including antiviral and anticancer activity. For example, Acyclovir and AZT are currently used as antiherpetic and anti-AIDS agents.

One important class of modified nucleosides is the carbocyclic nucleosides in which a methylene group has replaced the oxygen atom of the furanose ring. The representative carbocyclic nucleosides are (-)-Aristeromycin and (-)-Neplanocin A. The natural product (-)-Neplanocin A obtained from Ampullariella regular has pronounced in vivo antileukemic activity and low toxicity.

As we mentioned above, (-)-Aristeromycin and (-)-Neplanocin A have good biological activities. However, it is also important to synthesize (+)-Aristeromycin and (+)-Neplanocin A via enantioselective methods from a synthetic point of view. Moreover, we plan to synthesize other nucleosides analogues that have small structural changes at the pseudosugar moiety and examine the biological activities for those compounds.

In this thesis, we describe the total synthesis of (+)-Neplanocin A, aminocyclopentitol and Its derivatives from readily available benzyl protected D-galactose through 10 steps. Key steps in the synthesis include intramolecular olefin metathesis leading to carbocyclic ring skeleton formation by the second generation of Grubbs’ catalyst, region- and diastereoselective amination of polybenzyl ethers using chlorosulfonyl isocyanate, regioselective decarbamate reaction through lithium hydroxide, epoxidation, dihydroxylation, Simmons-Smith reaction of aminocyclopentitol and reductive amination, acylation of cyclic polybenzyl amine using aldehydes and acyl chlorides.

목차 (Table of Contents)

• TABLE OF CONTENTS
• LIST OF TABLES
• LIST OF FIGURES
• Abstract
• I. Introduction
• 1. The Typical Synthetic Approaches to (+)-Neplanocin A
• 1.1 Geisler’s Approach
• 2. The Typical Synthetic Approaches to aminocyclopentitols
• 2.1. Nishiyama’s Approach
• 2.2. Ogawa’s Approach
• 2.3. Carretero’s Approach
• 2.4. Jung’s Approach
• 3. Chlorosulfonyl Isocyanate in Organic Synthesis
• 4. Chlorosulfonyl Isocyanate in Total Synthesis
• 4.1. Reaction of Allyl Ethers with CSI
• 4.2. Reaction of Cyclic Allyl Ethers with CSI
• 4.3. Proposed Reaction Mechanism
• II. Results and Discussion
• 1. Total Synthesis of (+)-Neplanocin A and aminocyclopentitol
• 1.1. Total Synthesis of (+)-Neplanocin A
• 1.2. Total Synthesis of aminocyclopentitol
• 2. Synthesis of α-Glycosidase inhibitors
• 2.1. Dihydroxylation
• 2.2. Epoxidation
• 2.3. Simmons-Smith reaction
• 2.4. Reductive amination
• 2.5. Acylation
• III. Conclusion
• IV. Experimental Sections
• General Methods
• 1. Total Synthesis of (+)-Neplanocin A
• 2. Total Synthesis of aminocyclopentitols
• 3. Total Synthesis of α-Glycosidase & α-Mannosidase inhibitors
• V. References and Notes
• VI. 국문초록
• VII. Appendix