문제 해결 과정 중심의 컴퓨팅 사고력 평가

이정훈 제주대학교 2020 국내석사

The Ministry of Science, ICT and Future Planning declared that software has become central to innovation, growth, and value creation and has arrived software-driven society that affects individuals, businesses, and countries. So the proportion of software has increased in future jobs and core competencies of future talent, the importance of software education has also expanded. Korea emphasized the importance of software education in the 2015 revised curriculum and designated information subjects as compulsory subjects. The purpose of software education is to improve computational thinking that solves problems based on the basic principles of computer science. As software education grows in importance, there are active discussions about how to foster computational thinking, but there is relatively little discussion about how to evaluate computational thinking. How to assess computing power is a very important issue. As assessments are areas where grasped self-learning levels and complemented and improved the deficiencies through self-reflection, assessments in software should enable them to improve computational thinking through assessments. Unlike previous evaluations, the direction of the recent evaluation has been changed from the evaluation of learning results to the evaluation for learning. Into the direction of this changed assessment, ‘The process-Focused Assessment’ is rising up. ‘The process-Focused Assessment’ is an evaluation direction that strengthens the assessment that puts emphasis the course of learning, so that students reflect on their learning through perform, and uses the evaluation to give feedback to students. The evaluation that best reflects this is a 'fair-based performance evaluation' method that assesses how well and how individuals perform the knowledge acquired in real life or in evaluation situations. Computational thinking ability is the ability to be expressed in the problem solving process, and the evaluation of computational thinking ability should also be centered on the student problem solving process. This thesis aims to utilize 'The Process-Focused Assessment' method for evaluating the computational thinking that is revealed in the problem-solving process of students. For this, this study was conducted in the following procedures. First, to define the computational thinking-based problem-solving course and the key elements of computational thinking, the relevant research trends, literature and prior research was analyzed, and compared and arranged, and the computational thinking-based problem-solving course was defined. Second, in order to apply 'The Process-Focused Assessment' method, the achievement standards for computational thinking-based problem-solving processes were defined. The achievement standards were developed by analyzing that focus on the revised curriculum in 2015 informatics subjects. Third, the evaluation elements were extracted by disassembling and analyzing the developed achievement standards into learning and evaluation contents. Evaluation elements are the basis for observing, evaluating, and feedback the learners. Fourth, to present practical criterion to assess what level a student has reached in the assessment activity presented the assessment standards. The assessment standards are divided into three phases upper/mid/lower and behavioral verbs are used. Problem-solving process-centered computational thinking assessment was aimed design the teaching and learning contents and evaluation method based on the developed achievement standards. And it aimed evaluate the learner observation, the resulting product, and portfolio in various ways based on assessment factors and assessment standards in the problem-solving process of learner, and do the feedback of cognitive and emotional during the assessment process. Developed content was modified and supplemented after two rounds of Delphi surveys by a group of 10 experts, and the validity was demonstrated through a validity assessment. If you refer to the achievement standards, assessment factors, and assessment standards developed in this thesis, it will be easier to evaluate the computational thinking at the problem-solving process-centered and design the teaching and learning assessment. Based on this, I hope to contribute to the improvement and evaluation of computational thinking. 미래창조과학부는 소프트웨어가 혁신, 성장, 가치창출에 중심이 되고 개인, 기업, 국가에 영향을 미치는 소프트웨어 중심사회가 도래하였다고 선언하였다. 이에 따라 미래사회에서 소프트웨어가 가지는 비중은 매우 높아졌으며, 소프트웨어 교육의 중 요성도 확대 되었다. 우리나라는 2015개정 교육과정에서 소프트웨어교육의 중요성 을 강조하고 정보 교과를 필수 과목으로 지정하였다. 소프트웨어 교육의 목적은 컴 퓨터 과학의 기본 원리를 바탕으로 문제를 해결해 나가는 컴퓨팅 사고력을 기르는 데에 있다. 소프트웨어 교육의 중요성이 커지면서 컴퓨팅 사고력 관련 논의는 활발 히 이루어지고 있으나, 컴퓨팅 사고력을 어떻게 평가할 것인지에 대한 논의는 비교 적 부족한 실정이다. 컴퓨팅 사고력을 어떻게 평가할 것인지는 매우 중요한 문제이다. 평가는 자신의 학습 수준을 파악하고 자기 성찰을 통해 부족한 부분을 보완하고 개선하는 영역으 로, 소프트웨어에서의 평가의 방향도 평가를 통해 컴퓨팅 사고력을 향상시킬 수 있 어야 한다. 최근 평가의 방향은 이전 평가와 다르게 학생의 수행을 통해 이루어지 고, 학습결과에 대한 평가에서 학습을 위한 평가로 변화하고 있다. 이러한 평가의 방향으로 과정중심평가가 떠오르고 있다. 과정중심평가는 학습의 과정을 중시하는 평가를 강화하여 학생이 수행을 통해 자신의 학습을 성찰하도록 하고, 평가를 활용 하여 학생에게 피드백해주는 학습으로써의 평가 방향이다. 이를 가장 잘 반영한 평 가는 개인이 습득한 지식을 실제 생활이나 평가 상황에서 얼마나 잘 수행하는지 어떻게 수행하는지 평가하는 과정중심 수행평가 방식이다. 컴퓨팅 사고력은 문제 해결 과정에서 발현되는 역량으로 컴퓨팅 사고력에 대한 평가 또한 학생의 문제 해결 과정 중심으로 평가가 이루어져야 한다. 본 논문은 학생의 문제 해결 과정에서 발현되는 컴퓨팅 사고력을 평가하기 위해 과정중심평가 방식을 활용하는 것을 목적으로 한다. 이를 위해 본 연구는 다음과 같은 절차로 진행되었다. 첫째, 컴퓨팅 사고력 기반 문제 해결 과정과 컴퓨팅 사고력의 핵심 요소를 정의하기 위해 관련 연구 동향과 문헌, 선행 연구를 분석하여 비교 및 정리하여 정의하였다. 둘째, 과정중심평가 방식을 적용하기 위하여 컴퓨팅 사고력 기반의 문제 해결 과 정 성취기준을 정의하였다. 성취기준은 2015개정 중등 정보교과를 중점으로 분석 및 개발하였다. 셋째, 개발한 성취기준을 학습 내용과 평가 내용으로 분해 및 분석하여 평가 요 소를 추출하였다. 평가 요소는 학습자를 관찰 및 평가·피드백 할 수 있는 근거가 된다. 넷째, 평가 활동에서 학생이 어느 정도 수준에 도달하였는지 확인할 수 있는 실 질적인 기준을 제시하기 위하여 평가 기준을 제시하였다. 평가 기준을 상/중/하 3 단계 위계로 구분되며 행동동사를 사용하였다. 문제 해결 과정 중심 컴퓨팅 사고력 평가는 개발된 성취기준을 바탕으로 교수·학 습 내용과 평가 방법을 설계하며, 학습자의 문제 해결 과정 중심으로 평가 요소 및 평가 기준을 토대로 학습자를 관찰, 결과물, 포트폴리오 등 다방면으로 평가하고 평가 과정에서 인지적, 정의적으로 피드백 하는 것을 목적으로 하였다. 개발된 내용은 10명의 전문가 집단의 2차에 걸친 델파이 조사를 거쳐 수정 및 보완되었으며, 타당도 검증을 통해 타당성을 입증하였다. 본 논문에서 개발한 문제 해결 과정, 성취기준, 평가 요소, 평가 기준을 참고 한 다면 문제 해결 과정 중심의 컴퓨팅 사고력을 평가하고 교수·학습 평가를 설계하는 데에 용이해질 것으로 보인다. 이를 토대로 컴퓨팅 사고력 향상 및 평가에 기여할 수 있기를 기대한다.

Enhanced supersaturation and oral absorption of sirolimus using an acidified Eudragit® E -based solid dispersion

조영석 忠南大學校 大學院 2016 국내박사

The present study aimed to investigate the effect of an acidified Eudragit® E (AE) system on the degradation of sirolimus in simulated gastric fluid (pH 1.2) and to develop a new oral formulation of sirolimus using AE solid dispersion for enhancing the oral bioavailability. Sirolimus-loaded solid dispersion were fabricated by a spray drying process. A kinetic solubility test demonstrated that the sirolimus/AE/TPGS (1/8/1) solid dispersion had a maximum solubility of 196.7 μg/mL within 0.5 h that gradually decreased to 173.4 μg/mL after 12 h. According to the dissolution study, the most suitable formulation was the sirolimus/AE/TPGS (1/8/1) solid dispersion in simulated gastric fluid (pH 1.2), owing to enhanced stability and degree of supersaturation of AE and TPGS. Furthermore, pharmacokinetic studies in rats indicated that the sirolimus/AE/TPGS (1/8/1) solid dispersion significantly improved oral absorption of sirolimus compared to the physical mixture and sirolimus/HPMC/TPGS (1/8/1) solid dispersion. AE significantly inhibited the degradation of sirolimus in a dose-dependent manner. AE also significantly inhibited the precipitation of sirolimus compared to hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC). Therefore, the results from the present study suggest that the sirolimus-loaded AE/TPGS solid dispersion has great potential in clinical applications.

Development of hybrid polymeric microspheres for enhancing the encapsulation efficiency of amphiphilic phenylethyl resorcinol

Jeon, Sung-Hoon 忠南大學校 大學院 2018 국내석사

페닐에틸 레조르시놀은 티로시나제의 형성을 억제함으로써 미 백 효과를 부여하는 것으로 알려져 있다 . 물에 대한 용해도가 4.05 ± 0.02 mg/g이고 분배 계수 가 3.017인 페닐에틸 레조르시놀 은 양친 매성 물질이다 . 오일을 함유한 하이브리드 고분자 제제는 봉입 효 율을 향상시키고 마이크로스피어에서의 약물 방출을 제어하는데 사용되어왔다 . 카프리올 90에서 PR의 용해도는 용해도는 올레산 , 아마인유 , 면실유 , 올리브유 , 페시올 , 라우로글리콜 90 및 카프리올 90과 같은 오일중에서 618.30 ± 22.29 mg/g으로 가장 높았다 높았다 . 두 가지 유형의 고분자 (반복기 비율 50:50 및 75:25) 및 오일의 양에 따라 조사 되 었다 . 제형은 봉입률 및 8시간에서 방출에 따라 평가되었다 . 높은 봉입률 및 방출을 보인 제형 (제형 6번 및 제형 ` 6번)이 선택되었 선택되었 다. 특징화는 오일이 없는 고분자 마이크로스피어와 오일이 있는 하이브리드 고분자 마이크로스피어 로 수행되었다 . 제형의 입자 크 기는 피부의 모낭지선에 페닐에틸 레조르시놀을 전달하기 위한 마 이크로 스케일이었다 . 모든 제형의 다분산지수는 0.2 미만이었으며 , 이는 균일한 분포를 나타내는 것으로 알려져 있다 . 고분자 마이크 로스피어와 하이브리드 고분자 마이크로스피어 간의 로딩 효율 및 봉입 효율은 오일의 첨가로 인해 증가되었다 . 오일이 없는 고분자 마이크로스피어와 비교하여 하이브리드 고분자 마이크로스피어는 페닐에틸 레조르시놀의 봉입률을 40% 증가시켰다 . 25kDa 투석막에 투석막에 대한 방출 패턴은 고분자 마이크로스피어 및 하이브리드 고분자 마이크로스피어로 수행되었다 . 12시간 후에 방출된 양은 모든 제형 에서 일정하게 유지되었다 . 12시간 쥐 피부에 대한 분포 연구는 멜 라닌을 형성하는 진피층에서 하이브리드 고분자 마이크로스피어의 페닐에틸 레조르시놀이 고분자 마이크로스피어의 페닐에틸 레조르 시놀보다 더 많이 남아 있음을 나타냈다 . 페닐에틸 레조르시놀의 세포 독성 분석은 사람의 각질 세포와 흑생종 세포 에서 24시간 동 안 평가되었다 . 두 세포에서 24시간 동안 페닐에틸 레조르시놀의 세포 독성이 10 마이크로그램 퍼 밀리리터 이상에서 관찰되었다 . 하이브리드 고분자 마이크로스피어는 8시간 및 12시간 흑색종 세 포에서 티로시나제 활성을 고분자 마이크로스피어의 활성보다 유 의하게 감소시켰다 . 이러한 결과는 하이브리드 고분자 마이크로스 피어가 페닐에닐 레조르시놀을 적용하기 위한 고분자 마이크로스 피어 이상의 효과적인 제형으로 사용될 수 있음을 제안한다 . Phenylethyl resorcinol (PR) has been known to allow whitening effect by inhibiting formation of tyrosinase. The PR that has solubility of 4.05 ± 0.02 mg/g for water but log P is 3.017 is amphiphilic substance. Hybrid PLGA microspheres (HPMSs) with oil has been used to improve encapsulation efficiency and to control the release of drug in microsphere. PR formulation having controlled release can be applied to topical administration in skin owing to its whitening effect. The solubility of PR in Capryol 90 was highest to 618.3 ± 22.29 mg/g in oils such as oleic acid, linseed oil, contton seed oil, olive oil, Peceol, Lauroglycol 90 and Capryol 90. Formulations according to amount of two type polymers (Resomer RG 502H and 752H) and oil were screened. Formulations were evaluated as encapsulation efficiency (EE) and release at 8 h. The formulations (F6 and F`6) were selected as that it had higher EE and release. The characteristics were performed with HPMSs with oil and CPMSs (code name is ‘P’) without oil. The particle sizes of formulations ranged in microscale to delivery PR to pilosebaceous of the skin. The polydispersity index (PDI) of all formulations containing the CPMSs without oil was lower than 0.2 which are known to present the uniform distribution. The loading efficiency (LE) and EE between HPMSs and CPMSs were increased due to the addition of oil. Compared with the CPMSs, the HPMSs increased 40% of EE. Release profile on 25 kDa dialysis membrane was conducted with four samples that are HPMSs and CPMSs. The amount released after 12 h remained steady for all sample. Retention study on rat skin at 12 h resulted in that PR of HPMSs was remained more than that of CPMSs in dermal layer forming the melanin. Cytotoxicity assay of PR was evaluated on HaCaT and B16F10 for 24 h. The Cytotoxicity of PR for 24 h was observed above 10 μg/mL in HaCaT and B16F10 cells. HPMSs declined tyrosinase activity significantly (p<0.01) in melanoma cells than that of the CPMSs at 24 h. These results suggest that HPMSs can be used as effective formulation more than CPMSs to apply the PR.

프로젝트기반 인공지능 윤리교육 프로그램 개발

배진아 제주대학교 2020 국내석사

우리는 지능정보화 시대를 살아가고 있다. 빅데이터, 블록체인, 인공지능 등의 기술이 사회 변화를 주도하고 있고 그 중 인공지능과 로봇은 바이오 기술과 함께 영향력이 가장 큰 기술로 분류되고 있다. 또한 인공지능의 지능적이고 자율적인 특 성으로 인해 발전 속도와 파급력이 상당히 크며 이러한 기술의 이면에는 역기능이 동반된다. 따라서 인공지능 기술이 안전하고 이롭게 사용되기 위해서는 그에 대응 하는 윤리와 윤리교육이 함께 필요하다. 이러한 변화에 맞추어 교육계에서는 컴퓨 팅사고력을 함양한 미래융합인재 양성을 위한 목적으로 다양한 소프트웨어 교육이 실시되고 있고 앞으로의 소프트웨어 교육은 인공지능을 포함하여 확대될 것이다. 기존의 소프트웨어 교육에서 정보윤리 교육은 인공지능의 특성이나 내용을 반영하 기에는 한계가 있고, 문제 해결 과정의 시작이나 끝에 지식 전달 수준으로 잠시 언 급되거나 생략하는 기존 수업방식에도 한계가 있다. 그러므로 본 논문에서는 인공 지능의 특성을 반영한 새로운 인공지능 윤리교육을 개발하고, 문제 해결의 중요한 도구로서 인공지능 교육이 진행될 때 문제해결의 단계마다 알고 실천할 윤리를 적 용한 ‘인공지능 윤리교육 모델’ 개발을 연구 목적으로 하였다. 본 논문의 연구 내용은 국내·외 인공지능 윤리 기준 및 기존 윤리를 바탕으로 인 공지능 교육 내용 및 연구 동향을 분석하였다. 분석 내용을 토대로 개발한 내용은 다음과 같다. 첫째, 인공지능 윤리의 핵심가치와 기술의 핵심인 알고리즘과 데이터를 이해할 수 있는 윤리항목을 도출하였다. 둘째, 소프트웨어 교육의 목표인 컴퓨팅사고력 절차를 반영한 5단계 교육 프로세 스를 개발하였다. 셋째, 윤리항목과 인공지능 교육 5단계 프로세스를 적용한 인공지능 윤리교육 프 로그램을 개발하였다. 마지막으로 전문가의 검증을 거쳐 중학생에게 적용 가능한 인공지능 윤리교육 프로그램을 개발하였다. 개발된 모델은 인공지능 기술의 특성과 내용을 반영한 윤리교육 프로그램이고 SW를 통한 문제 해결 과정마다 윤리항목을 고민하고 적용하도록 하였다. 본 논문에서 개발한 ‘인공지능 윤리교육 모델’을 통해 실천할 수 있는 윤리교육 으로 자리 잡는 기초가 되기를 기대한다. We are living in the era of intelligent informatization. Technologies such as big data, block chain, and artificial intelligence are leading social changes, and artificial intelligence and robots, among them, are classified as the most influential technologies along with biotechnology. Also, artificial intelligence is a unique software with intelligent and autonomous, it has a significant development speed and ripple effects, and behind these technologies are adverse effects. Therefore, in order for artificial intelligence technology to be used safely and beneficially, ethics and ethics education are needed together in response. In line with this change, various software education is being conducted in the education community for training future convergence talents that had both computational thinking, and future software education will be expanded to include artificial intelligence. Information ethics education in existing software education has limitations in reflecting the characteristics or contents of artificial intelligence, and there is also a limit to the existing teaching methods that are briefly mentioned or omitted as the level of knowledge transfer at the beginning or end of the problem-solving process. Therefore, the research purpose in this thesis is developing a new AI ethics education reflecting the characteristics of artificial intelligence, and as an important tool for problem-solving when artificial intelligence education was conducted, developing an "Artificial Intelligence Ethics Education Model" that applied ethics to know and practice at each stage of problem-solving. The research contents of this thesis analyzed that AI education contents and research trends based on domestic and foreign AI ethics guidelines and existing ethics. The contents developed based on the analysis are as follows. First, derived the core value of artificial intelligence ethics and the ethical items that could understand the algorithms and data that are the core of the technology. Second, developed a five-step education process that reflected the computational thinking process, which is the goal of software education. Third, developed the artificial intelligence ethics education program that applies the ethical items and the five-step artificial intelligence education process. Last, go through expert verification and developed an artificial intelligence ethics education program that can be applied to middle school students. The developed model is an ethics education program that reflects the characteristics and contents of artificial intelligence technology, and it made that agonized and applied ethical items to each problem-solving process through SW. Through the ‘Artificial Intelligence Ethics Education Model’ developed in this thesis, it is hoped that it will be the basis for establishing itself as an ethical education that can be practiced.

Preparation and evaluation of houttuynia cordata extracts loaded solid lipid nanoparticles

김주헌 忠南大學校 大學院 2016 국내석사

어성초는 전통적으로 민간요법으로 사용되었던 생약으로 이뇨작용을 촉진시키고 염증과 바이러스 치료제로 사용되어왔으며 최근 항암, 항바이러스, 면역 증강 효과 또한 입증되고 있다. 이 연구에서 어성초 에탄올 추출물의 자극성을 없애고 인체에 적용할 수 있도록 어성초 추출물을 고체 지질 나노입자에 봉입함으로써 고형화하여 다양한 물리화학적 특성을 연구하였다. 계면활성제로 다양한 농도의 Poloxamer 188과 poloxamer 407을 이용한 고체 지질 나노입자를 균질화와 초음파 처리를 통해 제조하였다. 계면활성제의 농도가 증가함에 따라 입자의 크기가 작아지는 것이 관찰되었다. 동결건조 보호제인 trehalose는 동결건조 하는 동안 입자의 안정성을 향상시키는 것으로 나타났다. 어성초 추출물의 봉입률은 92.5-95.9%로 확인되었다. SEM 분석을 통해 구형의 입자를 확인하였다. FT-IR과 DSC분석으로 입자 성분들간의 화학적인 반응이 없었다는 것을 확인하였다. 방출 실험 결과로 입자로부터 어성초 추출물이 서방출되는 것을 확인하였다. 세포 독성 실험 결과 어성초 추출물이 봉입된 고체 지질 나노입자가 생체적합성이라는 것을 확인되었다. 따라서, 제조된 어성초 추출물이 봉입된 고체 지질 나노입자는 어성초 추출물의 실 사용을 위해서 좋은 전달체가 될 수 있을 것이라 판단하였다. Houttuynia cordata (H. cordata) have been used in folk medicine for diuresis and detoxification and as herbal medicine for its antiviral and antibacterial activities. And, H. cordata is effective in treating pneumonia, infectious disease and refractory hemoptysis. The necessity of solid lipid nanoparticles (SLNs) was introduced to prepare the solid dosage forms of H. cordata ethanol extracts. In this study, H. cordata extracts loaded SLNs (H-SLNs) were prepared with the various concentration of poloxamer 188 or poloxamer 407 by hot homogenization and ultra-sonication method. And, H-SLNs dispersion was freeze dried with or without trehalose as cryoprotectant. Physicochemical characteristic of H-SLNs was evaluated by dynamic laser scattering (DLS), differential scanning calorimetry (DSC), FT-IR and scanning electron microscopy (SEM). Also, in vitro release study and in vitro cytotoxicity study of H-SLNs were conducted. When the surfactant concentration was increased, particles size of H-SLNs was decreased. Trehalose increased the stability of H-SLNs during freeze drying. Encapsulation efficiencies of H-SLNs were 92.9-95.9% as quercitrin. SEM image of H-SLNs showed that H-SLNs have spherical morphology. DSC and FT-IR showed that there were not any interactions between ingredients. SLNs provided sustained release of H.cordata extracts. The results of cytotoxicity studies suggested that H-SLNs are biocompatible drug delivery system. So, we expect that SLNs could be good carrier containing H. cordata extracts for further study and practical use.

Effect of tocopheryl polyethylene glycol succinate 1000 (TPGS) on solubility enhancement, oral bioavailability enhancement and percutaneous absorption of (S)-zaltoprofen

Cuong, Pham Viet 忠南大學校 大學院 2016 국내석사

본 연구에서, (S)-잘토프로펜 ((S)-ZPF)의 용해도, 경구 생체이용률, 피부 자체와 지질을 제거한 피부를 통한 경피 투과 실험에 대한 D-알파토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS)의 영향을 조사하였다. TPGS, 2-히드록시프로필 베타사이클로덱스트린 (HPCD), 유기용매, 알코올류 용액, TPGS를 함유한 혼합용매 등의 48가지 용매에 대한 (S)-ZPF의 용해도를 조사하였다. 물에 대한 용해도와 비교하여 TPGS는 (S)-ZPF의 용해도를 484배 증가시켰다. 또한, 우리는 유럽의약국 가이드라인에 따라 액체-액체 추출법을 이용하여 실험용 흰 쥐 혈장에서 (S)-ZPF의 밸리데이션된 분석 방법을 개발하였고 역상 크로마토그래피 컬럼과 키랄 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 혈장 내 (S)-ZPF의 잠재적인 대사적 상호 변환을 평가하였다. 실험용 흰 쥐 혈장 내 (S)-ZPF은 0.1~75 µg/mL 범위에서 직선성을 나타냈고 R2 = 0.9998이었다. 최저정량한계는 0.1 µg/mL이고 상대표준편차는 6% 이내였다. 반면에, (R)- 잘토프로펜 ((R)-ZPF)과 (RS)- 잘토프로펜으로부터 (S)-ZPF은 0.5~37.5 µg/mL 범위에서 직선성을 나타냈고 각각 R2 = 0.9996, R2 = 0.9997을 나타냈다. 약동학적 결과는 (S)-ZPF의 경구 생체이용률이 실험용 흰 쥐 그룹 (TPGS 그룹, HPCD 그룹, 물 그룹) 중 TPGS 그룹 (물 그룹과 비교하여 (S)-ZPF의 AUC0-24h가 1.75배 증가)에서 가장 높았으며, (S)-ZPF의 용해도와 경구 생체이용률 사이의 상관계수 (R2 = 0.97)도 높았다. 다른 한편으로, TPGS는 미셀 가용화에 의해 (S)-ZPF의 용해도를 상당히 증가시킬 수 있었다. 그러나, 피부 자체와 지질을 제거한 피부에서 (S)-ZPF의 투과를 증가시키지는 않았다. 피부와 전달체 및 클로로포름/메탄올 용매 사이에서 TPGS의 영향을 알아보기 위해 FT-IR로 평가하였고 이는 (S)-ZPF의 투과 결과가 뒷받침되었다. 그러나, 에탄올은 TPGS와 비교하여 각질층에서 free-form (S)-ZPF의 농도를 증가시킴으로써 (S)-ZPF의 투과를 더욱 효과적으로 증가시켰다. 또한, 모든 용액 (5% (w/v) TPGS 용액, 40% (v/v) 에탄올 용액, 40% (v/v) 에탄올 용액 내 5% (w/v) TPGS)에서 지질을 제거한 피부 각질층으로의 (S)-ZPF 분배는 피부 자체의 각질층보다 높았다. In this study, the influence of D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) on solubility, oral bioavailability, and percutaneous permeation of (S)-zaltoprofen ((S)-ZPF) through intact and delipidized skin were investigated. The solubility of (S)-ZPF in forty eight solvents was investigated, such as TPGS, 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD), water-soluble organic solvents, ethanol solutions and mixtures of solvents containing TPGS. TPGS denoted as a vehicle having capability to solubilize (S)-ZPF with a 484-fold increase compared to aqueous solubility. The validated analytical method of (S)-ZPF in rat plasma by liquid-liquid extraction as the guidance of European Medicines Agency was developed, and the potential metabolic inter-conversion of (S)-ZPF in plasma using a reversed and a chiral HPLC column was successfully evaluated. For pure (S)-ZPF in rat plasma, response was linear over the calibration ranges of 0.1~75 µg/mL with R2 of 0.9998. The lower limit of quantification was 0.1 µg/mL, and the variation for the quality control samples was within 6%. Meanwhile, the linearity was shown in the calibration ranges of 0.5~37.5 µg/mL with R2 of 0.9996 and 0.9997 for (R)-ZPF and (S)-ZPF from (RS)-ZPF. The pharmacokinetics results showed oral bioavailability of (S)-ZPF was the highest in TPGS group (a 1.75-fold increase in AUC0-24h of (S)-ZPF compared to that in water group) among three studied rat groups including TPGS group, HPCD group, and water group with a strong coefficient of correlation (R2=0.97) between solubilization and oral bioavailability of (S)-ZPF. On the other hand, TPGS was able to significantly enhance the solubility of (S)-ZPF by micellar solubilization. But it was not responsible for the enhancement of (S)-ZPF penetration for intact and delipidized skin. The important role of interfacial coverage by TPGS in hindering intact and delipidized SC, molecular changes in SC lipids evaluated by FTIR after vehicle and chloroform/methanol solvent treatment also supported for the result of permeation of (S)-ZPF. However, ethanol was more effective in enhancing penetration of (S)-ZPF by increasing the free-form concentration of (S)-ZPF and extraction of SC lipids in comparison with TPGS. Also, the partitioning of (S)-ZPF from studied solutions (5% (w/v) TPGS solution, 40% (v/v) ethanol solution, and 5% (w/v) TPGS in 40% (v/v) ethanol solution) into powdered delipidized SC was always higher than that into powdered intact SC.

Bioavailability improvement of ticagrelor through increasing solubility and intestinal permeability by solid dispersion technique

김성진 忠南大學校 大學院 2019 국내석사

The aim of this study is to improve the bioavailability of ticagrelor, BCS class 4 drug, using solid dispersion technique, and to evaluate the potential of ticagrelor loaded-solid dispersion, as a new formulation. TPGS and Neusilin® US2 selected via screening studies were used for preparing formulation. The optimization of formulation was conducted according to ratio between ticagrelor and additives. When Brunauer-Emmett-Teller (BET) surface area of the formulation was evaluated compared with physical mixture (Ticagrelor:TPGS:Neusilin® US2=1:2:2, w/w/w), it was confirmed that the surface area of the adsorbent was decreased. The saturation solubility of TC-SD is 78.6 ± 1.4 μg/mL and content of 100.5 ± 1.5% was confirmed. The results of scanning electron microscopy, differential scanning calorimetry and powder X-ray diffraction showed that the crystallinity of the ticagrelor was completely transformed to an amorphous form and maintained in the solid dispersion formulation. The released amount of the optimized solid dispersion significantly increased by 2.2- and 34-fold in comparison with physical mixture and commercial product (Brilinta®) in distilled water at 90 min, respectively. The absorptive permeability was improved (1.4-fold) and the efflux ratio was decreased (0.45-fold) by formulation containing TPGS acting as a P-gp inhibitor compared to pure drug. The bioanalytical method was partially validated following the previous studies on accuracy, precision and stability. The solid dispersion formulation improved the peak plasma concentration (Cmax) and relative bioavailability compared to that of pure drug as 238.09 ± 25.96% and 219.78 ± 36.33%, respectively, after oral administration in rats. Thus, we successfully prepared the solid dispersion formulation for enhancing oral bioavailability of ticagrelor, and then this formulation would be recommended as a practical oral pharmaceutical product. 본 연구의 목적은 제제학적 기술인 고체분산체 기술을 이용하여 BCS 클래스 4군인 티카그렐러의 약물의 생체 이용률을 향상시키고, 새로운 제형의 잠재력을 평가하는 것이다. 제형의 최적화를 위해 첨가제들에 대한 스크리닝 연구를 진행하였다. 그 결과 가용화제로 TPGS가 선정되었고 Neusilin® US2가 흡착제로 선정되었다. 제형의 최적화는 티카그렐러와 첨가제 사이의 비율에 따라 수행되었다. 최적화된 제형의 특성은 첨가제가 함유된 물리적 혼합물 그리고 순수한 약물과 비교되었다. 최적화된 제형의 Brunauer-Emmett-Teller (BET) 표면적을 물리적 혼합물 (티카그렐러:TPGS:Neusilin® US2=1:2:2, w/w/w)과 비교하여 평가했을 때, 흡착제의 표면적이 감소함을 확인하였는데, 이는 물리적 혼합보다는 본 연구에서 사용한 고체분산체의 제조방법이 약물과 TPGS를 흡착제에 더 잘 분산시킬 수 있음을 나타낸다. TC-SD의 포화 용해도는 78.6 ± 1.4 μg/mL이고 함량은 100.5 ± 1.5%으로 확인되었다. 주사전자현미경, 시차주사열량계 및 분말 X-선 회절의 결과는 티카그렐러의 결정성이 무정형으로 변형되었음을 보여주고, 무정형이 4주까지 유지된다는 것을 보여준다. 최적화된 제형의 증류수에서의 90분 용출률은 물리적 혼합물 및 시판제품 (Brilinta® 90mg)과 비교하여 각각 2.2 배 및 34 배 증가 하였다. Caco-2 세포를 이용한 투과도 실험 결과, 순수한 약물에 비해 P-gp 억제제로 작용하는 TPGS를 포함하는 제형이 흡수율이 1.4배로 향상되었고 배출률이 0.45배로 감소했다. 렛을 이용한 생체이용률 연구를 진행하기에 앞서, 질량분석기를 이용한 생물학적 분석방법이 정확도, 정밀도 및 안정성에 대한 항목으로 부분 벨리데이션이 시행하였다. 최적화된 제형과 순수한 약물을 10 mg/kg의 약물 용량으로 렛에 경구 투여하였을 때, 최적화된 제형은 순수한 약물에 비해 최대 약물 혈장 농도 (Cmax)와 상대적 생체 이용률을 각각 238.09 ± 25.96%, 219.78 ± 36.33%로 향상시켰다. 결론적으로, 이 연구를 통해 용출과 투과도를 개선함으로써, 성공적으로 티카그렐러의 경구 생체이용률을 높이기 위한 고체분산체 제형이 준비되었다. 이 제형은 티카그렐러의 개량신약으로 권장 될 수 있으며 개발과정 또한 개량신약 개발에 있어 참고될 수 있다.

경구용 항불안제 서방성 제제의 제조 및 평가

남경완 충남대학교 2017 국내박사

Complexation of optimized paclitaxel loaded nanostructured lipid carrier with PD-L1 siRNA

한민구 忠南大學校 大學院 2021 국내석사

The interaction between Programmed Death 1 (PD-1) and Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) is the key mechanism of immune escape. Recently, studies on small interfering nucleic acid (siRNA) that inhibit PD-L1 have been conducted. siRNA is attracting attention as a potential new therapeutic agent with its strong targeting ability. However, due to problems such as renal clearance, removal through macrophages, interaction with plasma proteins, and enzyme degradation, there are limitations as a single therapeutic agent. Paclitaxel is an anti-microtubule anticancer agent that stabilizes the polymerization of tubulin and inhibits cell division. In various cancers, the combination of paclitaxel and platinum therapy is used as the first-line treatment, but paclitaxel has low solubility and the effect of p-glycoprotein (p-gp), which may reduce the therapeutic effect. In addition, Taxol® used as an injection may cause hypersensitivity reactions and neurotoxicity by using cremophor EL and anhydrous alcohol to increase the solubility of paclitaxel. Nanostructured lipid carriers were developed as solid lipid nanoparticles modified with a novel colloidal system. The use of solid lipids and liquid lipids together has the advantage such as increasing the chemical stability, increasing drug encapsulation capacity, and enabling controlled release. In this study, the limitations of paclitaxel and PD-L1 siRNA were overcome through nanostructured lipid carriers (NLC). The NLC containing paclitaxel was optimized using the statistical design method. Hexadecyl triethyl ammonium bromide (CTAB) was used for the cationic surface charge, and the cationic nanostructured lipid carrier formed a complex with PD-L1 siRNA by electrostatic attraction. Paclitaxel loaded NLC (P-NLC) was optimized with the best responses of particle size (Y1), Polydispersity index (Y2), and zeta potential (Y3) through design of experiment. As parameters for optimization, the amount of total lipid (X1), surfactant % (X2), and the amount of CTAB (X3) were selected. As a result of the statistical analysis, optimized P-NLC was prepared with X1 (271.595 mg), X2 (1.8636%), and X3 (3.43 mg), which was Y1 (95.206nm), Y2 (0.267), Y3 (44.288 mV). The optimized P-NLC was confirmed through transmission electron microscopy, and it was confirmed that paclitaxel was encapsulated into the particles through XRD, DSC, and FTIR. The encapsulation efficiency of paclitaxel was found to be 99.96 ± 0.01%, and the loading capacity was confirmed to be 1.77 ± 0.0002%. The complexation ratio of the P-NLC to the PD-L1 siRNA was set to a weight ratio of 100:1 (w/w) by zeta potential and gel retardation experiments. The particle size of the composite was increased to 154 ± 2.04 nm, and the zeta potential decreased to 5.64 ± 1.54 mV. Cytotoxicity of NLC and complex was confirmed using MCF-7, a breast cancer cell, for 24 and 48 h. Compared to free paclitaxel, the cell viability was lower when the NLC and complex was used. As a result of confirming the apoptotic effect of cells using a three-dimensional cell model, the complex showed the highest apoptotic effect, and the possibility that the NLC can simultaneously deliver paclitaxel and PD-L1 siRNA through fluorescence cell uptake experiments was confirmed. In conclusion, the NLC containing paclitaxel was successfully optimized and complexed with PD-L1 siRNA. In addition, by confirming the simultaneous delivery of paclitaxel and PD-L1 siRNA of the complex, the possibility of a new delivery system for anticancer drugs and nucleic acid therapeutics was confirmed. 암세포의 면역회피 능력은 전이의 중요한 요인으로 프로그램화 사멸인자 1 (PD-1)과 프로그램화 사멸인자 리간드 1 (PD-L1)의 결합이 핵심적인 메커니즘이다. 최근 PD-L1을 억제하는 작은 간섭 핵산 (siRNA)에 대한 많은 연구가 진행되고 있고 siRNA는 강력한 표적 능력으로 새로운 치료제로서의 가능성으로 주목을 받고 있다. 하지만, 신장 클리어런스, 대식세포를 통한 제거, 혈장 단백질과의 상호작용, 효소 분해 등의 문제로 인하여 단독치료제로서 한계점이 있다. 파클리탁셀은 튜불린의 중합을 안정화하고 세포 분열을 억제하는 항 마이크로튜불 항암제이다. 다양한 암에서 파클리탁셀과 백금치료제의 병용투여가 1차 치료제로 사용되고 있지만, 파클리탁셀은 낮은 용해도와 p-글라이코프로틴 (p-gp)의 영향으로 치료 효과가 감소될 수 있다. 또한 주사제로 사용되는 Taxol®은 파클리탁셀의 용해도를 증가시키기 위하여 cremophor EL과 무수 알코올을 사용함으로써 과민반응과 신경독성을 유발할 가능성이 있다. 나노 구조화 지질 운반체는 새로운 콜로이드 시스템으로 수정된 고체 지질 나노입자로 개발되었다. 고체 지질과 액체 지질을 함께 사용함으로써 낮은 지질 내부의 결정화를 통해 화학물질의 안정성을 증가시키고, 약물의 봉입 능력을 증가시키며, 조절 방출이 가능하다는 장점을 가지고 있다. 이 연구에서는 파클리탁셀과 PD-L1 siRNA의 한계점을 극복하고, 병용 투여를 위하여 나노 구조화 지질 운반체를 이용하였다. 파클리탁셀을 함유한 나노 구조화 지질 운반체는 통계학적 실험계획 방법을 이용하여 최적화되었다. 헥사 데실 트리 에틸 암모늄 브로마이드가 양이온 표면 전하를 위해서 사용되었고, 양이온성 나노 구조화 지질 운반체는 정전기적 인력으로 PD-L1 siRNA와 복합체를 형성하였다. 나노 구조화 지질 운반체는 Box-Behnken법을 통하여 최소 입자 크기 (Y1), 최소 다분산지수 (Y2), 최대 제타전위 (Y3)를 최상의 반응으로 설정하였고, 최적화를 위한 파라미터로 총 지질의 양 (X1), 계면활성제의 함량 (X2), 헥사 데실 트리 에틸 암모늄 브로마이드의 양 (X3)이 선택되었다. 최적화된 나노 구조화 지질 운반체는 X1 (271.595 mg), X2 (1.836%), X¬3 (3.43 mg)의 파라미터를 통해 Y1 (95.206 nm), Y2 (0.267), Y3 (44.288 mV)로 제조되었다. 투과 전자 현미경을 통하여 최적화된 나노 구조화 지질 운반체를 확인하였으며, X-선 회절, 시차주사열량분석법, 푸리에 변환 적외선 분광학을 통하여 파클리탁셀이 입자 내로 봉입된 것을 확인하였다. 파클리탁셀의 봉입 효율은 99.96 ± 0.01%로 나타났고, 적재 효율은 1.77 ± 0.0002%로 확인되었다. 나노 구조화 지질 운반체와 PD-L1 siRNA의 결합 비율은 제타 전위와 겔 지연 실험으로 100:1의 중량비 (w/w)로 설정되었고, 복합체의 입자 크기는 154 ± 2.04 nm로 증가했고, 제타전위는 5.64 ± 1.54 mV로 감소되었다. 파클리탁셀과 파클리탁셀을 함유한 지질 운반체, 복합체의 독성평가는 24시간과 48시간동안 유방암 세포인 MCF-7을 이용하여 확인되었다. 파클리탁셀과 비교하여 나노 구조화 지질 운반체를 사용했을 경우 세포 생존율이 더 낮았으며, 복합체의 세포독성이 가장 높았다. 3차원 세포 모델을 이용하여 세포의 세포 사멸 효과를 확인한 결과 복합체가 가장 높은 세포 사멸 효과를 보였고, 형광 세포 흡수 실험을 통하여 나노 구조화 지질 운반체가 파클리탁셀과 PD-L1 siRNA를 동시에 전달할 수 있는 가능성을 확인하였다. 결론적으로 파클리탁셀을 함유한 나노 구조화 지질 운반체는 성공적으로 최적화되었고, PD-L1 siRNA와 성공적으로 복합체를 형성하였다. 또한 복합체의 파클리탁셀과 PD-L1 siRNA의 동시 전달을 확인함으로써 항암제와 핵산 치료제의 새로운 전달 시스템의 가능성을 확인하였다.

Improved solubility and cellular uptake of paclitaxel using surface modified solid lipid nanoparticles with cyclodextrin

소재우 충남대학교 대학원 2010 국내석사

The aim of this study was to improve the oral bioavailability of paclitaxel in the form of solid lipid nanoparticles (SLNs) with cyclodextrin. SLNs play an important role as drug delivery systems for intravenous, peroral, parenteral, or ocular administration and for topical delivery. The SLNs of paclitaxel were prepared by a sonification method. SLNs were composed of lipids, surfactants or cosurfactants and were determined by particle size and incorporation efficiency. Also, solubility study of PTX_SLN was performed. After SLNs formulation, the PTX_SLN was complexed to hydroxypropyl-ß-cyclodextrins (HPCD) to improve the intestinal permeation of PTX into Caco2 cells. The inclusion of PTX_SLN with HPCD had been carried out. The physicochemical properties of PTX_SLN+HPCD were characterized with various techniques such as Fourier Transform Infrared (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC) and scanning electron microscopy (SEM) confirming the formation of inclusion complex. The intestinal permeation into Caco2 cells of PTX-SLN+HPCD was carried out. Mean particle size of prepared PTX_SLN, PTX_SLN+HPCD formulations were about 600 nm and 350 nm. The solubility of SLN-PTX formulations were controlled by surfactant concentration and process parameter such as temperature and showed a significant increase. The entrapment efficiency of paclitaxel into PTX_SLN formulations was not significantly different between each formulation, which was found to be 95%. This study might have the potential to improve the solubility and intestinal permeability of paclitaxel in the form of SLNs together with HPCD. 이번 연구의 목적은 고형지질나노입자 (SLN) 와 사이크로덱시트린을 이용하여 파크리탁셀의 경구 생체 이용률을 향상시키는 것이다. 고형지질나노입자는 정맥주사, 경구투여, 비경구의 투여에 있어서 약물송달의 중요한 역할을 한다. 파크리탁셀을 포함한 고형지질나노입자는 소니케이션 방법을 이용하여 제조하였다. 고형지질나노입자는 지질, 계면활성제, 보조계면활성제로 이루어졌으며 입자크기와 봉입률을 통하여 결정되었다. 또한, 고형지질나노입자의 용해도 연구 또한 진행하였다. 지질입자가 만들어진 후 제형을 만든 후에 하이드록실프로필-베타-사이크로덱시트린이 Caco-2 cell에 대한 파크리탁셀의 투과를 증진시키기 위하여 포접되었다. 표면변화된 지질나노입자의 물리화학적 특성은 Fourier Transform Infrared (FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), Scanning electron microscopy (SEM)을 통하여 확인되었다. 표면변화된 고형지질입자의 Caco-2 cell로의 투과가 연구되었다. 지질나노입자와, 표면변화된 지질나노입자의 입자크기는 각각 600 nm, 350 nm 였다. 지질나노입자의 용해도는 계면활성제의 농도와 온도와 같은 제조공정에 의하여 조절되었다. 지질나노입자에서의 파크리탁셀의 봉입률은 제형마다 크게 다르지 않았다. 이번 연구를 통하여 지질과 사이크로덱시트린 결합제형이 파크리탁셀의 용해도와 위장관막 투과도를 향상시키는 잠재적 가능성을 보여주었다.