Statistical Problems in the Determination of Normal Manges from Laboratory Data

송혜향,Song, Hae-Hiang The Korean Society for Preventive Medicine 1984 Journal of Preventive Medicine and Public Health Vol.17 No.1

Normal range has use mainly in the first phase of the diagnostic process, that is, to screen or to raise ideas about possible pathology. The traditional method of determining it is based on the probability paper or on the mean plus or minus two standard deviations. These methods are often turned out to be vague and impractical. The percentile method is adequate and flexible, though. The appropriate limit of lower and upper points should be chosen by considering medical aspects above all things and also the reliability of the range determined by the standard error. The results of normal range are interesting, strictly speaking, only for the hospital concerned. Differences exist between the normal ranges reported by various sources (Bezemer et al, 1983). It would be best to establish the normal range based on a population comparable to a group of individuals to whom the normal range is to serve as a norm. 질병의 진단이나 예후를 판정함에 도움이 되고자 의학분야에서 정상 범위를 정의해 왔으며, 이 정의에 도입된 전통적인 통계적 방법으로는 정규 확률지를 사용하여 정상범위를 추정함이었다. 이 방법은 정상군과 질병군의 검사 성적 분포가 각각 정규 분포한다는 가정에서 시작되며, 이 가정이 보편적일 수 없음을 여러 연구(Elveback et al, 1970; Feinstein, 1977)에서 밝히고 있다. 또한 통계적 방법론중 일상 사용되고 있는 평균치로부터 두배의 표준 편차 거리로 나타 내어지는 구간을 정상 범위로 추정함은 비대칭 분포의 경우 합당치 못한 경우가 생기게 된다. 대칭과 비대칭의 분포에 합당하게 사용될 수 있는 방법은 백분율에 근거한 방법으로 특정한 의학적인 요구가 없는 한 균등한 하단과 상단의 백분율 구간을 정함이 상례였다고 보겠다. 그러나 높은 칼슘의 수치를 나타내 보이는 환자에게 주의가 필요함과 같이 특수한 의학적인 촉구에 의해 하단과 상단의 불균등한 백분율 지점을 정상범위로 선정할 수도 있으나 백분율의 표준 오차에 근거해서 정상 구간이 추정되어야 하겠다.

대장암 cohort 자료로부터 표본추출하는 여러 case-control 계획의 효율성 비교

송혜향 ( Hae Hiang Song ),김삼숙 ( Sam Sook Kim ) 한국보건정보통계학회 (구 한국보건통계학회) 2004 보건정보통계학회지 Vol.29 No.1

혈압의 역학적 연구와 지속성(tracking)에 대한 통계적 분석 에 대하여

송혜향(Hae Hiang Song),김병수(Byung Soo Kim) 한국통계학회 1993 응용통계연구 Vol.6 No.2

Statistical analyses in an occupational health study 에 대하여

송혜향(Hae Hiang Song),이승욱(Seung Wook Lee) 한국통계학회 1993 응용통계연구 Vol.6 No.2

두 진단검사의 비교에 대한 민감도와 특이도의 다변량 메타분석법

남선영,송혜향,Nam, Seon-Young,Song, Hae-Hiang 한국통계학회 2011 Communications for statistical applications and me Vol.18 No.1

질병에 대한 새로운 진단검사 방법이 의학 연구자들에 의해 끊임없이 개발되고 있으며, 기존 진단검사 방법과 새로운 진단검사 방법을 비교하는 연구논문이 계속 출간되어 누적되고 있다. 메타분석법으로 다수 연구논문의 결과를 종합하여 정확성이 높은 진단검사에 대해 객관적인 결론을 내리게 된다. 이와같이 출간된 두 진단검사를 비교하는 각 연구논문은 각각 질병을 가진 개체와 질병을 가지지 않은 개체에 두 검사를 모두 실시하여 한 쌍의 민감도와 특이도를 구하여 비교한다. 이러한 연구논문의 결과를 종합하는 메타분석은 동일 개체에 실시한 두 검사로 인해 한 쌍의 민감도간의 연관성과 한 쌍의 특이도 간의 연관성을 고려한 메타분석법을 본 논문에서 제시한다. 논문예제 자료와 모의시험으로 메타분석 검정통계량의 효율성을 평가한다. Researchers are continuously trying to find innovative diagnostic tests and published articles are accumulating at an enormous rate in many medical fields. Meta-analysis enables previously published study results to be reviewed and summarized; therefore, an objective assessment of diagnostic tests can be done with a meta-analysis of sensitivities and specificities. Data obtained by applying two diagnostic tests to a well-defined group of diseased patients produce a pair of sensitivity and by applying the same medical tests to a group of non-diseased subjects produce a pair of specificity. The statistical tests in the meta-analysis need to consider the correlatedness of the results from two diagnostic tests applied to the same diseased and non-diseased subjects. The associations between two diagnostic test results are often found to be unequal for the diseased and non-diseased subjects. In this paper, multivariate meta-analytic methods are studied by taking into account the different associations between correlated variables. On the basis of Monte Carlo simulations, we evaluate the performance of the multivariate meta-analysis methods proposed in this paper.

유전자 연관성이 랜덤검정 P값과 유의 유전자군의 탐색에 미치는 영향

이미성,송혜향,Yi, Mi-Sung,Song, Hae-Hiang 한국통계학회 2009 응용통계연구 Vol.22 No.4

유전체 초기단계 연구에서는 비교적 소수의 마이크로어레이 샘플자료로서 실험을 진행하여 심도 깊게 연구해야 할 유전자 부분군(subsets)을 탐색하게 된다. 이러한 과정에서 요구되는 부분군 탐색에 사용되는 분석방법은 다수 샘플자료 분석의 경우와는 매우 다른 방법들이다. 유전자 극소수 샘플자료의 분석에 매우 적절한 방법인 랜덤검정법을 적용하여 정확한 P값(exact P value)의 이산형 분포가 얻어지고, 일양분포 귀무가설의 검정으로 유의 유전자가 존재하는지를 파악할 수 있다. 한 단계 더 나아가 Fuchs와 Kenett (1980)이 제시한 M 검정을 이용하여 이산형 P 값 다항분포에서 이상범주군(outlier cells)을 찾을 수 있으며 이로써 유의 유전자로서의 가능성이 있는 유전자군을 선정한다. 대다수의 마이크로어레이 유전체 연구에서 수 천 또는 수 만개의 유전자가 서로 독립이라고 가정하고 분석하는 것이 문제점이다. 그러나 본 논문에서는 유전자 연관성을 그대로 유지하는 순열에 기초한 랜덤검정법과 M 검정법으로서 유전자 연관성이 분석에 미치는 영향을 모의실험으로 알아보았으며, 그 영향이 결코 미약하지 않음을 확인할 수 있었다. At an early stage of genomic investigations, a small sample of microarrays is used in gene expression experiments to identify small subsets of candidate genes for a further accurate investigation. Unlike the statistical analysis methods for a large sample of microarrays, an appropriate statistical method for identifying small subsets is a randomization test that provides exact P values. These exact P values from a randomization test for a small sample of microarrays are discrete. The possible existence of differentially expressed genes in the sample of a full set of genes can be tested for the null hypothesis of a uniform distribution. Subsets of smaller P values are of prime interest for a further accurate investigation and identifying these outlier cells from a multinomial distribution of P values is possible by M test of Fuchs et al. (1980). Above all, the genome-wide gene expressions in microarrays are correlated, but the majority of statistical analysis methods in the microarray analysis are based on an independence assumption of genes and ignore the possibly correlated expression levels. We investigated with simulation studies the effect that correlated gene expression levels could have on the randomization test results and M test results, and found that the effects are often not ignorable.

백혈병환자 대상의 제1상임상시험 연속재평가방법

이주형,송혜향,Lee, Joo-Hyoung,Song, Hae-Hiang 한국통계학회 2011 Communications for statistical applications and me Vol.18 No.5

제 1상 임상시험 계획에서 신약제의 최대허용용량을 추정하기 위해 전통적 방법인 표준 3+3계획과 모형중심의 베이지안 방법을 적용시킨 연속재평가방법이 주로 사용되고 있다. 본 논문에서는 치료불응 또는 재발된 백혈병이나 골수형성 이상증후군 환자를 대상으로 시행한 제 1상 임상시험의 연구계획을 개관하였다. 단순한 표준 3+3계획으로 환자확보 기간이 길어져 연구를 완성하지 못하고 때 이르게 중단할 수밖에 없는 실정에 반하여, 최근에 제시된 표준 3+1+1계획과 Rolling-6 계획은 연구기간을 크게 단축시킬 수 있다. 제1상 임상시험의 용량수준 선택과정에서 너무 보수적인 연구자의 태도는 최대허용용량의 정확한 추정을 불가능하게 한다. 새로운 환자에게 투여할 용량수준을 결정할 시점에서 용량제한 독성반응이 아직 나타나지 않은 환자의 관측시간 및 늦게 나타나는 환자의 독성반응 시간을 모두 감안한 연속재평가방법인 TITE-CRM계획이 유용하며, 이러한 CRM계획으로 진행되는 임상시험 시행 중 모의실험으로 각 용량수준에서 용량제한 독성반응율이 과대 또는 과소 추정되는지를 파악할 수 있음이 장점이다. 백혈병환자 대상의 임상연구에서 채택되는 제 1상 임상시험의 여러 연구계획의 장, 단점을 제시한다. The traditional method of 3+3 standard design and model-based Bayesian continual reassessment method (CRM) are commonly used in Phase I clinical trials to identify the maximal tolerated dose(MTD) of a new drug. In this paper we review clinical examples of Phase I trials that were carried out in patients with refractory or relapsed leukemia and myelodysplastic syndrome. The recently proposed 3+1+1 design and rolling-6 design can shorten the trial duration, when a very slow accrual of patients with a simple 3+3 standard design may result in the untimely termination of trials. Too conservative approaches in determining the dose levels in Phase I clinical trials can leave clinical investigators unable to accurately determine the MTD. When determining future patient doses, the designs that use a time-to-event CRM can cooperate late toxicities by accounting for the proportion of the observation period of each enrolled patient. With the CRM design, simulations under different scenarios during the trial are important in detecting the under- or over-estimation of the initial estimate of the dose-limiting toxicity rate for each dose level. We present the advantages and drawbacks of the designs used in Phase I clinical trials for leukemia patients.

극소 비율의 비교에 대한 표본수 결정

이지안,송혜향,Lee, Ji-An,Song, Hae-Hiang 한국통계학회 2007 응용통계연구 Vol.20 No.1

이 논문에서는 두 독립인 이항 확률의 비교에서 이항 확률 중 하나 또는 모두가 0.05보다 작을 경우의 두 확률의 비교에 대한 표본수 계산의 문제를 다루었다. Whitte-more(1981)는 여러 공변량에 근거한 로지스틱 회귀를 이용하여 극소 확률의 경우에 대한 수정 표본수 공식을 제안하였다. 이를 독립된 비율의 비교에 적용하여 이로부터 계산한 표본수는 일반적으로 많이 사용하는 근사 정규 방법, 특히 극소 비율의 비교에 대한 방법이 아닌 근사 정규 방법의 표본수 보다도 훨씬 큰 표본수를 제시하고 있다. 그러므로, 응용분야의 통계인들은 극소 반응 확률에 근거한 임상 시험을 계획할 경우 계획의 단계에서 의도하는 검정력을 확보하기 위해 교과서에 제시된 표본수 공식이나 부표에 의존한다면 위험할 수 있음을 이 논문의 결과가 말해 주고 있다. The problem of calculating the sample sizes for comparing two independent binomial proportions is studied, when one of two probabilities or both are smaller than 0.05. The use of Whittemore(1981)'s corrected sample size formula for small response probability, which is derived based oB multiple logistic regression, demonstrates much larger sample sizes compared to those by the asymptotic normal method, which is derived for the comparison of response probabilities belonging to the normal range. Therefore, applied statisticians need to be careful in sample size determination with small response probability to ensure intended power during a planning stage of clinical trials. The results of this study describe that the use of the sample size formula in the textbooks might sometimes be risky.

호스피스 병동 입원 환자의 삶의 질 변화

박테레지아,송혜향,서인옥,조영이,박명희,허정희,김은경,박순주,라정란,Park, Theresia,Song, Hae-Hiang,Seo, In-Ok,Cho, Young-Yee,Park, Myung-Hee,Heo, Jeong-Hee,Kim, Eun-Kyung,Park, Sun-Ju,Ra, Jeong-Ran 한국호스피스완화의료학회 2000 한국호스피스.완화의료학회지 Vol.3 No.1

목적 : 본 연구는 강남성모병원 호스피스 병동에 입원한 환자들의 입원 시 삶의 질과 간호서비스를 받는 동안 삶의 질 변화와 호스피스 간호서비스가 말기환자의 삶의 질에 미치는 영향을 알아보고자 시도하였다. 방법 : 1999년 10월부터 2000년 3월 사이에 가톨릭 대학교 강남성모병원 호스피스 병동에 입원한 환자와 가족 100명을 대상으로 연구자가 수정, 보완하여 개발한 설문지를 통해 자료를 수집하였고, 수집된 자료는 repeated measures ANOVA로 분석하였다. 결과 : 1) 간호제공자에 의해 인지된 환자의 삶의 질 평점은 입원시, 입원 1, 2, 3, 4주에 각각 3.31, 3.68, 3.56, 3.73, 3.75로 입원 당시보다 시간이 지남에 따라 유의하게 향상되었고, 입원시점에 따라 항목별로 살펴 볼 때 "신체적 청결"(F=6.50, P=0.0001) "통증조절"(F=18.01., P=0.0001) "대변상태"(F=2.96, P=0.0237) "수면상태"(F=3.99, P=0.0048) "메스꺼움/구토"(F=4.50, P=0.0022) "의료진의 편안한 돌봄"(F=3.95, P=0.0051) "가족들의 돌봄"(F=2.76, P=0.0317) "불안감"(F=3.14, P=0.0177) "마음이 편안함"(F=3.63, P=0.0085) "인간적인 대우"(F=3.32, P=0.0136) "죽음이 끝이 아니라 새로운 시작이라고 생각함"(F=2.54, P=0.0450) 등의 항목에서 유의한 차이가 있었다. 2) 환자 자신에 의해 인지된 삶의 질 평점은 입원 시와 입원 1주에 각각 3.63, 3.83으로 향상되었지만 유의한 차이는 보이지 않았다. 입원시점에 따라 항목별로 살펴볼 때 "통증조절" 항목만이 유의한 변화를 보였다. 3) 사망시점으로부터 삶의 질 평점은 사망 5주전, 4주전, 3주전, 2주전, 1주전에 각각 3.48, 3.51, 3.44, 3.46, 3.50이었으며 유의한 차이는 없었다. 결론 : 본 연구의 결과 호스피스 서비스는 말기 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 주는 것으로 보여졌다. 따라서 호스피스 서비스의 질 향상을 위해 호스피스 환자들을 지지해 줄 중재방안을 모색해야 하며, 특히 간호의 영적 영역에 초점을 두어야 하겠다. 또한 말기 환자의 주관적인 삶의 질 측정을 위해 도구개발이 이루어져야 하며 대상자를 확대하여 계속적인 연구가 있어야 할 것으로 생각된다. Purpose : This study aims to find out the quality of life of patients admitted to the hospice unit at Kangnam St. Mary's Hospital, at admission and after weeks hospice service and to assess the effects of hospice service on the quality of life of terminal cancer patients. Methods : This study subjects were 100 patients admitted to the hospice unit at Kangnam St. Mary's Hospital, Catholic University between October 1999 and March 2000, and their primary caregivers. Quality of life data were collected using a questionnaire revised by the authors and were analyzed by means of repeated measures ANOVA. Results : 1) Patient's quality of life as perceived by the primary caregiver was significantly improved and the mean score was 3.31, 3.68, 3.56, 3.73, 3.75 at admission and week 1, 2, 3, 4. With the detailed item analysis, the following items were shown to be significantly improved: "clean bodies"(F=6.50, P=0.0001) "pain control"(F=18.01, P=0.0001) constipate"(F=2.96, P=0.0237) "sleep"(F=3.99, P=0.0048) "nausea/vomiting"(F=4.50, P=0.0022) "medical team's comfortable care" (F=3.95, P=0.0051) "family's care"(F=2.76, P=0.0317) "anxiety" (F=3.14, P=0.0177) "comfort"(F=3.63, P=0.0085) "treat with dignity"(F=3.32, P=0.0136). The item of "death is not the end of life rather the beginning" was significantly decreased(F=2.54, P=0.0450). 2) Patient's quality of life as perceived by the patient showed an improvement but statistically insignificant and the mean score was 3.63 and 3.83 at admission and week 1. With the detailed item analysis, the item of "pain control" was shown to be significantly improved(F=9.19, P=0.0251). 3) The quality of score in the last week of life of patient were 3.48, 3.51, 3.44, 3.46, 3.50, respectively, from 5 week prior to 1 week prior to death and these changes were insignificant. Conclusion : The findings of this study showed a positive effect of hospice service on quality of life of the terminal cancer patients admitted to the hospice unit. To improve the quality of life, we need first of all to develop hospice interventions with a particular emphasis on the spiritual aspect of patient. Secondly, measurement instruments need to be developed to collect the quality of life of the hospice patients who become weakened especially in the last weeks of their life and with this effort more representative data of hospice patients may be collected.

제 3상 임상시험에서 여러 형태 반응변수의 다변량 검정법인 P값 병합법

김수영,송혜향,Kim, Su-Young,Song, Hae-Hiang 한국통계학회 2008 응용통계연구 Vol.21 No.1

Comparative studies in Phase III clinical trials quite often involve two or more equally important endpoints, and one cannot select primary endpoint from them. O'Brien(1984) proposed for continuous endpoints the OLS and GLS statistics as milti-variate test statistics. Pocock et al. (1987) mentioned the possibility of analyzing a mixture of data types, such as quantitative, binary and survival data types, with the OLS and GLS statistics, but the authors did not explore problems in combining several endpoints of different types. Furthermore, they did not perform a simulation study to assess the efficiencies of the OLS and GLS statistics for endpoints of a mixture of data types. In this paper, we propose the combining methods of correlated P-values for the analysis of multiple endpoints, and compare the efficiencies of this method with those of OLS and GLS statistics for a mixture of data types with a simulation study. Among the several methods of combining P-values that are more advantageous than combining of OLS and GLS statistics, method B maintains nominal significance levels and is more efficient, while method F and G have type I error rates that are larger than the specified significance levels, which might occasionally lead to a wrong conclusion. 제 3상 임상시험에서 치료효과가 여러 반응변수(endpoints)로 측정될 때, 이들 반응 변수가 대둥하게 중요하여 주요 반응변수(primary endpoint)를 선택할 수 없는 상황이 발생할 수 있다. O'Brion (1984)은 이들 반응변수 모두를 종합하여 치료효과에 대한 단축검정(one-tailed testing) 통계량으로서 반응변수가 연속형(continuous) 자료로 측정되었을 때 Ordinary Least Square(OLS)와 Generalized Least Square(GLS) 검정 통계량을 제시하였다. Pocock 등 (1987)은 여러 형태, 즉 연속형, 이산형(binary), 생존(survival) 자료의 반응변수를 함께 분석할 수 있음을 언급하고 있으나 실제로 이와 같이 여러 형태의 반응변수 병합에 대한 문제점을 설명하거나 구체적으로 모의 실험으로서 이러한 경우의 OLS와 GLS통계량의 효율성을 알아보지는 않았다. 본 논문에서는 특히 여러 형태의 반응변수를 종합하여 치료효과에 대한 결론을 내리는데 P값의 병합 통계량을 제안하며, 이때 각 반응변수의 치료효과에 대한 검정 결과인 P값은 서로 상관성이 존재하는 P값이다. OLS 및 GLS 검정 통계량보다 장점을 지닌 P값의 병합방법 중, 방법 F와 G는 제 1종 오류가 유의수준보다 커서 검정의 결론이 잘못 내려질 수 있는 경우가 있고 방법 B는 제 1종의 오류가 잘 통계되고 또한 효율성이 높은 것으로 나타났다.