Design and immunological evaluations of the DNA vaccine specific for hepatitis B virus

강주혜 同德女子大學校 2006 국내박사

Studies on DNA-based vaccines of Japanese encephalitis : 일본뇌염 DNA 백신에 관한 연구

박종현 Graduate School of Chungnam National University 2002 국내박사

It was analysed nucleotide and amino acid sequences of JEV protective genes, and investigated the immunogenicity of plasmid DNA expressing NS1 (nonstructural protein 1) protein, prM (premembrane) and E (envelope) in mice as an animal model. The nucleotide sequence of pr (prM signal sequence), M, E and NS1 gene of attenuated JEV Anyang strain which have been used as a vaccine strain for veterinary use in Korea was determined. The nucleotide sequences of Anyang strain were the highest homology with JaOArS982 strain of 18 JEV strains. The nucleotide and amino acid sequences from pr, M, E and NS1 regions between Anyang strain and JaOAr982 strain were 98.8 and 98.9%, respectively. The homologies of nucleotide and amino acid sequence of E region between Anyang strain and JaOAr982 strain were 98.9 and 98.8%, respectively. The phylogenetic analysis shows that JaOArS982 strain is very close to Anyang strain. No overlapping amino acid residues were found in the pr, M, E NS1 protein sequences among eight attenuated variant JEV strains; P3MRPvar, JE-B, Nak-rec, CH2195LA, RP-2ms, SA-14-14-2, SA-14-2-8 and SA-14-5-3. This suggests that the JEV virulence phenotype would be influenced by the strain-specific virulence determinants. The phylogenetic relationship in subgroups indicated that the attenuated Anyang strain was not similar to any of the eight attenuated strains. To induced immune responses to prME and NS1 proteins of JEV, the genes were constructed to express prME and NS1 proteins under control of the human cytomegalovirus (HCMV) immediate-early promoter and intron A. After DNA transfection into COS-7 cells to check the prME expression level, the hemagglutination (HA) test for E containing HA domain was performed. HA titer in supernatant was higher than that in cell lysates. The expressions of prME and NS1 gene of JEV inserted into DNA vaccine vector, pSLIA, were identified by immuoprecipitation with anti-NS1 and E monoclonal antibodies. The molecular weights of NS1 and E proteins immunoprecipitated with specific antibodies expressed in pSLIA were approximately 46 Kda and 54 Kda, respectively. The HI titers were 1:40 in the mice immunized with 10 pg of pSLIA-prME, and 1:10 in the mice immunized with each 10 pg of combined pSLIA-NS1 and pSLIA-prME at 2 weeks after the third immunization by intradermal (ID) routes. The HI titers were 1:20 in the mice immunized with 100 pg of pSLIA-prME by intramuscular (IM) route and <1:10 in combined pSLIA-NS1 and pSLIA-prME by IM route. Co-administration of pSLIA-NS1 and pSLIA-prME did not have a significant enhancement effect on the total serum antibody titers. HI antibodies in the group by IM route was not higher than those in the groups by IM route. The virus neutralization (VN) titers after the third immunization were <1:2 to 1:2 in the mice immunized with pSLIA-prME at the back by ID route, <1:2 to 1:32 in the mice immunized with pSLIA-prME at the quadricep muscles by IM route, and 1:4 to 1:16 in the mice immunized with pSLIA-prME at the tail by ID route. After immunizations with pSLIA-prME, the predominant isotype in the mice immunized by IM route was IgG2a and the mice immunized by ID route showed also predominantly IgG1 type antibody response. After co-administration with pSLIA-prME and pSLIA-NS1, the predominant isotype of anti-prME antibody in the mice immunized by IM route was IgG2a and the mice immunized by ID route showed also predominantly IgG1 type antibody response. After immunization with pSLIA-NS1, the predominant isotype in the mice immunized by IM route was IgG1 and IgG2b, and the mice immunized by ID route showed also predominantly IgG1 and IgG2b type antibody response. The antibodies of IgG2a were almost not shown in the group immunized with pSLIA-NS1 or combined pSLIA-NS1 and pSLIA-prME, and by ID or IM routes, either. The reactivity of IFN-y secreting cells stimulated with NS1 antigen showed the significant results that immunization with combined pSLIA-prME and pSLIA-NS1 induced more secretion of IFN- z than immunization with pSLIA-NS1. Reactivity for IFN- r secreting cell to prME in the mice immunized by only IM route showed the significant results when compared with control. Effects of the plasmid expressing prME and NS1 proteins on the cytokine profiles in spleens and IgG isotypes in the serum from the immunized mice were examined by the secreted cytokines of IFN- y and IL-4, and IgG subclasses of IgG1 and IgG2a. The results show that Thl response increased in the group immunized with pSLIA-prME by IM route, while Th2 response increased in the group immunized with pSLIA-prME by ID route. The lymphocyte proliferation from the mice immunized with pSLIA-NS1, combined pSLIA-prME and pSLIA-NS1 by ID route also were stronger than that from the mice with pSLIA, and the proliferation response of the mice immunized with pSLIA-prME or combined pSLIA-prME and pSLIA-NS1 by ID route showed also significant increase but the mice with pSLIA-prME or combined pSLIA-prME and pSLIA-NS1 by IM route showed not significant increase when compared with control. To enhance the immune response, the various immunized routes and sites were examined. The significant levels of anti-prME antibodies after 1st immunization at tail by ID route were detected. However, the specific antibody for anti-prME in the mice immunized at back by ID and at quadriceps muscle by IM route was not detected at the primary immunization. The results indicated that the sites of immunization affect the efficacy of immunity of DNA-based vaccines. The prME and NS1-based DNA vaccines did elicit both humoral and cellular immunity for Japanese encephalitis in mouse. These results suggest that DNA-based vaccine may be a candidate of preventive measure for Japanese encephalitis virus infection.

계획된 행위이론(TPB)을 적용한 사람유두종 바이러스(HPV)백신 접종의도에 영향을 미치는 요인 : 성인 남성을 대상으로

CAO YANGYANG 경희대학교 대학원 2023 국내석사

본 연구는 남성 HPV질환 발병률이 증가하는 추세에서 남성의 HPV백신 접종률을 높이기 위하여 건강행동을 예측하는 유명한 이론인 계획된 행위이론을 적용하여 성인남성의 HPV백신 접종의도에 영향을 미치는 요인들을 파악하고자 하는 횡단 조사연구이다. 또한 타 연령대에 따른 영향요인 차이성을 검토하였다. 계획된 행위이론에 따라 HPV백신접종에 대한 태도, 주관적 규범, 지각된 통제감을 독립변인으로 설정하였으며 2023년 5월18일 20세-39세 남성을 대상으로 온라인 설문조사를 실시한 후 할당층화추출방법으로 각각250명 데이터를 수집하였다. 수집된 자료를 SPSS 27.0 프로그램에 도입하여 빈도분석, 측정도구의 신뢰도 분석,t검정(t-test)와 아노바(ANOVA), 상관관계 분석, 다중회귀분석(Multiple Regression Analysis)을 실시하여 다음과 같은 연구결과를 도출하였다.  성인남성 HPV백신 접종의도에 영향을 미치는 요인은 HPV백신접종에 대한 태도(β= .527 p=.000< .05)와 지각된 통제감(β=.088, p=.020< .05)이고 태도가 가장 강력한 예측요인이다. 연령대에 따라 영향요인 차이성 검정 결과,HPV백신접종에 대한 태도, 주관적 규범, 지각된 통제감의 접종의도에의 영향이 연령에 따라 차이가 없는 것으로 나타났다. 따라서 성인남성은 HPV백신접종에 대한 긍정적인 태도를 가질수록,HPV백신을 접종하기 쉽다고 지각할수록 백싱 접종의도가 높아질 것이다. 향후 성인남성의 HPV백신 접종률을 높이기 위해 설득 커뮤니케이션을 할 때 태도 및 지각된 통제감에 몰입하면 더 효과적이다. This study is a cross-sectional study to identify factors that affect adult men's HPV vaccination intentions by applying the Theory of Planned Behavior, a famous theory that predicts men's HPV vaccination rates in order to increase men's HPV vaccination rates.In addition, differences in influencing factors according to other age groups were reviewed. According to the Theory of Planned Behavior, attitudes, subjective norms, and perceived control of HPV vaccination were set as independent variables, and on May 18, 2023, an online survey of men aged 20-39 was conducted, and data of 500 people were collected using the allocation stratification extraction method.The collected data were introduced into the SPSS 27.0 program to derive the research results by conducting frequency analysis, reliability analysis of measurement tools, t-test and ANOVA, correlation analysis, and multiple regression analysis. The factor affecting the intention of adult male HPV vaccination is the attitude toward HPV vaccination (β=.527 p=.000<.05) and perceived control (β=.088, p=.020<.05), and attitude is the most powerful predictor.As a result of the difference test in influencing factors according to age group, it was found that there was no age difference in the attitude toward HPV vaccination, subjective norms, and the effect of perceived control on vaccination intention. Therefore, the more positive adult men have about HPV vaccination and the more they perceive that HPV vaccination is easier to get, the higher their intention to get vaccinated.It is more effective to immerse yourself in attitude and perceived control when communicating persuasion to increase the HPV vaccination rate of adult men in the future.

위험지각태도와 모아 애착이 영유아 폐렴구균질환 예방백신 접종의도에 미치는 영향에 관한 연구

장영주 연세대학교 언론홍보대학원 2012 국내석사

Effectiveness of the pneumococcal vaccines in Korea

손상호 Graduate School, Korea University 2019 국내박사

Pneumococcal infections significant morbidity and mortality in both adults aged 65-years or older as well as infants and children. The National Immunization Program in Korea utilizes both the 23-valent polysaccharide and 10- or 13-valent protein conjugate vaccines. However, few studies have evaluated their effectiveness in community settings. This retrospective study used national population data from adults and children in the National Health Insurance System and vaccination records from the Korea Centers for Disease Control and Prevention in 2013-2016. The primary outcomes included hospitalizations for all-cause pneumonia, pneumococcal pneumonia, and invasive pneumococcal disease. In children, the outpatient records for acute otitis media was also evaluated. The total events and incidence were estimated, followed by Cox proportional regression to measure the association between vaccination and outcomes. The records of 6,743,002 adults and 1,113,905 children were reviewed. Fifty-one percent of adults and 98% of children in these cohorts were vaccinated. The crude incidences of all-cause pneumonia in 100,000 person-years were 2,184 and 1,584, respectively, for vaccinated and unvaccinated adults and 10,883 and 9,037 for vaccinated and unvaccinated children. The incidences of invasive pneumococcal diseases in 100,000 person-years in vaccinated and unvaccinated adults were 1.6 and 1.9, respectively, and in children were 1.0 and 1.3, respectively. The vaccine provided significant protection against all-cause pneumonia (adjusted vaccine effect [VE] 16.8%; 95% confidence interval [CI] 12.5–20.8) and pneumococcal pneumonia (VE 60.3; 95% CI 1.4–84.0) in adults without comorbidities and for invasive pneumococcal disease (VE 41.7%; 95% CI 28.8–52.3) in adults with high risk. The vaccine was also effective in children against all-cause pneumonia (VE 20.1%; 95% CI 19.3–20.8), pneumococcal pneumonia (VE 25.3%; 95% CI 20.7–29.7), and acute otitis media (VE 5.8%; 95% CI 5.2–6.3). Our findings support the current pneumococcal vaccination program against all-cause pneumonia, pneumococcal pneumonia, and invasive pneumococcal diseases in adults and against all-cause pneumonia, pneumococcal pneumonia, and acute otitis media in children. 폐렴구균 감염증은 65세 이상 노인 및 영유아 집단의 이환과 사망에 있어 큰 질병부담을 차지하고 있다. 현재 국내에서는 23가 다당질백신과 10가 또는 13가 단백결합백신이 폐렴구균 국가예방접종사업에 도입되어있다. 그러나 해당 백신들의 예방접종 효과를 지역사회에서 대규모로 평가한 자료는 아직 충분치 않다. 질병관리본부가 관리하는 전국민 예방접종 기록과 건강보험심서평가원이 관리하는 이들의 의료이용 빅데이터를 결합하여 2013년부터 2016년까지의 후향적 관찰을 위한 노인과 소아 코호트를 설정하였다. 관찰대상은 모든 원인으로 인한 폐렴과 폐렴구균 폐렴, 그리고 침습성 폐렴구균 감염증으로 인한 입원까지의 기간이었다. 한편, 소아의 경우 급성중이염으로 인한 외래 방문까지의 기간도 함께 고려하였다. 관찰기간동안의 총 발생 환례와 발생률을 제시하였으며, 콕스회귀분석법을 이용하여 예방접종과 관찰대상질병 발생의 연관성을 평가하였다. 관찰기간 동안 확인된 성인코호트 6,743,002명과 소아코호트 1,113,905명의 기록을 검토하였다. 성인의 51%, 소아의 98%가 예방접종을 완료하였다. 모든원인으로 인한 폐렴의 10만인-년 당 조발생률은 성인에서 접종군과 미접종군 각각 2,184건, 1,584건이었으며, 소아에서는 각각 10,883건과 9,037건이었다. 침습성 폐렴구균 감염증의 10만인-년 당 조발생률은 성인에서 접종군가 미접종군 각각 1.6건과 1.9건, 소아에서 1.0건과 1.3건이었다. 폐렴구균 예방접종은 기저질환이 없는 성인의 모든 원인으로 인한 폐렴(보정 후 예방접종 효과[VE] 16.8%; 95% 신뢰구간[CI] 12.5-20.8) 및 폐렴구균 폐렴(VE 60.3; 95% CI 1.4-84.0), 그리고 고위험군에서의 침습성 폐렴구균 감염증(VE 41.7%; 95% CI 28.8-52.3)으로 인한 입원을 감소시키는 효과가 있었다. 폐렴구균 예방접종은 또한 소아에게서 모든 원인으로 인한 폐렴(VE 20.1%; 95% CI 19.3-20.8), 폐렴구균 폐렴(VE 25.3%; 95% CI 20.7-29.7)으로 인한 입원과 급성 중이염(VE 5.8%; 95% CI 5.2-6.3)으로 인한 외래방문을 감소시키는 효과가 있었다. 본 연구를 통해 현재 국가예방접종사업에 도입된 폐렴구균 백신이 성인에게 발생하는 모든원인으로 인한 폐렴과 폐렴구균 폐렴 및 침습성 폐렴구균 감염증, 그리고 소아에게 발생하는 모든원인으로 인한 폐렴, 폐렴구균 폐렴 및 급성 중이염을 예방하는 효과가 있다는 것이 확인되었다.

Detection of adverse events after immunization from spontaneous reporting system : focused on pneumococcal vaccines

김관수 Graduate School, Yonsei University 2018 국내박사

Although vaccines are among the most cost-effective medicines, vaccine safety is constantly being challenged. Regulatory agencies worldwide are attempting to improve the post-marketing safety management of vaccines. The spontaneous reporting of adverse events after immunization is one such attempt. At present, Korea has a dual system for reporting adverse events after immunization. Adverse events for vaccines included in the National Immunization Program (NIP) are reported to the Korea Centers for Disease Control & Prevention (KCDC), whereas the Ministry of Food and Drug Safety (MFDS) and the Korea Institute of Drug Safety & Risk Management (KIDS) receive reports for all vaccines, including those included under the NIP. Although data sharing systems exist, the efficiency of data utilization is limited; therefore, reporting systems are currently being unified in Korea. The purpose of this study was to investigate the feasibility and suggest improvements in current data utilization systems in Korea. In this study, the target vaccines were pneumococcal vaccines, including pneumococcal polysaccharide vaccines (PPSVs) and pneumococcal conjugate vaccines (PCVs). Since 2013, PPSVs in Korea have been mainly used in pediatric patients and the elderly. Data were collected from the time when the pneumococcal vaccines were first used and adverse events were reported. Actual reported data from 2005 to 2016 for PPSVs and from 2010 to 2016 for PCVs were analyzed. Out of the total 97,519 cases, cases without any information on age and gender, and cases not related to vaccines were excluded; the included data were divided into cases reported in adults and pediatric adolescents. The most commonly reported cases were fever (446 cases, 34%) and injection site reactions (328 cases, 25%) for PPSV use in adults; fever (426 cases, 24%) and pharyngitis (353 cases, 20%) for PPSV use in children; and pharyngitis (131 cases, 26%) and rhinitis (110 cases, 23%) for PCV use in children. Of the serious adverse events, 22 death cases and 3 cases of anaphylactic reaction were reported only in the case of vaccination with PPSVs. Data mining was conducted only for serious cases where the causality evaluation was certain, probable, or possible using three data mining methods, including Proportional Reporting Ratio (PRR), Reporting Odds Ratio (ROR), and Information Component (IC). When all three methods indicated significant results, the signal was considered ‘valid’. The total signals that I found were 13. Among them, 4 identified adverse events were not included in the approved label. Further studies are needed to evaluate these cases. The results of this study are novel, and it is the first study to assess the post-marketing safety of pneumococcal vaccines based on spontaneous reporting data in Korea. Although the results of the present study suggest that the current data can be used to investigate adverse event cases that are reported after vaccination, certain data fidelity issues exist. 백신은 역사상 가장 비용 효과적인 의약품 임에도 불구하고 안전성 문제가 끊임없이 제기되었다. 각국의 규제기관들은 시판 후의 백신의 안전관리에 많은 노력을 기울이고 있는데, 이중 시판 후 자발적으로 보고된 유해사례 자료의 활용도 그 일환 중 하나이다. 현재 우리나라는 백신의 유해사례 보고 시스템이 이원화 되어 있는데 국가 필수 예방접종에 해당되는 백신은 질병관리본부에 보고하고, 이를 포함한 모든 백신은 식품의약품안전처 및 한국의약품안전관리원에 보고하고 있다. 각 기관별로 자료를 공유하고 있으나 자료의 활용 측면에서 효율성이 떨어지므로 현재 이 보고 시스템을 일원화하는 작업이 진행 중이다. 본 연구에서는 현재 보고된 자료를 이용하여 그 활용 가능성 및 개선점 등을 알아보고자 하였다. 본 연구에서 대상 백신으로 삼은 것은 폐렴구균백신이다. 폐렴구균백신은 크게 폐렴구균 다당백신과 폐렴구균 단백접합백신으로 나누어진다. 2013년 이후로 한국에서는 폐렴구균 다당백신은 노인에게, 폐렴구균 단백접합백신은 소아 및 성인에게 주로 사용되고 있다. 폐렴구균백신이 최초로 사용되기 시작한 시점부터 한국의약품안전관리원에서 자료를 받아 분석에 사용하였으며, 실제 보고된 자료는 폐렴구균 다당백신은 2005년부터 20016년까지, 폐렴구균 단백접합백신은 2010년부터 2016년까지 자료가 보고되었다. 총 97,519건의 보고 사례 중에서 백신이 아닌 일반의약품에 대한 보고자료, 성별 및 연령에 대한 기본사항이 누락된 자료를 제외하고 이를 다시 성인과 소아・청소년으로 대상을 나누어 분석하였다. 가장 흔하게 보고된 이상사례는 성인에서 폐렴구균 다당백신을 사용한 경우, 발열 446건 (34%), 접종 부위 통증 328건 (25%) 이었으며, 소아・청소년에서 폐렴구균 다당백신을 사용한 경우, 발열 426건 (24%), 인두염 353건 (20%) 이었다. 한편, 소아・청소년에서 폐렴구균 단백접합백신을 사용한 경우, 인두염 131건 (26%), 비염 116건 (23%)이 흔하게 보고된 이상사례였다. 중대한 이상사례 중 사망 사례는 폐렴구균 단백접합백신을 접종한 경우에서만 22건이 보고되었고, 아나필락시스 반응 또한 폐렴구균 단백접합백신의 경우에만 3건이 보고되었다. 데이터 마이닝을 통한 시그널 분석은 중대한 이상사례 중 인과성 평가가 ‘possible’ 이상에 대해서만 시행하였다. 데이터 마이닝 방법으로 PRR (proportional reporting ratio, 보고분율비), ROR (reporting odds ratio, 보고오즈비), IC (information component, 정보성분) 3가지 방법을 적용하였다. 그 결과 3가지 지표를 모두 만족한 경우 이를 ‘시그널’이라고 판정하였을 때, 기존 허가사항에 포함되어 있지 않은 이상사례는 전체 시그널 13건 중 총 4건이 있었으며, 이에 대한 인과성 평가는 추가 연구를 필요로 한다고 사료된다. 본 연구는 자발적 보고 시스템을 토대로 폐렴구균백신에 대한 시판 후 안전성 평가를 시행한 최초의 연구로서 가치가 있다. 연구 결과 현재 자발적 보고 자료는 자료의 충실성에서 몇 가지 보완점에도 불구하고 충분히 백신 접종 후 발생한 이상사례 탐구에 활용 가능하다고 판단된다.

Antigen trafficking and protein expression following DNA vaccination

손혜연 서울대학교 대학원 2004 국내박사

Changes in serotype distribution and antibiotic resistance of nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae from children in Korea, after the introduction of the extended-valency pneumococcal conjugate vaccine

이준기 서울대학교 대학원 2017 국내석사

Introduction: The aim of this study is to investigate the serotype distribution and antimicrobial resistance of nasopharyngeal isolates of Streptococcus pneumoniae from children after the introduction of the extended-valency pneumococcal conjugate vaccines (PCVs) in Korea. Methods: From July 2010 to June 2015, 3,820 nasopharyngeal aspirates obtained from infants and children who presented with respiratory symptoms at the Seoul National University Children's Hospital were plated on trypticase soy agar containing 5% sheep blood for isolation of pneumococci. Serotype was determined by Quellung reaction and antimicrobial susceptibility was tested by E-test. Trend analysis was performed for serotype distribution and antimicrobial non-susceptibility rates. Results: S. pneumoniae was isolated from a total of 397 (10.4%) specimens. The most common serotypes were 19A (14.0%), 23A (12.8%), 11A (10.1%), 6C (7.8%), 6A (6.3%), and 19F (6.0%) among typeable pneumococci (n=335). Overall, the proportions of PCV serotypes were 33.4%, non-PCV serotypes were 66.6%, PCV7 serotypes were 12.5%, and PCV13 specific serotypes were 20.9%. There was a significant decrease in the proportions of PCV serotypes (59.1% in 2010/11 to 17.0% in 2014/15, P<0.001). The proportion of non-PCV serotypes was 40.9% in 2010/11, and increased to 83.0% in 2014/15 (P<0.001). Non-susceptibility rates of penicillin (oral), penicillin (parenteral, non-meningitis), cefotaxime, and erythromycin were 97.8%, 22.8%, 27.7%, and 95.5%, respectively. PCV serotypes showed significantly higher non-susceptibility to penicillin (parenteral, 41.4% vs 13.9%, P<0.001) and cefotaxime (40.2% vs 21.7%, P=0.001) than non-PCV serotypes. The proportions of PCV serotypes that are responsible for non-susceptibility to penicillin (parenteral, non-meningitis) and multidrug resistance showed a significant decrease (80.8% to 21.1%, P<0.001, 64.3% to 12.3%, P<0.001, respectively) between 2010/11 and 2014/15. Conclusions: This study found that the proportion of PCV serotypes decreased among nasopharyngeal carriage pneumococci after the introduction of the extended-valency PCVs in Korea, while non-PCV serotypes increased. Although antimicrobial non-susceptibility rates for penicillin and erythromycin remain high, the proportion of PCV serotypes responsible for antimicrobial resistance has decreased over time. 서론: 폐구균(Streptococcus pneumoniae)은 소아에서 중이염, 부비동염, 폐렴, 패혈증, 수막염 등의 질환을 일으키는 주요 원인 균이며 상기도에 무증상으로 집락하며, 상기도염 등의 선행 요인이 있을 때 혈행성 감염 또는 주변의 점막 감염을 일으킨다. 우리나라에서는 7가 폐구균 단백결합 백신(PCV7)이 2003년부터 사용되었으며, 2010 년에는 PCV10/13이 PCV7을 대체하여 사용되었다. 본 연구는 우리나라에서 PCV10/13이 사용된 이후 소아청소년의 비인두로부터 분리된 폐구균의 혈청형 분포와 항생제 감수성을 조사하고자 하였다. 방법: 2011 년 7 월부터 2015 년 6 월까지 서울대학교병원 어린이병원에 호흡기 증상을 주소로 방문한 18 세 이하의 소아청소년의 비인두 검체 3,820 개로부터 폐구균을 분리하였다. Quellung reaction 및 Multiplex PCR 법을 통하여 폐구균의 혈청형을 결정하였으며 항생제 감수성은 E-test 법으로 검사하였다 (penicillin, cefotaxime, chloramphenicol, tetracycline, clindamycin, erythromycin, trimethoprim-sulfamethoxazole, and levofloxacin). 연도별로 혈청형 분포의 변화와 항생제 감수성의 변화를 분석하였다. 결과: 비인두 검체 3,820개로부터 폐구균 총 397 균주를 분리하여 보균율은 10.4%이었다. 비피막형 62 균주를 제외한 335 균주의 혈청형 분포는 19A (14.0%), 23A (12.8%), 11A (10.1%), 6C (7.8%), 6A (6.3%), 19F (6.0%) 순이었다. 전체적으로, PCV 에 포함된 혈청형은 33.4%, PCV 에 포함되지 않은 혈청형은 66.6% 를 차지하였다. PCV7 에 포함된 혈청형은 12.5% 였으며 PCV13 에만 포함된 혈청형은 20.9% 를 차지하였다. 폐구균의 혈청형 분포의 변화를 분석한 결과, PCV 혈청형은 2010/2011년에 59.1%, 2014/15년에 17.0%로 의미 있게 감소하였다 (P<0.001). 반면, PCV에 포함되지 않은 혈청형은 2010/2011년에 40.9%, 2014/15년에 83.0%로 증가하는 추세였다 (P<0.001). Penicillin (경구), penicillin (정맥, 비수막염), cefotaxime, erythromycin 의 비감수성률은 각각 97.8%, 22.8%, 27.7%, 95.5% 이었다. PCV 혈청형이 PCV에 포함되지 않은 혈청형에 비하여 penicillin (정맥, 비수막염, 41.4% vs 13.9%, P<0.001) 과 cefotaxime (40.2% vs 21.7%, P=0.001)에 대한 비감수성률이 더 높았다. PCV 혈청형은 2010/11 과 2014/15 의 기간 동안 penicillin (정맥, 비수막염) 비감수성 (80.8% vs 21.1%, P<0.001) 과 다제내성 (64.3% vs 12.3%, P<0.001) 에서 차지하는 비율이 유의하게 감소하였다. 결론: 우리나라에서 PCV10/13이 사용된 이후 소아청소년의 비인두에서 분리된 폐구균의 PCV 혈청형의 분포는 감소하였고 PCV에 포함되지 않은 혈청형은 증가하였다. Penicillin (경구) 과 erythromycin 에 대한 내성률은 여전히 높은 상태이나 페니실린 비감수성과 다제내성을 차지하는 PCV 혈청형의 비율은 감소하였다.

코로나19 mRNA 백신의 CTD Module 3 품질 자료 작성에 대한 연구

정혜윤 연세대학교 대학원 2024 국내석사

Amid the COVID-19 pandemic, the success of the mRNA-based COVID-19 vaccines developed by Moderna and Pfizer has opened a new paradigm in the therapeutic market utilizing mRNA technology. This success has garnered significant attention, positioning mRNA technology as a promising next-generation approach. Consequently, considerable advancements have been made in the mRNA-based vaccine and gene therapy market. This has led to a recognized need for guidelines in evaluating the quality of mRNA-based gene therapies for human administration, resulting in the establishment and implementation of mRNA-based gene therapy quality evaluation guidelines in August 2022. However, the management concerning mRNA-based vaccines and gene therapies lacks standardisation, with specific details remaining proprietary and making it challenging at this juncture to establish specific regulatory guidelines or recommendations. Additionally, for Investigational New Drug (IND) applications and product approvals, data required by regulatory authorities must be submitted in the Common Technical Document (CTD) format. Yet, most CTD writing methods and guidelines are primarily formulated for synthetic pharmaceuticals, necessitating updated CTD-related guidelines reflecting the latest mRNA vaccine and therapy standards. Consequently, this study was conducted to enhance the understanding of regulatory data compilation for mRNA-based vaccines and therapies and provide practical assistance in CTD quality document preparation for regulatory authorities. Referencing domestic literature such as the CTD guideline interpretations published by the Ministry of Food and Drug Safety, considerations during the development of COVID-19 vaccines, and guidelines for quality assessment of mRNA-based gene therapies, alongside international literature encompassing ICH guidelines, WHO, and EMA guidelines, this study aimed to offer comprehensive insights. Detailed examples and content regarding CTD sections were described based on actual IND review comments for pre-licensed mRNA vaccines in phase 1 clinical trials. Through this research, the method of CTD preparation for mRNA-based vaccines and therapies has been reinterpreted to align with the characteristics of biological products. It aims to elevate the comprehension of international common technical document writing for regulatory personnel and strategically prepare the necessary documentation for quality document preparation. With the ongoing development in RNA platform technology, it is hoped that this study will serve as an opportunity to supplement further and enhance guidance for regulatory authorities in creating CTD quality documents. 코로나19 팬데믹 상황에서 모더나와 화이자가 개발한 mRNA 기반 코로나19 백신의 성공은, mRNA 기술을 활용한 치료제 시장에 새로운 패러다임을 열었다. 이러한 성과로 mRNA 기술이 주목받으면서 mRNA 기반 백신 및 유전자치료제 시장은 상당한 발전이 이루어졌다. 이에 인체에 투여되는 mRNA 기반 유전자치료제의 품질평가를 위한 가이드라인이 필요하다는 인식이 높아져, 2022년 08월에 mRNA 기반 유전자치료제 품질평가 가이드라인이 시행되었다. 그러나, mRNA 기반 백신 및 유전자치료제의 관리는 아직 표준화되지 않았으며 특정 세부 사항은 아직 특허로 보호되어 구체적인 규제 지침이나 권고사항을 수립하는 것이 어려운 상황이다. 또한, 임상시험 계획 승인신청(IND) 및 품목허가를 위해 규제당국이 요구하는 자료는 CTD 형식으로 제출되어야 한다. 그러나 대부분의 CTD 작성 방법과 지침은 주로 합성 의약품에 초점을 맞추고 있어 mRNA 백신 및 치료제의 최신 규격을 반영한 CTD 관련 가이드라인이 필요한 상황이다. 이에 본 연구는 mRNA 기반 백신 및 치료제의 규제자료를 준비하는 데 이해도를 높이고 규제기관을 위한 CTD 품질 자료 작성에 실질적인 도움을 주고자 본 연구를 수행하였다. 식품의약품안전처에서 발간한 CTD 가이드라인 해설서, 코로나19 백신 개발 시 고려사항, mRNA 기반 유전자치료제의 품질평가 가이드라인 등 국내 문헌과 ICH 가이드라인, WHO, EMA 가이드라인 등 국제 문헌을 참고하여 종합적인 통찰을 제공하였다. CTD 섹션에 대한 구체적인 예시와 내용은 임상 1상 시험을 대상으로 기허가 된 mRNA 백신의 실제 IND 검토 의견을 종합하여 기술한 것이다. 본 연구를 통해 mRNA 기반 백신 및 치료제의 CTD 작성 방법이 생물학적제제 등의 의약품 특성에 맞추어 재해석되었다. 이러한 재해석은 규제업무담당자들이 국제공통기술문서를 보다 효과적으로 작성하고 품질문서를 작성하기 위한 필요한 자료를 전략적으로 준비할 수 있도록 하였다. RNA 플랫폼 기술의 지속적인 발전을 고려하여 본 연구를 향후 추가, 보완하여 인허가 담당자들에게 CTD 품질 문서 작성을 위한 방향성을 제공할 수 있는 기회가 되기를 기대한다.

코로나 백신 관련 부정적 정보·허위 정보 노출이 백신에 대한 인식 및 태도에 미치는 영향

대가영 국민대학교 일반대학원 2022 국내석사

This study focused on the phenomenon of COVID-19 related negative information and false information surplus caused by media diffusion, and discussed the impact of these negative information and false information surplus on public vaccination psychology and attitude. For the spread of negative information and false information related to COVID-19, we studied how to change with the public's desire to pursue negative information and false information and the impact on vaccine awareness. On the basis of previous research, negative information exposure and false information exposure experience of vaccines are set as independent variables to identify risks; Uncertainty, fear and uneasiness; Will to vaccinate; A theoretical model was constructed with vaccine distrust as dependent variable, and relevant research assumptions were put forward. The research results show that, first of all, the negative information exposure of the vaccine has an impact on the cognition, psychology and vaccination intention (+) of the vaccine. Secondly, the more false information about the vaccine, the greater the uncertainty and fear of the vaccine. Finally, it shows that exposure to false information about vaccines does not affect the public's risk awareness, willingness to vaccinate and credibility. Therefore, the exposure of negative information and false information related to COVID-19 vaccine triggered the public's awareness of the risk of the vaccine, brought insecurity, uncertainty and fear to the public, and proposed necessary diagnosis and follow-up research topics for research that affected the public's willingness to vaccine and distrust of the vaccine. 본 연구에서는 미디어 확산으로 인한 코로나 백신 관련 부정적 정보, 허위 정보 노출 현상에 주목하고, 이러한 부정적 정보, 허위 정보 노출이 대중 백신 접종의 심리와 태도에 미치는 영향을 살펴봤다. 부정적 정보와 허위 정보의 유포에 대해서는 대중이 부정적 정보와 허위 정보를 추구하려는 욕구와 백신 인식에 미치는 영향에 따라 어떻게 변화할지를 연구했다. 선행연구를 바탕으로 백신에 대한 부정적 정보 노출과 허위 정보 접촉 경험의 독립변수로 설정하고 위험 인식; 불확실성, 두려움, 불안감; 백신 접종 의지; 백신 불신을 종속변수로 이론 모델을 구축하고 관련 연구 가설을 제시했다. 연구 결과에 따르면, 우선, 백신에 대한 부정적 정보 노출과 백신에 대한 인식, 심리 및 접종 의지는 (+)영향을 미치는 것으로 나타났다. 다음으로 백신에 대한 허위 정보에 노출될수록 백신에 대한 불확실성, 두려움이 클 것이다. 마지막은 백신에 대한 허위 정보에 노출은 대중의 위험 인식, 백신 접종의 의지와 신뢰도에 영향을 없음을 나타났다. 따라서 코로나 백신 관련 부정적 정보와 허위 정보의 노출은 백신에 대한 대중의 위험 인식을 유발하고 대중에게 불안감, 불확실성과 두려움을 일으키며 대중의 백신 의지와 백신에 대한 불신에 영향 연구를 위해 필요한 진단과 후속 연구 과제를 던지고 있다.