SGLT2 억제제 사용이 비뇨생식기감염 위험에 미치는 영향 분석 : 자가-대조 환자군 연구

강민경 서울대학교 대학원 2020 국내석사

Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors selectively block SGLT2 in the renal tubule and prevent sodium-glucose exchange, leading to increased glucose excretion into the urine. Therefore, the use of SGLT2 inhibitors could increase the risk of urogenital infection in diabetic patients. In contrast, the risk of urinary tract infection with SGLT2 inhibitors is controversial. Moreover, limited studies have evaluated the risk of genital infection risk with SGLT2 inhibitors in menopausal patients, who are known to be vulnerable to genital infection. We aimed to investigate the incidence rate ratio of urogenital, urinary tract, and genital infections using a self-controlled case series design to minimize the bias due to the interindividual differences in susceptibility to urogenital infections. In addition, we investigated the increase in risk in relation to each period from the initiation of SGLT2 inhibitors and in relation to sex and age, infection sites, SGLT2 inhibitor type, and seriousness of infection. For this analysis, we used the national patient sample datasets (HIRA-NPS-2016, HIRA-NPS-2017) and aged population sample datasets (HIRA-APS-2016, HIRA-APS-2017) provided by the Health Insurance Review & Assessment Service in 2016 and 2017. We included as the subjects patients with diabetes who were prescribed SGLT2 inhibitors at least once and subsequently contracted urogenital infection. Urogenital infections were defined as having a diagnosis of urogenital infections and being prescribed antibiotics, antifungals, and antivirals on the same day as the diagnosis. Data from January to March were censored from the observation period, considering the possibility of SGLT2 inhibitors prescription which was carried forward from the previous year. Patients who were diagnosed with urogenital infection within 1 month of SGLT2 inhibitor use and those who used SGLT inhibitors persistently during the observation period were excluded due to the absence of a control period. The exposure period of the SGLT2 inhibitor was defined as the period from the prescription date to the end date of prescription supply plus a 7-day washout period. We allowed a gap of 30 days (grace period) between the supply of SGLT2 inhibitors for continuous use. A total of 2,949 patients were included in the analysis, and approximately 80% of the patients were women. The number of patients who were diagnosed with urinary tract infections was 2,057 (69.75%) and with genital infections was 1,393 (47.24%). The incidence rates of urogenital, urinary tract, and genital infections were 1.27 person-year, 1.32 person-year, and 1.49 person-year, respectively. The risk of urogenital (incidence risk ratio, IRR 1.24, 95% CI 1.16–1.33), urinary tract (IRR 1.19, 95% CI 1.10–1.30), and genital infections (IRR 1.29, 95% CI 1.17–1.43) significantly increased during the SGLT2 inhibitor exposure period compared with the non-exposure period. The risk of total urogenital infection was significant 8–14 days after initiating SGLT2 inhibitor therapy (IRR 1.43, 95% CI 1.11–1.84). The highest increase in the risk of urinary tract infection and genital infection was observed from 8 to 14 days (IRR 1.40, 95% CI 1.05–1.89) and 15 to 28 days (IRR 1.65, 95% CI 1.33–2.04), respectively, after initiating SGLT2 inhibitor therapy. In stratified analysis by sex and age, only women older than 50 years, especially those between 50 and 64 years of age, showed a significant increase in the risk of urogenital infection during the periods of exposure to SGLT2 inhibitors (IRR 1.40, 95% CI 1.21–1.61). The increase in risk of genital infection (IRR 1.54, 95% CI 1.26–1.88) was higher than that of urinary tract infection (IRR 1.26, 95% CI 1.06–1.50) in women aged between 50 and 64 years. A similar tendency was observed in women older than 65 years. The highest increase in the risk of urogenital infection was observed in vulvovaginal infection (IRR 1.37, 95% CI 1.24–1.53), followed by uterine (IRR 1.31, 95% CI 1.14–1.51), renal (IRR 1.30, 95% CI 1.08–1.55), urethral (IRR 1.21, 95% CI 1.05–1.39), and bladder infections (IRR 1.16, 95% CI 1.06–1.27) during the exposure period of SGLT2 inhibitors. The use of SGLT2 inhibitors did not affect the risk of prostatic infection (IRR 0.80, 95% CI 0.60–1.07). The empagliflozin and dapagliflozin groups showed a significant increase in the risk of urogenital and urinary tract infections during the SGLT2 inhibitor exposure period, respectively, while ipragliflozin showed no significant results. The increase in the risk of genital infection during the SGLT2 inhibitor exposure period was significant for all types of SGLT2 inhibitors. We defined seriousness by using an injection formulation of antibiotics, antifungals, and antivirals. The risk of urogenital and urinary tract infections increased significantly for both non-serious and serious infections during the SGLT2 inhibitor exposure period. The use of SGLT2 inhibitors did not affect the risk of serious genital infection (IRR 0.99, 95% CI 0.71–1.39). In conclusion, we confirmed that exposure to SGLT2 inhibitors increases the risk of urogenital, urinary tract, and genital infections in diabetic patients, especially in women aged between 50 and 64 years, who contracted urogenital infections. The increase in the risk of genital infection was greater than that of urinary tract infection. Sodium Glucose Co-Transporter 2(SGLT2) 억제제는 신 세뇨관에 주로 분포하는 SGLT2를 선택적으로 억제하여, 나트륨과 당의 교환을 막아 소변으로의 포도당 배출을 증가시킨다. 이로 인해 소변의 당 농도가 상승하여 비뇨생식기감염이 나타날 수 있다. SGLT2 억제제의 복용은 당뇨병 환자에서 추가적인 요로감염과 생식기감염의 위험의 상승을 야기할 수 있다. 한편으로, SGLT2 억제제의 요로감염에 대한 기존 연구 결과들은 일치되는 결과를 보이지 않으며, 생식기감염의 경우 노인 인구 및 전체 인구집단에 대한 SGLT2 억제제의 영향은 연구된 바 있으나, 일반적으로 생식기감염의 위험성이 높다 알려져 있는 폐경기 여성군에 대한 정보는 제한적이다. 본 연구에서는 전국민 표본자료를 이용한 자가-대조군 연구 설계를 통하여, 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제를 사용함으로 인하여 나타나는 추가적인 감염 위험성을 확인하고자 하였다. 또한, SGLT2 억제제 사용기간 동안 비뇨생식기감염 및 요로감염, 생식기감염의 위험이 유의하게 증가되는 기간과, 환자의 연령 및 성별, 감염부위 및 사용하는 SGLT2 억제제의 종류에 따른 층화 분석을 통해 특히 감염의 위험성이 상승되는 군을 확인하고자 하였다. 본 연구는 2016년, 2017년의 건강보험심사평가원 환자표본자료 중 전체환자데이터셋(HIRA-NPS-2016, HIRA-NPS2017)과 고령환자데이터셋(HIRA-APS-2016, HIRA-APS-2017)을 자기-대조환자군 연구 설계를 통해 분석하였다. 해당 기간 동안 SGLT2 억제제를 한번이라도 사용한 환자 중, 비뇨생식기감염이 발생한 환자를 확인하여 연구 대상에 포함하였다. 비뇨생식기감염은 해당 감염 진단명이 있으면서 항균제, 항진균제 또는 항바이러스제가 처방된 경우로 정의하였다. 1년간의 데이터에서 1월부터 3월까지의 기간은 분석 기간에 포함하지 않았으며, SGLT2 억제제 사용 1달 전에 비뇨생식기감염증이 진단된 바 있는 환자 및 연구기간 동안 지속적으로 SGLT2 억제제를 사용하여 대조군으로 설정할 수 있는 기간이 없는 환자는 분석에서 제외하였다. SGLT2 억제제 노출기간은 SGLT2 억제제를 처방된 날로부터, 처방일수에 washout period를 더한 날짜로 정의하였다. Washout period는 7일로 정의하였으며, 환자가 이전에 처방된 SGLT2 억제제의 노출기간 이후 30일 이내에 재처방을 받았을 경우, 지속 투여로 간주하였다. 분석에 포함된 환자는 총 2,949명이었으며, 전체 환자의 약 80%가 여성이었다. 관찰된 비뇨생식기감염 중 요로감염은 2,057명(69.75%)였으며, 생식기감염은 1,393명(47.24%)였다. 총 SGLT2 억제제 사용 기간 동안의 감염 발생율은 전체 비뇨생식기감염 1.27 인-년, 요로감염 1.32 인-년, 생식기감염 1.49 인-년이었다. SGLT2 억제제를 투여하지 않은 기간 대비 투여 기간의 비뇨생식기감염의 위험성이 약 24% 유의하게 상승하였으며(Incidence risk ratio, IRR 1.24, 95% CI 1.16-1.33), 요로감염의 위험성은 약 19% 유의하게 상승하였고(IRR 1.19, 95% CI 1.10-1.30), 생식기감염의 위험성은 약 29% 상승하였다(IRR 1.29, 95% CI 1.17-1.43). SGLT2 억제제의 투여기간을 7일 이내, 8-14일, 15-28일, 29일 이후로 나누어 분석한 결과, 전체 비뇨생식기감염은 SGLT2 억제제 투여시작 8일 이후부터 IRR이 유의하게 상승하였다(IRR 1.43, 95% CI 1.11-1.84). 요로감염군에서는 SGLT2 억제제 투여시작 8일에서 14일 기간에서 가장 높은 IRR을 보였으며(IRR 1.40, 95% CI 1.05-1.89), 투여시작 15-28일, 29일 이후에도 지속적으로 유의하게 높게 유지되었다(IRR 1.15, 95% CI 1.06-1.26). 생식기감염군에서는 SGLT2 억제제 투여시작 8-14일째부터 IRR이 유의하게 상승한 후(IRR 1.44, 95% CI 1.06-1.97) 15-28일째에 가장 높은 값을 나타냈으며(IRR 1.65, 95% CI 1.33-2.04), 29일 이후에도 유의하게 높게 유지되었다(IRR 1.25, 95% CI 1.13-1.38). 성별 및 연령에 따른 층화 분석에서는 전체 비뇨생식기감염에 대해서 여성에 한하여 SGLT2 억제제 사용에 의해 비뇨생식기감염 위험성이 유의하게 상승하였으며, 남성에서는 유의하지 않았다. 특히 50세 이상 64세 미만의 폐경기 여성에서 SGLT2 억제제 사용에 의한 비뇨생식기감염의 위험성이 약 40%가량 상승하여, 가장 높은 상승폭을 보였다(IRR 1.40 95% CI 1.21-1.61). 50세 이상 64세 미만의 폐경기 여성에서 요로감염 위험성은 약 26% (IRR 1.26, 95% CI 1.06-1.50), 생식기감염 위험성은 약 54% 상승하였다(IRR 1.54, 95% CI 1.26-1.88). 65세 이상의 여성은 요로감염 위험성이 약 26%(IRR 1.26, 95% CI 1.12-1.41), 생식기감염 위험성은 47% 상승하였다(IRR 1.47, 95% CI 1.27-1.71). 감염 부위별 층화 분석에서는 외음질 감염(IRR 1.37, 95% CI 1.24-1.53), 자궁 감염(IRR 1.31, 95% CI 1.14-1.51), 신장감염(IRR 1.30, 95% CI 1.08-1.55), 요도감염(IRR 1.21, 95% CI 1.05-1.39), 방광염(IRR 1.16, 95% CI 1.06-1.27) 순으로 SGLT2 억제제를 사용하지 않은 기간 대비 사용한 기간의 감염의 위험성이 높게 상승하였다. 전립선 감염의 위험성은 유의한 차이를 보이지 않았다(IRR 0.80, 95% CI 0.60-1.07). SGLT2 억제제 종류에 따른 층화 분석에서는 empagliflozin 및 dapagliflozin의 사용은 비뇨생식기감염 및 요로감염 위험성이 유의하게 상승하였으며, 생식기감염은 모든 SGLT2 억제제에서 감염의 위험성이 유의하게 상승하였다. 비뇨생식기감염에 대하여 사용한 항균제, 항진균제, 항바이러스제가 주사 제형일 경우 이를 심각한 감염이라 정의하고, 심각도에 따라 감염을 나눠 층화 분석한 결과, 비뇨생식기감염 및 요로감염은 심각한 감염 및 심각하지 않은 감염 모두에서 유의한 감염 위험성의 상승을 보였으나, 심각한 생식기감염의 위험은 SGLT2 억제제 사용으로 유의하게 상승되지 않았다(IRR 0.99, 95% CI 0.71-1.39). 본 연구 결과 비뇨생식기감염을 경험한 개인 내에서 SGLT2 억제제의 사용기간에 사용하지 않는 기간 대비 비뇨생식기감염 전체의 위험성 및 요로감염증, 생식기감염증의 위험성은 유의하게 상승하는 것을 확인하였다. 특히 폐경기 여성 환자에서 SGLT2 억제제 투여 시작 후 8-14일 시점에 요로감염의 위험성, 15-28일 시점에서 생식기감염의 위험성이 가장 높이 상승하고, 29일 이후에도 유의하게 유지되는 것을 확인하였다. SGLT2 억제제의 사용으로 인한 감염위험의 상승은 생식기 감염에서 요로감염보다 크게 나타났다.

제2형 당뇨에 있어 SGLT-2 억제제 투여군과 DPP-4 억제제 투여군의 안전성 비교: 공통데이터모델의 분산 연구망을 활용한 후향적 코호트 연구

조인산 성균관대학교 일반대학원 2021 국내박사

연구목적 : 최근 SGLT-2 억제제와 DPP-4 억제제의 처방량이 급속하게 늘고 있으며, 당뇨 치료제로서 중요성이 높아지고 있다. 두 약물 안전성에 대한 연구가 많이 발표 되고 있으나, 상반되는 연구 결과들도 많이 나오고 있으며 국내 안전성에 대한 자료는 부족한 상황이다. 이에 본 연구에서는 두 약물 간 안전성에 대한 내용을 조사하였다. 연구방법 : 공통데이터모델의 분산 연구망에서 건강보험심사평가원의 2016년도 (HIRA 2016 : 2016.1~12, 1,468,033명), 2017년도 (HIRA 2017 : 2017.1~12, 1,456,489명) 표본데이터와 아주대학병원 데이터 (AJOU : 1999.8~2018.12, 2,714,449명)를 추출 후향적 코호트 연구를 진행하였다. 연구 대상자는 SGLT-2, DPP-4 억제제를 투여 받은 18세 이상 제2형 당뇨 환자로, 두 약물을 동시 투여받은 경우는 분석 대상에서 제외하였다. (HIRA 2016 : SGLT-2 1,961명, DPP-4 36,528명 / HIRA 2017 : SGLT-2 3,521명, DPP-4 38,476명 / AJOU : SGLT-2 1,106명, DPP-4 15,129명) 이 중 생식기감염, 급성 신손상, 골절, 당뇨병성 케톤산증, 고지혈증, 저혈당, 저혈압, 요로감염, 관절통, 급성 췌장염의 결과변수가 약물투여 개시 이전에 없었던 환자들로 3개의 데이터베이스별 각 10개 총 30개 코호트를 구성하였다. 코호트마다 결과변수 발생률을 계산하였고, 두 약물 간 1:4 성향 점수 매칭하여 콕스비례위험 모형에 따라 위험비(Hazard Ratio, HR) 분석을 진행하였다. 아울러 결과변수 유무에 따른 각 코호트의 동반질환의 종류에 대해서 조사 하였으며, 생식기감염, 급성 신손상, 골절의 유무에 따른 1인당 평균 의료비를 분석해 보았다. 연구결과 : 1000인-월당 결과 발생 인원을 분석한 결과, SGLT-2 억제제 투여군에서 생식기감염, 고지혈증의 발생률이 DPP-4 억제제 투여군에 비하여 더 높았다. 골절, 저혈당, 저혈압, 요로감염, 관절통의 발생률은 DPP-4 억제제 투여군이 더 높았다. 급성 신손상, 당뇨병성 케토산증, 급성 췌장염은 양 군간 뚜렷한 차이가 없었다. 생식기감염 발생률은 SGLT-2 억제제 투여군에서 0.18~13.46 (1000인-월), DPP-4 억제제 투여군에서 0.08~4.68 (1000인-월)로 분석이 되어 두 약물 간 발생률 차이가 가장 크게 나타났다. 건강보험심사평가원 데이터베이스상 생식기감염의 위험비는 SGLT-2 억제제 투여군에서 유의하게 높게 나왔으며 (HIRA 2016 : HR 2.11, 95% CI 1.72~2.57 / HIRA 2017 : HR 1.49, 95% CI 1.28~1.73), 급성 신손상 (HIRA 2016 : HR 0.80, 95% CI 0.65~0.98)과 골절 (HIRA 2017 : HR 0.80, 95% CI 0.65~0.98)의 경우 SGLT-2 억제제 투여군에서 유의하게 낮게 분석 되었다. 각 안전성 결과변수가 발생되는 환자군에서 전체적인 1인당 평균 의료비가 상승되는 것으로 조사되었으며, 생식기감염의 경우 상급종합병원과 1차의료기관간 진단율의 격차가 큰 것으로 조사되었다. 급성 신손상 진단을 갖고 있는 환자들의 경우 동반질환으로 심근경색, 고지혈증, 당뇨 망막병증, 당뇨 신경병증과 같은 질환이 동반 질환으로 많았으며, 골절 진단을 갖고 있는 환자들의 경우 골다공증, 알츠하이머병, 섬망 등의 인지장애가 골절 진단이 없는 당뇨 환자들에 비하여 많은 것으로 확인이 되었다. 결론 : 건강보험심사평가원 2016, 2017년도의 청구데이터베이스 상에서 SGLT-2 억제제 투여 환자군에서 DPP-4 억제제 투여 환자군 대비 생식기 감염의 위험이 높은 것으로 조사 되었다. 의료진은 SGLT-2 억제제 처방 시 이와 같은 부작용에 대해서 환자에게 인지 시키고, 감염을 줄이기 위한 환자 교육을 통해 SGLT-2 억제제로 인한 약물 부작용을 최소화 시켜야 할 것이다. Background : Recently, the amount of prescriptions for Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors and Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors is rapidly increasing. While there were many studies on the safety of the two drugs, results were inconsistent. This study aims to compare safety outcomes of SGLT-2 and DPP-4 inhibitors in type 2 diabetes. Methods : We conducted a retrospective cohort study using data from distributed research network with common data model. We used the Health Insurance Review & Assessment Service (HIRA) national population sample data in 2016, 2017 (2016 : N=1,468,033, 2017 : N=1,456,489) and Ajou University Hospital data (From Aug 1999 to Dec 2018, N=2,714,449). Patients with type 2 diabetes who were older than 18 years old and who were newly prescribed either SGLT-2 inhibitor or DPP-4 inhibitor were included in this study and patients who had SGLT-2 and DPP-4 both were excluded from the study population (HIRA 2016 : SGLT-2=1,961, DPP-4=36,528 / HIRA 2017 : SGLT-2=3,521, DPP-4=38,476 / AJOU : SGLT-2=1,106, DPP-4=15,129). Then 30 1:4 propensity-score matched cohorts of SGLT-2 inhibitors vs. DPP-4 inhibitors were created (3 different cohorts for 10 outcomes of interest: genital infection, acute renal injury, fracture, diabetic ketoacidosis, hyperlipidemia, hypoglycemia, hypotension, urinary tract infection, joint pain, and acute pancreatitis) excluding patients who had outcomes of interest previously. Cox hazard ratios(HR) were calculated. Results : The incidence of genital infection and hyperlipidemia in SGLT-2 inhibitor group were higher than that of DPP-4 inhibitor group. The incidence of fracture, hypotension, urinary tract infection and joint pain were higher in DPP-4 inhibitor group. There were no significant differences between two groups in acute renal injury, diabetic ketoacidosis and acute pancreatitis. The incidence of genital infection was 13.46 (1000 persons-month) in the SGLT-2 inhibitor group vs. 4.65 (1000 persons-month) in the DPP-4 inhibitor group with HR of 2.11 (95%CI:1.72-2.57) in HIRA 2016, 10.64 (1000 persons-month) in the SGLT-2 inhibitor group vs. 4.68 (1000 persons-month) in the DPP-4 inhibitor group with HR of 1.49 (95%CI:1.28-1.73) in HIRA 2017. The risk of acute renal injury (HIRA 2016 : HR 0.8, 95%CI 0.65~0.98) and fracture (HIRA 2017 : HR 0.8, 95%CI 0.65~0.98) were lower in the SGLT-2 inhibitor group. The overall average medical cost per capita was higher in groups with each safety outcome than groups without outcome. Conclusion : SGLT-2 inhibitor group had a higher risk of genital infection than DPP-4 inhibitor group. When prescribing an SGLT-2 inhibitors, doctors should aware of these side effect and educate patients to minimize the drug side effects like genital infection.

Sodium-glucose cotransporter-2 억제제의 적응증 및 전망

최인아 이화여자대학교 임상바이오헬스대학원 2024 국내석사

Diabetes is one of the leading causes of death in the world, and its prevalence continues to increase. Sodium-glucose cotransporter (SGLT)-2 inhibitors were originally developed as a treatment for diabetes, but currently have indications for cardiovascular disease and kidney disease. This study aimed to provide the latest clinical outcomes and new insights for the efficacy of comorbidities. In patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular disease, SGLT-2 inhibitors reduced the risk of death and hospitalization for heart failure. SGLT-2 inhibitors are used as a first-line standard treatment in HFrEF patients regardless of diabetes, and recently, dapagliflozin and empagliflozin has approved reimbursement in patients with HFrEF. SGLT-2 inhibitors improved kidney function and reduced the risk of developing end-stage renal disease in patients with kidney disease and diabetes. In addition, it reduced the risk of developing atrial fibrillation in patients with T2DM, and reduced AST/ALT levels in patients with NAFLD and T2DM. The use of SGLT-2 inhibitors was associated with lower risks of dementia and with a reduced risk of severe exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. SGLT-2 inhibitors demonstrate beneficial effects beyond diabetes treatment, offering a new option to managing multiple comorbidities. Further research is necessary to determine the efficacy and safety of SGLT-2 inhibitors in comorbidities and expand their clinical indications. 당뇨병은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나로서 그 유병률은 계속 증가하고 있다. 또한 방치 시 심각한 건강 합병증을 초래하며 합병증으로 인한 사망률이 높은 질환이다. SGLT-2 억제제는 본래 당뇨병 치료제로 개발되었지만, 현재 심장 및 신장질환에 대한 적응증을 확보하였으며 그 외에도 여러 질환에 대한 개선 효과가 밝혀지고 있다. 본 연구에서는 SGLT-2 억제제의 기전과 다양한 질환에서의 효과 및 근거에 대하여 최신 임상 연구 결과를 중심으로 제공하는 것을 목표로 한다. 제2형 당뇨병 및 심혈관질환을 가진 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제는 심혈관 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 심혈관질환 위험을 감소시키고, 심부전 사망 및 입원 위험을 감소시켰다. 특히 HFrEF 환자에서 당뇨병의 유무와 관계없이 일차 표준치료제로서 사용되고 있으며, 최근에는 이러한 만성 심부전 환자에서 다파글리플로진과 엠파글리플로진의 요양급여가 적용되었다. 신장질환을 동반한 환자에서는 신기능 저하 속도를 늦추고 말기 신장질환의 발병 위험을 감소시켰다. 최근 진행된 연구에서 SGLT-2 억제제는 당뇨병 환자의 심방세동 발생 위험을 줄이고, NAFLD를 동반한 경우에서도 간 지방량, AST/ALT 수치 등이 감소하여 NAFLD의 치료에 효과적인 것으로 나타났다. 인지 기능 장애에서도 혜택을 보였는데, SGLT-2 억제제는 DPP-4 억제제 대비 노인 당뇨병 환자의 치매를 감소시켰고, 특히 다파글리플로진과 엠파글리플로진에서 효과적이었다. 또한 알츠하이머병, 파킨슨병 등의 발병 위험을 감소시킴을 확인하였다. 노인 당뇨병 환자에서는 DPP-4 억제제 대비 폐쇄기도질환의 위험이 감소시켰으며, 비감염성 호흡기질환 중 급성 폐부종, 천식, 수면 무호흡 등의 발생을 유의하게 감소시켰다. 또한 감염성 질환인 폐렴 발병 및 사망 위험 감소에도 효과적인 것으로 확인되었다. 다만 각 질환에 대한 작용 기전은 일부 유력한 추측은 있으나, 아직 정확히 밝혀진 바가 없다. 요로 감염 및 생식기 감염은 SGLT-2 억제제의 대표적인 부작용이며, 이는 소변으로 포도당을 배출시키는 약제 기전에 의해 요로 환경에 포도당의 농도가 높아지기 때문이다. SGLT-2 억제제가 다양한 적응증을 확보하여 임상에서 적용이 확대된다면, 합병증의 위험이 높은 당뇨병에서 한 가지 치료로 여러 질환을 관리하는 효과와 함께 비용 또한 절감하는 추가적인 장점을 가질 수 있다. 앞으로 더 많은 연구를 통해 SGLT-2 억제제의 다양한 효과와 안전성을 검증하여 임상에서의 활용 범위를 확대할 수 있을 것이라 사료된다.

제2형 당뇨환자에서 SGLT2 억제제들의 효과 비교 및 용량 반응 예측 연구 : 체계적 문헌 고찰 및 메타분석 연구

이장호 차의과학대학교 대학원 2018 국내박사

2014년 세계당뇨협회 의 발표에 따르면 3억8천7백 명이 당뇨병을 앓고 있으며 이 숫자는 2025년에는 5억9천2백만 명에 이를 것이라고 발표되었다. 이처럼 당뇨병은 전 세계적으로 급속도로 증가하고 있는 질병이며 이로 인한 합병증 또한 심각한 위협이 되고 있는 실정이다. 당뇨병 치료제는 metformin부터 인슐린까지 다양한 기전의 치료제들이 미국, 유럽, 한국 당뇨병 학회 등의 가이드라인에 따라 사용되고 있으며 국내에서는 당뇨병 치료제 일반원칙에 따라 사용되고 있다. 2000년대 후반을 기점으로 허가, 출시 된 DPP4 억제제가 국내에서 3,000억 이상의 매출을 올리면서 경구용 당뇨병 시장의 증가를 이끌어 가고 있으며 또한 주사제로서 GLP-1 억제제도 그 사용량을 늘려가고 있는 추세이다. 당뇨병 치료제는 그 질병의 복잡성과 환자간의 다양성 때문에 한 개의 약물만으로는 조절이 불가능하여 여러 가지의 약물을 병용하여 사용하는 것이 일반적이고 다양한 기전의 약물의 상호작용에 의해 그 효과를 배가시킬 수 있다고 할 수 있겠다. 이러한 의미에서 가장 최근에 출시된 SGLT2 억제제는 다른 당뇨병 약물들이 인슐린 분비와 사용에 관여되는 것과 달리 glucose의 신장에서의 제 흡수를 억제하여 배출을 늘리는 기전으로 전혀 다른 방식으로 혈당을 강하하는 효과를 나타내므로 기존 치료제들과의 병용투여에 있어 가장 유리하다고 여겨지고 있다. 현재 우리나라에서는 2013년에 dapagliflozin이 허가받은 이후로 현재까지 empagliflozin, ipragliflozin이 허가를 받고 사용되고 있으며 세계적으로는 canagliflozin을 포함 7개 정도의 약물이 시판되고 있으며 조금 더 Potent한 약물들이 개발 마지막 단계에서 진행중인 것으로 알려져 있다. SGLT2 억제제의 유효성을 비교한 문헌 고찰 연구는 다른 계열 약제와의 효과 및 부작용 비교, SGLT2 억제제 계열내에서의 성분간의 비교 등 많은 연구가 수행되었으나 HbA1c강하효과에 대해서 계열내의 성분을 다양한 상황에서 심도있게 비교한 연구는 존재하지 않았다. 또한, 어떠한 인자들이 SGLT2 억제제의 HbA1c의 강하효과에 영향을 미치는 지에 대한 연구도 체계적으로 수행되지 않았다. 따라서 본 연구는 현재 시판되거나 개발되고 있는 SGLT2 억제제의 효과를 간접비교하고 이러한 효과에 영향을 미치는 인자에 관하여 연구해 보고자 하였다. 〈연구대상 및 방법〉 본 연구는 메타분석을 포함하는 체계적 문헌고찰 연구로 Pubmed의 데이터 베이스를 ‘SGLT2 inhibitor’, ‘gliflozine’, 각 성분명 및 제품명 등의 검색어와 검색어의 조합으로 검색하였으며 Cliniclatrials.gov, google.com으로 추가적인 검색을 실시하였다. 검색된 문헌은 제목과 초록으로 1차 스크리닝을 시행하였으며 그 후 원문을 보면서 문헌을 선정하였다. 문헌 선정 기준은 무작위배정임상연구, 2형 당뇨병 환자대상 연구, 치료결과는 Baseline대비 및 위약대비 HbA1c의 mean difference이었으며 이를 통해 논문을 선정하였다. 자료 분석을 위하여 성분, 용량, 환자수 등의 결과와 투여기간(12/24/58주), 투여방식(단독, met병용, met/OAD병용, insulin병용, GLP-1병용), 대상환자군(정상, 신장애, CV, 비만, 고혈당, 노인), Baseline HbA1c(7.5,8,8.5,9,9.5%), Baseline FPG(150,160,170), BMI(25,27.5, 30), SBP(130,140,150)의 조절요인을 모두 결과에 포함하여 기재하였다. 또한 전체성분과 더불어 기 허가되었거나 3상 임상 결과가 존재하는 주요성분 canagliflozin 100,300mg, dapagliflozin 5,10mg, empagliflozin 10,25mg, ipragliflozin 50mg, lusseogiflozin 2.5,5mg, tofogliflozin 20mg, ertugliflozin 5,15mg 및 FDA승인 3개 성분 canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin을 분석에 포함하였으며 기 허가된 성분은 권장용량 canagliflozin 100mg, dapagliflozin 10mg, empagliflozin 10mg, ipragliflozin 50mg, luseogliflozin 2.5mg, tofogliflozin 20mg과 최대용량 canagliflozin 300mg, dapagliflozin 10mg, empagliflozin 25mg, ipragliflozin 50mg, luseogliflozin 5mg, tofogliflozin 20mg을 분류하여 비교 분석하였다. 전체적인 분석은 가장 먼저 효과에 영향을 미치는 유의미한 경향을 보이는 조절 인자를 확인한 후 이를 제한적 조건으로 설정한 후 이후 분석을 수행하였다. 첫 번째 주제인 위약을 공통대조군으로한 SGLT2 억제제간의 효과비교에서는 전체 성분에 대한 메타분석을 실시한 후 각 조절요인에 대한 서브그룹분석을 실시하였다. 두번째 주제인 SGLT2 억제제의 용량 반응 예측 연구에서는 조절인자에 대한 서브그룹 분석과 회귀분석을 실시하였으며 인과관계가 있는 인자에 대해서는 정량적인 계수들을 산출하였다. 데이터의 합성은 CMA ver. 2 (Comprehensive Meta-Analysis, Biostat Inc., Englewood, NJ, USA)을 사용하였으며 연구들의 이질성은 chi-square based Q statistics와 I2 statistics를 사용하여 평가하였다. Publication bias는 Egger's regression test를 사용하였으며 통계적 검증에 있어서 P<0.05인 경우는 유의미한 차이가 존재하는 것으로 간주하였다. 메타분석은 random effect모델을 사용하였으며 회귀분석은 Method of moments (Mixed effect regression)를 사용하였다. 두 분석에서 모두 다 적합성을 검증하기 위해 P값을 활용하였으며 필요한 경우 R2값을 산출하여 어느정도 조절요인이 분산을 설명하는 지를 확인하였다. 〈결과〉 2017년 7월까지 출간된 논문을 대상으로 미리 정해둔 선정/배제기준에 의하여 선정된 논문은 총 90편이었다. 첫 번째 주제인 위약을 공통대조군으로 한 SGLT2 억제제간 간접비교의 분석 결과는 HbA1c강하효과가 -0.608%이었고 주요 성분만의 분석 결과는 HbA1c강하효과가 -0.620%이었다. 효과에 영향을 미치는 조절요인을 분석한 결과에 따라 대상환자군은 신장애 환자를 제외하고, 투여방식에 있어서는 GLP-1병용투여를 제외하였으며 다른 5개 조절 요인들에 대해서는 별도로 제한하지 않고 분석을 수행하였다. SGLT2 억제제 주요 6개 성분들의 권장용량간의 간접비교를 수행한 결과 군간 차이는 없었으며(P=0.329) FDA승인 3개 성분의 권장용량과 최대 용량을 비교한 결과 권장용량에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었고 최대용량에서는 dapagliflozin이 empagliflozin과 canagliflozin에 통계적으로 유의미하게 낮은 효과를 나타내는 것으로 분석되었다(각각 P=0.001, P=0018). 투여방식에 따른 서브그룹분석에서는 단독 요법에서 주요 성분, 용량에 대해서는 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났으나 FDA승인 3개 성분의 최대 용량간의 비교에서 dapagliflozin이 효과가 낮아 보이는 경향을 나타내었다(P=0.006). Metfomin및 다른 OAD들과의 병용요법에서는 주요 성분들간의 통계적으로 유의한 효과 차이가 없는 것으로 분석되었으며(P=0.967, P=0.110) insulin과의 병용투여에서는 canagliflozin이 우월한 경향을 보여주었으며 특히 최대용량인 300mg에서는 다른 두 성분에 비해 통계적으로 유의한 우월한 효과를 가지는 것으로 관찰되었다(P<0.001). 치료기간과 초기 HbA1c에 따른 3개 성분간의 효과비교에서는 전반적으로 canagliflozin이 효과가 좋아 보이는 경향을 보여주는 것으로 관찰되었다. 두 번째 주제인 SGLT2 억제제의 용량 반응 예측 연구에서 전체 성분에 대한 분석 결과는 HbA1c의 Baseline에서의 감소치가 -0.734%이었으며 주요 성분만을 포함한 연구에서의 HbA1c의 Baseline에서의 감소치는 -0.760%이었다. 조절요인 중 3개 분류인자(대상환자군, 치료기간, 투여방식)에 대해 서브그룹 분석과 회귀분석의 결과에 따라 대상 환자군은 정상인으로, 치료기간은 13주 이상 58주 이하로 한정하였고 투여방식에 대해서는 별도의 제한을 두지 않고 4개 영향인자(Baseline HbA1c, Baseline FPG, BMI, SBP)에 대한 서브그룹 분석 및 정량적 회귀분석을 실시하였다. 첫번째 영향인자인 Baseline HbA1c의 HbA1c강하효과에 대한 전체성분에 대한 서브그룹 및 회귀분석의 결과는 P<0.001, R2=0.314였으며 Baseline HbA1c는 HbA1c의 강하효과의 31.4%를 설명한다고 볼 수 있다. 주요 3개성분에 대해 HbA1c의 강하율을 종속변수로 Baseline의 HbA1c를 독립변수로 회귀분석을 실시한 결과는 canagliflozin 100mg은 △HbA1c=2.186-0.377(bHbA1c), P<0.001, R2=0.6이고 canagliflozin 300mg은 △HbA1c=2.73-0.468(bHbA1c), P<0.001, R2=0.925이었으며 dapagliflozin 5mg은 △HbA1c=2.544-0.405(bHbA1c), P<0.001, R2=0.6885이고 dapagliflozin 10mg은 △HbA1c=4.649-0.671(bHbA1c), P<0.001, R2=0.801이었다. 그러나, empagliflozin은 두개의 용량에서 모두 linearity를 보여주지 못했다. 두 번째 영향인자인 Baseline FPG에 대한 HbA1c강하효과에 대한 서브그룹과 회귀분석의 결과는 각각 P<0.001, R2=0.1143과 P<0.001, R2=0.2로 분석되었다. 이는 Baseline FPG가 HbA1c강하효과의 차이에 대해 11%, 20%를 설명한다고 볼 수 있다. 주요 3개성분에 대해 HbA1c의 강하율을 종속변수로 Baseline의 FPG를 독립변수로 회귀분석을 실시한 결과는 canagliflozin 100mg은 △HbA1c=1.205-0.0122(bFPG), P<0.05, R2=0.4395이고 canagliflozin 300mg은 △HbA1c=0.8069-0.01083(bFPG), P<0.05, R2=0.3041이었으며 dapagliflozin 5mg은 △HbA1c=0.79877-0.0095(bFPG), P<0.05, R2=0.46이고 Dapagliflozin 10mg은 △HbA1c=2.29615-0.1873(bFPG), P<0.05, R2=0.4696이었다. 그러나, HbA1c와 마찬가지로 Empagliflozin은 두개의 용량에서 모두 linearity를 보여주지 못했다. 세번째, 네번째 영향인자인 BMI와 SBP에 대하여 메타회귀분석을 실시한 결과에서 두 가지 조절요인에 대해 모두 Linearity를 보여주지 못하였다. <결론>본 연구를 통하여 SGLT2 억제제 계열의 주요 성분들간의 위약을 공통대조군으로 하여 HbA1c에 대한 강하 효과를 비교해 보았으며 전체 용량에 대한 각 성분 간의 비교에서는 통계적으로 유의한 효과의 차이는 없었다. 다만 주요 성분들의 최대 용량간의 효과 비교에서 dapaglifolzin 10mg이 통계적으로 유의하게 낮은 효과를 보여주는 것으로 관찰되었다. Ertugliflozin은 가장 최근에 임상 3상을 마치고 허가를 기다리고 있는 성분으로 이번 연구에서는 우월한 효과를 보이고 있는 것으로 보여주고 있으나 아직 연구가 소수이고 종류도 다양하지 않아 이번 연구에서는 특별한 결론을 얘기하기는 어려웠다. 반면, canagliflozin은 다수의 연구와 다양한 조건에서 효과가 우월함을 보여주고 있고 이는 앞선 연구에서와 유사한 경향을 나타내고 있어 SGLT2 억제제중에서 가장 강력한 HbA1c 강하효과를 기대할 수 있다고 생각되어진다. 다만, 현재 다수의 SGLT2 억제제 성분들의 심혈관 질환 예방효과에 대한 장기간의 연구결과들이 나오고 있거나 연구가 진행 중에 있고 각 성분마다의 특이한 부작용들이 밝혀지고 있으므로 HbA1c 강하효과뿐만 아니라 이러한 약물 특성들도 약물선택에 중요한 요소로 작용하고 있어 좀더 다양한 형태의 비교, 분석 연구가 수행되어야 하겠다. 또한 SGLT2 억제제의 효과에 영향을 미치는 인자 연구를 통해서는 Baseline HbA1c가 HbA1c의 강하효과에 영향을 미치는 가장 강력한 조절인자이고 Baseline FPG도 그 다음으로 영향을 미치는 조절인자로 분석이 되었다. 이에 반해 SGLT2 억제제의 기전상으로 기대해 볼 수 있었던 BMI나 SBP는 효과에 영향을 주지 못하는 인자로 분석되었다. Canagliflozin과 dapagliflozin은 회귀분석에 의해 의미있는 직선성이 나타나 Baseline HbA1c와 FPG로 실제 임상 현장에서 기대 효과를 예측해 볼 수 있겠으나 empagliflozin의 경우는 좁은 Baseline 혈당지표를 가진 환자군의 영향으로 직선성을 보여주지 못해 이 연구에서는 효과 예측을 하기는 어려웠다. 이러한 회귀분석 결과는 앞선 연구결과와의 비교, 관찰연구의 결과와의 비교를 통해 유사한 경향성을 검증하였으나 추후 보다 정밀한 효과 예측을 위해서는 임상시험의 종합된 결과를 토대로 하는 메타분석이 아니라 각 임상시험의 환자를 pooling한 형태의 회귀분석이나 여러 조절인자들을 동시에 복합적으로 고려할 수 있는 연구가 필요하다고 할 수 있겠다. Background: Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors are a novel class of drug that selectively inhibits SGLT2 to increase excretion of glucose in the urine to regulate blood glucose level. This meta-analysis was carried out to compare the efficacy of SGLT2 inhibitors including canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin, luseogliflozin, tofogliflozin, ertugliflozin and to find factors and quantitative regression equations related to the efficacy of SGLT2 inhibitors. Methods: Literature search was performed in Pubmed database to collect relevant randomized controlled trials by pre-defined eligibility criteria. The quality of each study was evaluated by Jadad scores and mean differences in HbA1c were calculated. Various factors predicted to affect efficacy such as dose, treatment duration, concomitantly administered hypoglycemic agents, and comorbid disease status were also analyzed. Meta regression studies were conducted to find regression equations for major SGLT2 inhibitors. Results: A total of ninety randomized controlled trials published through July of 2017 were selected. Compared with placebo, SGLT2 inhibitors produced absolute reductions in HbA1c levels (weighted mean difference (WMD) -0.608%, 95% confidence interval (CI) [-0.635 to -0.581]). Although ertugliflozin showed the tendency toward the greatest reduction in HbA1c, there were no differences among SGLT2 inhibitors (P = 0.056). Dapagliflozin with maximal dose showed lower efficacy than other two FDA approved SGLT2 inhibitors. Patients with renal disease, concomitant use of GLP-1 agonists were the factors related to SGLT2 efficacies (P < 0.05) in the comparison of placebo corrected HbA1c reduction efficacy, on the other hand, duration of treatment and renal impairment were the critical factor to affect the efficacy of SGLT2 inhibitors without correction by placebo. Baseline HbA1c, FPG were the most important factors to affect the HbA1c reduction of SGLT2 inhibitors, so regression equations for these two factors of canagliflozin, dapagliflozin were derived. Conclusion: This is the first study that compared all the licensed SGLT2 inhibitors in reducing HbA1c and derived the regression equations for the efficacy of SGLT2 inhibitors through systematic review and meta analysis. Although all SGLT2 inhibitors showed no statistical differences, small differences within same class were observed. Safety and long term efficacy comparison among SGLT2 inhibitors needs to be explored in the future study. And also the regression equations for each factor that affect efficacy of SGLT2 inhibitors were derived, but it is necessary to derive a regression equation in which various factors can be considered.

SGLT2 억제제의 심부전 발생 감소 장기효과 : 공통데이터모델을 활용한 빅데이터 분석

김정완 아주대학교 2021 국내석사

연구목적 국내의 제 2형 당뇨병 환자에서 DPP4 억제제 계열과 비교한 SGLT2 억제제 계열의 심부전 발생 감소 효과와 all-cause death 발생 감소 효과에 대하여 약물 사용 후 30일, 180일, 365일, 1,095일, 1,825일 이내의 심부전 진단과 all-cause death을 확인하여 SGLT2 억제제의 장기적인 심부전 발생 위험 감소 효과와 all-cause death 발생 위험 감소 효과를 확인하고자 한다. 연구방법 2013년부터 2021년까지 국내의 5개 병원의 데이터베이스를 사용하여 후향적 코호트 연구를 수행하였다. OMOP CDM(공통데이터모델) 버전5.3을 활용하여 네트워크 데이터베이스를 분석하였다. SGLT2 억제제와 DPP4 억제제를 최초로 사용한 환자 중 성향이 일치된 사용자가 연구에 포함되었다. 결과는 각 데이터베이스의 최초 약물 사용 후 30일, 180일, 365일, 1,095일, 1,825일 이내의 심부전 진단과 all-cause death이다. Review Manager (RevMan). version 5.4. The Cochrane Collaboration, 2020을 사용하여 메타분석을 하였다. 결과 DPP4 억제제와 비교하여 SGLT2 억제제는 약물 사용 후 30일 이내에서 심부전 발생 위험은 중립적이었다(RR: 0.45; 95% CI: 0.19 – 1.10; P = 0.08). 180일 이내(RR: 0.41; 95% CI: 0.19 – 0.88; P = 0.02), 365일 이내(RR: 0.30; 95% CI: 0.15 – 0.60; P = 0.0007), 1,095일 이내(RR: 0.40; 95% CI: 0.24 – 0.68; P = 0.0007) 및 1,825일 이내(RR: 0.35; 95% CI: 0.21 – 0.59; P<0.0001)의 장기적관찰에서 심부전 발생위험이 유의하게 감소되었다. All-cause death에 대해 약물 사용 후 30일 이내(RR: 0.82; 95% CI: 0.20 – 3.32; P = 0.78), 180일 이내(RR: 0.84; 95% CI: 0.33 – 2.15; P = 0.72), 365일 이내(RR: 0.82; 95% CI: 0.35 – 1.90; P = 0.64)에서는 중립적이었고, 1,095일 이내에서는 근소하게 유의한 감소와 관련이 있었다(RR: 0.44; 95% CI: 0.19– 1.00; P = 0.05). 1,825일 이내의 장기적관찰에서 DPP4 억제제에 비해 SGLT2 억제제 사용 후 all-cause death 발생위험이 유의하게 감소했다(RR: 0.38; 95% CI: 0.17 – 0.85; P=0.02). 고찰 본 연구에서는 이전의 연구를 확장하여 SGLT2 억제제 사용 후 장기간인 180일, 365일, 1,095일, 1,825일 이내에서 심부전 발생위험 감소와 장기적인 all-cause death 발생위험 감소와 유의한 관련이 있음을 확인 함으로써 이 연구는 의미 있는 발견이 될 수 있다. Objective In patients with type 2 diabetes in Korea, the effect of reducing the risk of heart failure and all-cause death in the SGLT2 inhibitors is compared to the DPP4 inhibitors within 30days, 180 days, 365 days, 1,095days and 1,825 days and to evaluate the long-term effect of SGLT2 inhibitors. Methods From 2013 to 2021, retrospective cohort studies were conducted using databases from five hospitals in Korea. We analyze the network databases using OMOP CDM (Common Data Model) version 5.3. Among the users of SGLT2 inhibitors and DPP4 inhibitors, the study included propensity matching users. Outcomes are diagnoses of heart failure and all-cause death at 30, 180, 365, 1,095 and 1,825 days after initial drug use in each database. Meta-analysis was done using Review Manager (RevMan). version 5.4. The Cochrane Collaboration, 2020. Results Compared to the DPP4 inhibitors, SGLT2 inhibitors had a neutral risk of developing heart failure within 30 days of drug use (RR: 0.45; 95% CI: 0.19 – 1.10; P = 0.08). Long-term observation within 180 days (RR: 0.41; 95% CI: 0.19 – 0.88; P = 0.02), 365 days (RR: 0.30; 95% CI: 0.15 – 0.60; P = 0.0007), 1,095 days (RR: 0.40; 95% CI: 0.24 – 0.68; P = 0.0007) and 1,825 days (RR: 0.35; 95% CI): 0.21 – 0.59; P <0.0001), the risk of heart failure was significantly reduced. Compared to the DPP4 inhibitors, SGLT2 inhibitors had a neutral risk of all-cause death within 30 days (RR: 0.82; 95% CI: 0.20 – 3.32; P = 0.78), 180 days (RR: 0.84; 95% CI: 0.33 – 2.15; P = 0.72) and 365 days (RR: 0.82; 95% CI: 0.35 – 1.90; P = 0.64) of drug use. It was associated with a slightly significant decrease within 1,095 days after drug use (RR: 0.44; 95% CI: 0.19– 1.00; P = 0.05). Long-term observation within 1,825 (RR: 0.38; 95% CI: 0.17 – 0.85; P=0.02), the risk of all-cause death was significantly reduced. Conclusion In this study, we extend our previous study to relate to a significant reduction in the risk of heart failure within a period of 180 days, 365 days, 1,095 days and 1,825 days after use of SGLT2 inhibitors. This study could be a meaningful finding as it shows that the reduction in the risk of heart failure and all-cause death are maintained even within a long period of 1,825 days.

SGLT2 억제제와 DPP4 억제제의 신장 보호 효과에 대한 비교 연구 : 실제 임상 자료를 바탕으로

박상준 순천향대학교 2023 국내석사

최근 여러 전향적 연구에서 sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 억제제가 위약 대비 신장 보호 효과를 보이고 있다. 본 연구는 실제 임상 현장의 기록을 바탕으로, dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) 억제제와 비교하여 SGLT2 억제제의 신장 복합 지표를 알아보고자 하였다. 2013년 1월부터 2021년 6월까지 순천향대학교 4개 병원(서울, 부천, 천안, 구미)의 환자를 대상으로 하여 observational medical outcomes partnership common data model을 이용해 후향적 관찰 연구를 진행하였다. SGLT2 억제제를 적어도 연속적으로 90일 이상 사용하고, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 수용체 억제제와 인슐린을 사용하지 않은 환자를 시험군으로 설정하였다. SGLT2 억제제, GLP-1 수용체 억제제, 인슐린을 사용하지 않은 환자들 중에서 적어도 90일 이상을 연속적으로 DPP4 억제제를 사용한 환자를 대조군으로 설정하였다. 기저 사구체 여과율의 30% 감소, 기저 크레아티닌의 2배 증가, 사망 및 투석의 시행을 신장 복합 지표로 설정하였다. 성향 점수 매칭을 시행하여, 각 병원의 시험군과 대조군의 기저 특성이 교정되었다. 성향 점수 매칭에는 심혈관 질환 유무, 약물 복용 전후 사구체 여과율, 나이를 이용하였다. 4개 병원 중 서울, 부천, 구미 병원에서 DPP4 억제제 대비 SGLT2 억제제를 사용한 군에서 신장 복합 지표가 줄어든 것을 알 수 있었다(각각 hazard ratio (HR) 0.644, p=0.020; HR 0.560, p<0.001; HR 0.657, p=0.010). 4개 병원의 자료를 종합하면 DPP4 억제제 대비 SGLT2 억제제를 사용한 군에서 신장 복합 지표가 통계적으로 유의하게 줄어든 것이 확인되었다(HR 0.659, p<0.001). 결론적으로, 실제 임상 자료를 바탕으로 하였을 때에도 SGLT2 억제제가 DPP4 억제제에 비하여 신장 보호 효과가 있음이 드러났다.

SGLT2 억제제의 뇌졸중 보호효과 : 공통데이터모델의 후향적 코호트 연구

남미정 아주대학교 2021 국내석사

연구목적 당뇨병은 전 세계 여러 환자에게서 사망을 유발하는 만성질환 중 하나로 2030 년까지 전 세계 인구의 10.2% (5억 8,800 백만 명)로 증가할 것으로 예상된다. 더욱이 심혈관 질환은 제2형 당뇨병 환자(T2DM)의 이환율 및 사망률의 주요 원인이며, 심혈관 질환의 예방은 혈당 조절만큼 T2DM에서 치료의 중요한 목표이다. 최근 새로운 기전으로 항당뇨 효과를 나타내는 나트륨-포도당 공동수송체 2 억제제 (SGLT2억제제)가 주요 심혈관 부작용(MACE) 발생률을 감소시키는 것으로 보고되었다. 하지만 뇌졸중에 대한 SGLT2 억제제의 효과에 대해서는 상당한 불확실성이 남아 있다. 본 연구에서는 각각의 뇌졸중 하위 유형의 위험에 대한 SGLT2 저해제의 일치되지 않은 효과가 뇌졸중의 전체 발생률을 가려서 이전 연구에서 결론 지은 중요하지 않은 뇌졸중 위험에 대한 불일치가 있었다고 가정하였다. 이 가설을 바탕으로 SGLT2 억제제 치료와 잠재적으로 관련된 1차성 뇌졸중과 뇌졸중의 하위 유형별 발생빈도를 후향적 관찰 코호트 연구로 알아보고자 하였다. 방법 한국 OHDSI 공동연구 회로망에서 제공하는 OMOP-CDM으로 변환된 8개 병원의 임상 데이터를 이용하여 2013 년 11 월부터 2020 년 5 월까지 SGLT2 억제제와 DPP4 억제제 신규 사용자를 추출하였다. 환자특성, 동반질환 및 약물 치료에 의해 계산된 성향점수에 의해 1:4로 일치하는 두 그룹으로 나누고 약물 최초 투여일부터 30일, 365일, 1825일 별로 결과의 발생빈도를 각각 측정하였다. Cox 비례 위험 모델을 사용한 위험비를 계산한 후 각각의 데이터베이스 분석에서 나온 위험비를 결합하여 복합효과 추정치를 도출하여 결과를 정량화 하였다. 결과 매칭 후 총 10,242 명의 T2DM 환자가 SGLT2억제제 (n = 2,465)와 DPP4 억제제 (n = 7,777)에서 신규 사용자로 확인되었다. (1년 후에는 SGLT2 억제제에서 2,275명, DPP4 억제제에서 6,036명으로 총 8,311명) SGLT2 억제제 투여군과 DPP4 억제제 투여군의 뇌졸중 위험비는 30일에서 0.83[95 % CI, 0.36-1.90], 365일에서 0.55[95 % CI, 0.33-0.92], 1825일에서 0.57[95 % CI, 0.39-0.83]로 SGLT2 억제제 투여군에서 DPP4 억제제 투여군에 비해 시간이 지남에 따라 유의미하게 뇌졸중 사건 발생률에 차이가 났다. 2차 결과인 출혈성 뇌졸중의 경우는 8개 병원의 데이터베이스에서 그 발생빈도가 적어 30일과 365일, 1825일에서 결과의 위험비가 유의미하지 않았다. 마지막으로 허혈성 뇌졸중 위험비는 30일에서 0.86 [95 % CI, 0.37-1.98], 365일에서는 0.55 [95 % CI, 0.33-0.93], 1825일에서는 0.59 [95 % CI, 0.40-0.87]로 SGLT2억제제가 DPP4억제제에 비해 365일 이후부터 허혈성 뇌졸중의 발생을 유의미하게 감소시키고 5년까지 그 위험비가 감소상태로 유지되는 것으로 보여 SGLT2 억제제가 허혈성 뇌졸중에 보호효과가 있음을 나타내었다. 고찰 본 연구는 이전의 MACE결과를 확장하여 SGLT2 억제제가 T2DM환자의 당뇨병성 뇌졸중에도 보호효과가 있음을 보고한다. 여러 뇌혈관 및 신경세포 보호 기전들이 추가적으로 확인되고, 임상에서도 SGLT2 억제제의 뇌졸중 질환 예방 효능이 추가로 검증되면, SGLT2 억제제는 심혈관 질환이 존재하는 제2형 당뇨병 환자에게 반드시 사용되어야 할 약제로 보다 공고히 자리매김할 것으로 기대된다.

Effects of sodium glucose cotransporter 2 inhibitors on left ventricular diastolic function in a diabetic rabbit model

김다래 Graduate School, Yonsei University 2017 국내박사

Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors represent a new class of diabetic medications. A recent trial reported that SGLT2 inhibitors reduce mortality and heart failure hospitalization in diabetic patients. However, mechanisms of the cardiovascular protective effects of SGLT2 inhibitors are not known. Considering that approximately 80% of diabetic patients have heart failure with preserved ejection fraction (EF), SGTL2 inhibitors might have beneficial effects on the diastolic function of the left ventricle (LV). In this study, we investigated whether targeting SGLT2 improves left ventricular diastolic function in a diabetic rabbit model. In addition, we sought to determine if SGLT2 inhibitors reduce cardiac fibrosis by reducing profibrotic signaling protein expression. Thirty male New Zealand rabbits were classified into 3 groups. Group 1 consisted of normal rabbits. Group 2 consisted of diabetic rabbits, while group 3 consisted of diabetic rabbits treated with SGLT2 inhibitor, dapagliflozin, for 8 weeks. At 8 weeks of follow-up, conventional echocardiography with speckle tracking analysis was performed. At the end of the experiments, all rabbits were sacrificed for immunohistochemistry staining. At the 8 week follow-up, blood fasting glucose was significantly higher in group 2 compared to groups 1 and 3. LV systolic parameters (LV ejection fraction and LV fractional shortening) and cardiac chamber sizes did not differ among the three groups. However, LV diastolic function, reflected by septal and lateral e’ velocity, was significantly lower in group 2 compared to groups 1 and 3. LV global longitudinal strain was significantly lower and LV global circumferential strain was significantly higher in group 2 compared to groups 1 and 3. Group 2 revealed significantly increased cardiac fibrosis, which was accompanied by increased expression of the profibrotic proteins serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 (SGK1) and epithelial sodium channel (ENaC). However, in group 3, fibrosis and profibrotic protein expression was significantly lower than in group 2. Dapagliflozin attenuated LV diastolic dysfunction and subclinical LV systolic dysfunction, reflected by e’ velocity and LV global longitudinal strain respectively. These findings suggest that dapagliflozin reduces the development of cardiac fibrosis and expression of the profibrotic proteins, SGK1 and ENaC, in a diabetic rabbit model. 최근 새로운 개념의 경구 혈당강하제인 Sodium glucose cotransporter2 (SGLT2) 억제제가 개발되었다. SGLT2 억제제는 신세뇨관에서 포도당이 재흡수 되는 것을 억제하여 소변으로 포도당이 배출되는 기전을 가지는 약제이다. 당뇨병 환자에게 SGLT2 억제제 투약시의 효과를 연구한 임상 연구에서 SGLT2 억제제가 심장혈관 질환과 관련된 사망과 심부전으로 입원할 위험을 의미가 있게 감소시키는 효과가 보고되었다. SGLT2 억제제가 다른 당뇨병 약제와 다르게 심혈관계 질환에 긍정적인 영향을 미치는 기전에 대해서 여러 가설이 제시되었으나, 아직 정확한 기전은 연구가 되어 있지 않다. 당뇨병 환자들이 좌심실의 이완기능장애로 인한 심부전에 대부분 이환되어 있으며, SGLT2 억제제 투약이 심부전으로 인한 입원을 의미가 있게 감소시켰다는 사실에 근거하여, 본 연구에서는 SGLT2 억제제가 당뇨병 환자의 좌심실 이완기능 장애를 호전시키고, 좌심실 이완기능장애의 원인이 되는 심근 섬유화의 발생을 억제한다는 가설을 세웠다. 이의 기전으로 SGLT2 억제제가 심근 섬유화 및 섬유화 촉발 단백질의 발현이 억제함을 규명하고자 하였다. 30마리의 뉴질랜드산 수컷 토끼를 각각 10 마리씩 정상군, 당뇨병군, 당뇨병 + SGLT2 억제제 투약군으로 배정을 하였다. 당뇨병군과 당뇨병 + SLGT2 억제제 투약군에 배정된 토끼는 알록산을 투약하여 당뇨병를 유발하였다. 8주후 세 군의 심장초음파와 심근조직의 변형을 측정하는 strain 영상분석을 시행하였다. 이후 토끼의 심근의 조직학적 분석을 시행하였고, 심근 섬유화와 심근 섬유화를 촉발하는 것으로 최근에 연구가 되고 있는 serum- and glucocorticoid-regulated- kinase1 (SGK1) 와 Epithelial sodium channels (ENaC)의 발현을 세 군의 심장조직의 면역화학염색으로 비교하였다. 8주후 3군의 체중은 큰 차이가 없었고, 당뇨병군의 혈당이 유의미하게 높았다. 심장의 수축능력을 나타내는 지표들은 세 군간 큰 차이는 없었으나, 심장의 좌심실 이완기능을 나타내는 지표인 septal e’ velocity와 lateral e’ velocity는 당뇨병군에서 의미있게 떨어져 있었다. 이에 반해 당뇨병 + SGLT2 억제제 투약군은 좌심실 이완기능이 대조군과 큰 차이가 없었다. 또한 당뇨병군에서는 좌심실의 global longitudinal strain이 의미있게 감소되어 있고, 이를 보완하기 위하여 global circumferential strain이 의미가 있게 증가되어 있었다. 당뇨병 + SGLT2 억제제 투약군과 대조군에서는 global longitudinal strain이 큰 차이가 없었다. 심근 섬유화 정도는 당뇨병군에서 의미가 있게 증가하였으며, 심근 섬유화를 촉발하는 인자인 SGK1과 ENaC의 발현도 의미있게 증가하여 있었다. 이에 반해 당뇨병 + SGLT2 억제제 투약군에는 섬유화 정도도 대조군과 큰 차이가 없었고, SGK1과 ENaC의 발현도 증가하지 않았다. 이러한 결과를 바탕으로 SGLT2 억제제는 당뇨병 토끼 모델에서 심근의 섬유화 억제와 섬유화로 유발되는 좌심실의 이완기능 장애의 발현을 억제한다는 결론을 내릴 수 있다.

Cardioprotective potential of a SGLT2 inhibitor against Doxorubicin-induced Heart Failure

조성수 Graduate School, Yonsei University 2019 국내박사

Background: Recent studies have shown that sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT2) inhibitors reduce the risk of heart failure (HF)-associated hospitalization and mortality in patients with diabetes. These inhibitors prevent the progression of HF in patients with diabetes both directly and indirectly. However, it is not clear whether SGLT2 inhibitors have a cardiovascular benefit in patients without diabetes. In the present study, we aimed to determine whether empaglifozin, a SGLT2 inhibitor, has a protective role in HF without diabetes. Materials and Methods: Cardiomyopathy was induced in C57BL/6J mice using intraperitoneal injection of doxorubicin. Mice with HF were fed a normal chow diet (NCD) or a NCD containing 0.03% empagliflozin. We then analyzed their phenotypes. We also performed in vitro experiments to reveal underlying mechanisms of the empagliflozin’s effects using H9C2 myoblasts. Results: Mice fed NCD with empagliflozin showed improved heart function and reduced fibrosis. These effects were indirect because there is no SGLT2 in mouse cardiomyocytes. In vitro studies showed similar results. Phloridzin, a non-specific SGLT inhibitor, did not show any protective effect against doxorubicin toxicity in H9C2 cells. However, beta hydroxybutyrate (βOHB) showed a protective effect against doxorubicin in H9C2 cells and in doxorubicin-treated mice. Conclusions: SGLT2 inhibitors have a protective effect in doxorubicin-induced HF in mice by elevating βOHB in our study. This implied that SGLT2 inhibitor therapy could be a good treatment strategy even in HF patients without diabetes. 배경 : 최근 연구 결과에 따르면 SGLT2 (sodium-glucose co-transporter 2) 억제제는 당뇨병 환자의 심부전 (입원) 및 사망과 관련된 위험을 감소시킨다. 그러나 당뇨가 없는 다른 심부전 환자에서 SGLT2 억제제가 심혈관 질환의 이익을 얻는지는 명확하지 않다. 본 연구에서는 SGLT2 억제제 인 empaglifozin이 독소루비신 유발성 심부전 모델에서 심근의 보호적인 역할을 하는지 여부를 확인하고자 하였다. 대상 및 방법 : C57BL / 6J 마우스에서 독소로부비신 심근 병증을 유도하여 심부전 모델을 만들었다. 대조군과 실험군을 나누어서 정상적인식이 요법 (NCD) 과 0.03 % empagliflozin을 함유 한 NCD를 먹였다. 우리는 그들의 표현형을 분석하였고, 또한 H9C2 myoblast를 사용하는 empagliflozin 효과의 기본 메커니즘을 밝히기 위해 in vitro 실험을 수행하였다. 결과 : empagliflozin을 투여한 마우스에서 심장기능이 향상되었고, 심근세포의 섬유화를 감소시켰다. 마우스의 심근세포에는 SGLT2 수용체가 없는 것을 확인 하였고, 이는 간접적인 효과 때문이다. 시험 관내 연구에서도 비특이성 SGLT 억제제인 플로리진 (Phloridzin)은 H9C2 세포에서 독소루비신 독성에 대한 어떠한 보호 효과도 나타내지 않았다. 그러나 베타 하이드록시 부티레이트 (beta hydroxybutyrate, βOHB)는 H9C2세포와 독소루비신 처리 마우스에서 독소루비신에 대한 보호 효과를 나타냈다. 결론 : 본 연구에서 SGLT2 억제제는 마우스에서 doxorubicin에 의해 유발 된 심부전의 보호 효과가 있다. 이는 당뇨병이 없는 심부전환자에서도 SGLT2 억제제 치료가 좋은 치료 전략이 될 수 있음을 암시한다.

Effects of SGLT2 Inhibitor on Cellular Senescence in the Kidneys of Type 2 Diabetes Animal Model

김미나 서울대학교 대학원 2021 국내석사

Introduction Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors prevent the progression of diabetic kidney disease. However, the mechanisms underlying this renoprotective benefit are not completely understood. I evaluated whether SGLT2 inhibition reduces cellular senescence in the kidney and investigated the molecular pathways involved in the renoprotective effect. Methods Dapagliflozin (1 mg/kg), glimepiride (2.5 mg/kg), or vehicle was administered daily via oral gavage for 8 weeks in db/db mice. Expression levels of aging marker genes (p21, p16, p53, γH2AX) were measured in the kidney using real-time RT-PCR, immunohistochemistry, and western blot analysis. For in vitro analysis, HK-2 cells, a human renal tubular epithelial cell line, were pretreated with H2O2 to induce cellular senescence, and the levels of aging markers were measured after treatment with β-hydroxybutyrate (β-HB) or NRF2-specific siRNA. Results Mesangial expansion was ameliorated in the dapagliflozin-treated db/db (db/db+SGLT2i) group. Besides, in the db/db+SGLT2i group, the size of the glomerulus was smaller, and albuminuria was markedly reduced compared with the vehicle-treated db/db (db/db+vehicle) group. Expression levels of aging marker genes (p21, p16, p53, γH2AX) in the kidney were increased in the db/db+vehicle group compared with the db/+ group, and this increase was markedly reversed in the db/db+SGLT2i group, but not in the glimepiride-treated db/db (db/db+SU) group. In the kidneys of mice in the db/db+SGLT2i group, oxidative stress was also reduced compared with those in the db/db+vehicle and db/db+SU groups. Dapagliflozin increased plasma β-HB, which reduced H2O2-induced DNA damage and senescence in HK-2 cells. β-HB-induced NRF2 nuclear translocation mediated anti-senescent effects by inducing antioxidant pathways. Conclusion Dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, prevented the progression of diabetic kidney disease by inhibiting cellular senescence and oxidative stress in the kidneys via ketone-induced NRF2 activation. 서론 Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) 억제제는 당뇨병성 신증의 진행을 억제한다고 알려져 있다. 그러나 그 기전에 대해서는 아직 완전히 밝혀져 있지 않다. 본 연구에서는 SGLT2 억제제가 신장 세포의 노화를 억제하는 지 알아보고, 그 분자적 기전을 밝히고자 한다. 방법 Dapagliflozin (1 mg/kg/day), glimepiride (2.5 mg/kg/day), 또는 vehicle을 db/db 생쥐에 8 주간 경구로 투약했다. db/db 생쥐의 신장 세포 노화는 p21, p16, p53, γH2AX 유전자를 real-time RT-PCR, 면역염색, 웨스턴 블롯 등의 방법으로 측정하였다. 또한, in vitro에서 HK-2 신장 세포를 H2O2로 전처리하여 세포 노화를 유도하고, β-hydroxybutyrate (β-HB) 또는 siNRF2를 처리하여 노화 관련 표현형을 조사하였다. 결과 Dapagliflozin은 db/db 생쥐의 신장에서 메산지움 확장을 억제하였고, 사구체의 크기를 줄였으며, 알부민 배설을 감소시켰다. 노화 마커인 p21, p16, p53, γH2AX 유전자의 신장 내 발현 수준은 db/+ 그룹과 비교하여, db/db+vehicle 그룹에서 증가하였고, 이 증가는 db/db+SGLT2i 그룹에서 감소하였지만, db/db+SU 그룹에서는 감소하지 않았다. 또한, db/db+SGLT2i 그룹의 산화 스트레스 수준은 db/db+vehicle, db/db+SU 그룹과 비교하여 유의하게 감소하였다. Dapagliflozin은 혈장 β-HB 농도를 증가시켰고, β-HB는 HK-2 세포에서 H2O2로 유도된 DNA 손상 및 노화 현상을 감소시켰다. 또한, β-HB 처리는 NRF2를 핵 내로 이동시켰고, 이는 항산화 경로를 활성화하여 항노화 효과를 매개하였다. 결론 SGLT2 억제제인 dapagliflozin은 혈중 케톤 농도 증가를 통해 신장 세포의 NRF2 활성화를 매개하여 산화 스트레스를 억제함으로써 신장 세포의 노화를 방지하고, 이에 따라 당뇨병성 신증의 진행을 억제하였다.