Physical properties of spray-dried powder containing fenofibrate

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The purpose of this study on the formation of particles during the spray drying effects were evaluated.
To compare the solubility of solid dispersion of water - soluble polymer in the proportion of each choice was a test. After more than a certain percentage of HPMC the solubility showed a tendency to deterioration, Poloxamer 188 and Cremophor RH-40 was added, showed the best solubility. By varying the particle size reduction was realized by spray - drying, microparticles with sizes (d(0.9)) from 3.8 to 17.7 ㎛ were produced, with total process yields ranges from 90 % to 95 %, An decreased liquid feed rate was found to increase total process yields, and higher atomizing pressure were found to incresase process yields. In addition, microparticles with fenofibrate, a model poorly water - soluble drug, were prepared by spray - drying using three different the solution concentration ; 4.3 %, 5.6 %, 8.9 %. Better solution quality due to low concentration, the particle size became smaller, especially in the low boiling point higher percentage of methylene chloride, the more the particle size is small. Solid state characterization by X - ray diffraction (XRD) and Differential Scanning Calorimetry (DSC) verified the maintenance of the crystalline state of the drug after spray - drying. XRD and DSC showed no change in crystallinity of the drug due to the technological process of microparticle production. Micronization of fenofibrate (99 % in 9 hour) enhanced its dissolution rate compared to pure fenofibrate (9 % in 9 hour). Fenofibrate, 160 mg immediate release tablets, The dissolution rate of test drug was increased to 85.6 % after 15 min, while 60.3 % of reference drug dissolved in the same time. After 30 min, about 99.8 % of test drug was dissolved, but there was 87.5 % of reference drug dissolved.
In conclusion, microparticle prepared by spray - drying when the drying temperature is the most important factor is believed to be. In addition to solubilization fenofibrate unlike conventional milling method was found to show a high recovery rate.

국문 초록 (Abstract)

난용성 약물인 페노브레이트는 낮은 녹는점을 가지고 있어 열에 의한 안정성이 떨어지는 단점을 가지고 있다. 기존 페노피브레이트의 가용화 방법으로는 주로 분쇄 방법들이 시도되었으나, 이 방법들은 균질한 입자 확보가 어렵고 최종 수득물의 회수율이 낮아 대량 생산 시 어려움이 있었다. 본 연구에서는 페노피브레이트의 가용화 방법으로 분무건조법을 적용시켰으며, 고체분산체의 물리적 특성을 분석하여 최적화된 분무건조 방법을 정립하고자 하였다.
HPMC, Poloamer 188, Poloxamer 407, Cremophor RH - 40를 이용하여 분무건조한 후 용해도 평가를 진행한 결과 HPMC와 Poloxamer 188를 포함하는 고체분산체가 페노피브레이트보다 50배 가까이 용해도가 높아졌다.
분쇄법과 분무건조법으로 제조 된 고체분산체의 입자도 및 용출률 시험 결과, 수용성폴리머와 주성분의 혼합물을 분쇄한 방법보다는 분무건조법에 의한 고체분산체의 입자크기가 더 작고 균질하게 분포하는 것을 볼 수 있었다. 또한, 최종 수득물의 회수율을 비교하여 본 결과 분쇄방법의 경우 60 %정도의 회수율을 보였지만, 분무건조법의 경우 90 % 이상의 회수율을 보였다.
분쇄법과 분무건조법으로 얻어진 고체분산체를 용출시험한 결과 분무건조법으로 얻어진 고체분산체의 경우 분쇄법과 페노피브레이트 원료 (9 %, 9 hour)보다 높은 용출률을 보였다 (99 %, 9 hour).
본 연구에서는 분무건조 시 분무량, 회전속도, 용액 농도, 혼합 용매 비율 등의 따라 입자 크기의 양태 및 회수율을 조사하였다. 분무량이 낮을수록, 디스크의 회전속도가 높을수록, 용액의 농도가 낮을수록, boiling point가 낮은 용매의 비율이 높아질수록 고체분산체의 입자 크기가 작아지고, 회수율이 높아지는 경향성을 보였다.
결과적으로 페노피브레이트에 분무건조법을 적용시키고자 할 때 가장 중요한 인자로 건조 온도가 가장 중요한 역할을 할 것으로 판단되어진다. 본 연구를 통해서 낮은 melting point를 가지는 약물일지라도 분무건조 시 적정한 온도 설정을 통해서 충분히 최적화된 방법으로 이용할 수 있을 것으로 생각되어진다. 또한, 분쇄법과 비교하여 우월한 수득물의 회수율 및 제조 방법 등을 고려하였을 때 산업화 적용 시 좀 더 적합한 방법으로 적용시킬 수 있을 것으로 예상되어 진다.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 1
• Ⅰ. Introduction 3
• Ⅱ. Materials and Methods 10
• 1. Material production 10
• 1.1. Preparation of spray-dried powder 12
• 1.2. Test drug manufacturing 14
• 2. Analytical methods 15
• 2.1. Solubility test 15
• 2.2. HPLC analysis 15
• 2.3. Particle size measurement 16
• 2.4. X-ray diffraction (XRD) analysis 16
• 2.5. Differential scanning calorimetry (DSC) 16
• 2.6. Scanning Electron Microscopy (SEM) 17
• 2.7. Total yield of solid dispersion 17
• 2.8. Dissolution studies 17
• Ⅲ. Results 18
• 1. Solubility test of solid dispersion 18
• 2. The effect of method of micronizing on particle distribution 20
• 3. The effect of mixed solvent on particle distribution 27
• 4. Influence of liquid feed rate and atomizing pressure on microparticle size distribution and process yield 30
• 5.Influence of solution concentration on particle size distribution of microparticles 33
• 6. Dissolution test 38
• Ⅳ. Discussion 40
• Ⅴ. References 43
• Ⅵ. 국문요약 48