Development of theta-burst ultrasound as a non-invasive paradigm for pain management and bidirectional neuromodulation : Development of theta-burst ultrasound as a non-invasive paradigm for pain management and bidirectional neuromodulation

Phan Thuy Tien 과학기술연합대학원대학교 기초과학연구원(IBS) 2024 국내박사

이 연구에서는 초음파의 통증 관리 대한 새로운 응용 기법 및 관련 기전에 대한 연구를 수행하였습니다. 제 1 장에서는 만성 신경병증성 통증에서 척수 성상교세포의 기능 및 역할을 연구하였고, 치료기법으로써 BDNF 관련 경로를 치료 전략의 대상으로 제안하였습니다. 제 2 장에서는 저강도 초음파의 진통 효과와 관련한 성상교세포의 역할과 이에 기반한 통증 완화의 가능성을 고찰하였습니다. 이러한 연구 결과들은 다양한 형태의 신경 조율을 위한 저강도 초음파의 잠재력을 보여주며, 만성 통증 조절을 위한 표적 솔루션으로써의 초음파의 임상 적용 가능성을 제시하고 있습니다. 제 1 장: 말초 부분 신경손상으로 인한 신경병증성 통증 기전에서의 성상교세포 특이적 기능 연구 신경병증성 만성 통증은 기존의 진통 치료로는 치료하기 어려운 임상적인 문제로 인식되고 있습니다. 척수 성상교세포에 대한 연구는 발전되고 있지만, 말초 좌골신경 부분적인 눌림 손상에 따른 신경병증성 통증에서의 성상교세포의 기능 변화와 역할에 대한 연구는 부족한 실정입니다. 이 연구에서는 만성 신경병증성 통증과 관련된 척수 성상교세포의 형태와 기능 변화를 통해서 초기 통증 반응에서 만성 통증으로의 이행되는 과정에서의 성상교세포의 중요성을 보여주었습니다. 또한, 기계적 알로디니아 (이질통) 지속과정에 있어서 척수내 뇌유래 신경영양인자(BDNF) 발현 증가와 성상교세포의 상관관계를 통해, 신경병증성 통증에서의 척수 신경계의 성상교세포 활성화와 BDNF 신호 전달의 연관성을 확인했습니다. 그리고 BDNF/TrkB 억제제를 통한 성상교세포의 활성화 억제가 기계적 알로디니아 완화를 유도함을 입증함으로써, 신경병증성 만성 통증 치료 및 관리를 위한 새로운 유형의 치료 방법을 제안하였습니다. 제 2 장: 초음파를 통한 신경병적 통증 관리 초음파 자극은 비침습적인 신경 조절 기술로 통증 치료의 새로운 기술로 조명되고 있습니다. 본 연구에서는 부분 압박 손상에 의한 신경병증성 통증에 대한 저강도 Theta-burst 초음파 (LI-cTBUS)의 진통 효과 및 관련 기전에 대한 연구를 수행하였습니다. 이 연구에서는 LI-cTBUS 가 기계적 자극에 대한 반응의 역치 증가를 통해서 현저한 신경병증성 만성 통증 상황하에서의 기계적 자극에 대한 유의한 수준의 진통 효과를 나타냄을 관찰하였으며, 이는 기계적 자극에 반응하는 TRPA1 의 활성화를 통해 중재됨을 규명하였습니다. 또한, LI-cTBUS 는 척수 성상교세포의 기능 조절 및 척수 통증 유발 인자로써 중요한 세포외 BDNF 의 흡수를 촉진함으로써 척수 BDNF/KCC2 경로의 균형 유지에 중요한 역할을 수행함을 규명하였습니다. 이 연구 결과는 LI-cTBUS 가 신경병증성 통증의 기계적 알로디니아 (이질통)를 효과적으로 완화시킨다는 것을 보여 주는 결과이며, 저강도 초음파 기술을 통한 신경병증성 만성 통증에 대한 진통유발 기전에서의 성상교세포와 기계적 감수기인 TRPA1 가 중요한 역할에 연구 결과를 보여주고 있습니다. In this study, we collectively explore innovative applications of ultrasound for pain management and brain modulation. Chapter I highlights astrocytes' role in chronic neuropathic pain, proposing a BDNF-related pathway as a target for treatment strategies. Chapter II introduces low-intensity ultrasound's analgesic effects mediated through astrocyte involvement, demonstrating potential for pain alleviation. These chapters underscore ultrasound's potential for diverse neurological applications, offering targeted solutions for pain and brain function modulation.   Chapter I Neuropathic pain poses a formidable clinical challenge due to its persistent nature and resistance to conventional analgesic approaches. Although considerable insights have been gained into spinal astrocyte involvement in neuropathic pain, the alterations and contributions of these cells subsequent to a partial crush injury (PCI) remain inadequately explored. Our investigation centered on delineating the structural and functional adaptations of spinal astrocytes during the enduring phase of neuropathic pain employing a specific injury model. This model serves as a valuable tool in comprehending the mechanisms perpetuating chronic pain and underscores the indispensability of astrocytes in pain maintenance and sensitization. Through the examination of mechanical allodynia, a painful sensation in response to innocuous tactile stimuli, and the correlation with increased levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) along with reactive astrocytes, we identified a potential correlation between astrocytic activity and BDNF signaling. Ultimately, our research provides evidence that inhibiting astrocyte activation through a BDNF/TrkB inhibitor alleviates mechanical allodynia, underscoring the therapeutic potential of targeting glial BDNF-related pathways for pain management. These findings offer critical insights into the cellular and molecular dynamics of neuropathic pain, paving the way for innovative and targeted treatment strategies for this challenging condition.   Chapter II Ultrasound stimulation, an emerging non-invasive neuromodulation approach, shows promise in pain management despite lacking a clear mechanism of action. This study unveils the analgesic impact of a specific ultrasound variant, low-intensity theta burst ultrasound with a continuous paradigm (LI-cTBUS), on neuropathic pain triggered by partial crush injury (PCI). We observe a significant pain-alleviating effect, characterized by an increase in mechanical thresholds, during and after LI-cTBUS treatments on the spinal cord. Interestingly, this analgesic effect is mediated through the activation of mechanosensitive TRPA1. Furthermore, LI-cTBUS induces a critical involvement of spinal astrocytes in pain modulation, facilitating the uptake of extracellular BDNF by these astrocytes, leading to the rebalance of the spinal BDNF/KCC2 pathway. Additionally, LI-cTBUS exhibits efficacy in reducing spinal astrogliosis and levels of astrocytic GABA, both in vivo and in vitro. Overall, this study demonstrates the efficient mitigation of mechanical allodynia in neuropathic pain through LI-cTBUS, shedding light on its therapeutic promise in pain management. The study underscores the indispensable role of astrocytes and the involvement of mechanosensitive TRPA1 in mediating LI-cTBUS's analgesic effects, offering significant scientific insights into potential therapeutic applications.

네온실험의 수정검출기를 이용한 원자로 ALP 탐색

박병주 과학기술연합대학원대학교 기초과학연구원(IBS) 2024 국내박사

현재 우리 우주에는 아직도 밝혀지지 않은 암흑 물질이 존재할 것이라고 생각되고있다. 중력 효과로 인한 다양한 증거들로 인하여 암흑물질의 존재는 인정되고있지만, 아직 그 실체는 드러나지 않았기 때문에 그 존재를 전 세계에서 여러 방면에서 추적하고있다. 이 암흑물질을 설명하기 위한 방법중 하나로서 액시온/액시온류 입자 (ALP)는 암흑물질의 강력한 후보로 여겨지고있으며, 이와 같은 암흑물질과 액시온류 입자가 원자로 내에서 생성될 수 있다는 이론적인 지식이 있음에도 불구하고 현재까지는 직접 실험을 통해 이들을 관측한 시도가 없었다. 이 원자력 발전소로 부터 생성되는 암흑물질과 액시온/액시온류 입자 (ALP)의 신호를 탐색하기 위해서 NEON 실험을 설계하여 한국 영광에 위치한 한빛 원자력 발전소 내에 설치하였으며, 이러한 NEON 실험은 NaI(Tl) 수정 결정체를 이용하여 원자로에서 발생하는 액시온류 입자에 대한 직접 관측을 시도하는 첫걸음이라고 볼 수 있다. 본 논문에서는 암흑물질에 대한 배경, 증거등 간단한 리뷰와 NEON 실험의 전반적인 내용을 다루고 있으며 또한 NEON 실험의 주요 검출기인 NaI(Tl) 크리스탈 검출기에 대한 개발 및 분석을 포함하여 얻은 데이터의 처리 및 분석을 포함한 실험 결과도 다루고 있다. 마지막으로는 NEON 실험을 통한 액시온류 입자에 대한 관측 및 그 한계에 대한 분석을 다루고 있다. Recently, the existence of dark matter has been supported by various pieces of evidence, particularly gravitational observations. However, since there is still no definitive understanding of it, efforts are underway globally to track its existence through various methods. Among the candidates for dark matter, Axions/Axion-Like Particles (ALP) are considered strong candidates. It is the- oretically known that Axion-Like Particles can be generated in nuclear reactors, but there have been no attempts to directly observe them through experiments until now. The NEON experiment is designed to explore such dark matters, particularly Axion-Like Particles(ALP) signals from nuclear power plant reac- tors. The NEON experiment is taking the first step in this direction by using NaI(Tl) crystals as the main detector. In this paper, a brief review of dark matter in general and the overall content of the NEON experiment will be covered. It also includes experimental results, including the processing and analysis of data obtained using the NaI(Tl) crystal detector, the main detector of the NEON experiment. Finally, it will cover the analysis of ALP observations in the NEON experiment and its limits.

Quantum Phase Transitions and Dynamics in Perturbed Flatbands

이상훈 과학기술연합대학원대학교 기초과학연구원(IBS) 2024 국내박사

최근 거시적 겹침에너지를 갖는 플랫밴드 시스템이 많은 관심을 받고 있다. 이러한 계는 다양한 섭동항과 다체상호작용에 아주 예민하여 다양한 물리적 현상을 관찰할 수 있는 수학적뼈대를 제공한다. 또한 이들과 관련된 실험적 실현 dl 해당분야의 경계를 확장시키는데에 기여하고 있다. 이 학위논문은 박사과정 동안 얻은 결과를 모두 정리하고 설명한다. 첫번째로, 두 개의 평평한 에너지띠를 갖는 일차원 플랫밴드 격자에 준주기적인 섭동이 미치는 영향을 심층적으로 탐구하였다. 주요 성과로, 이전의 섭동된 플랫밴드 시스템에서 찾지 못한 임계-절연체전이(critical-to-insulator transition) 및 에너지 의존 임계-절연체전이인 프랙탈 경계면(fractality edges)을 발견한 것이다. 다음으로, 플랫밴드가 존재하는 일차원 및 이차원 십자뜨기-격자사슬에서 딱딱핵 보손간 상호작용이 어떤 효과를 가져오는지 면밀히 조사하였다. 중요한 발견 중 하나는바닥상태 에너지가 옹골국소고유상태(compact localized state)로부터 결정된다는 것이다. 주요 성과로는, 십자뜨기-격자사슬에 옹골국소고유상태로 이루어진 장벽이 존재하고 그 안에 딱딱핵 보손이 위치해 있을 때, 그 입자는 장벽을 빠져나오지 못하는 비에르고딕(non-ergodic) 성질을 발견하였고 최근활발히 연구되는 힐베르트 공간분할 (Hilbert space fragmentation)을 야기한다는 것을 발견하였다. 더 나아가,전기회로로 플랫밴드가 존재하는 일차원 다이아몬드-격자사슬을 구성한 후, 사슬 일부분에 국소적으로 드라이빙을 입력하여 옹골국소고유상태를 성공적으로 생성하였다. 이는 전기회로를 이용하여 기존 방법보다 쉽게 플랫밴드를 만들고 조정할 수 있는 발판을 이루었다. 또한, 양자정보 분야에서 잠재적인 활용·응용가능성이 있을 것으로생각된다. 마지막으로, 이러한 노력이 해당분야의 경계를 넓혀 과학계에 의미있는 기여를 했기 바란다. In recent years, there has been a growing interest in flatband systems which exhibit macroscopic degeneracies. These systems offer a valuable mathematical framework for the extreme sensitivity to perturbations and interactions. This sensitivity unveils a wide variety of exotic and unconventional physical phenomena. Moreover, the progress in their experimental realization contributes to the expanding landscape of exploration in this field. This thesis aims to summarize all the works throughout the Ph.D. program. Firstly, an in-depth exploration was conducted on the impact of weak quasiperiodic perturbations on one- dimensional two-band all-bands-flat lattices. These tight-binding Hamiltonian are diagonalized through a sequence of local unitary transformations. By adjusting the quasiperiodic potential parameters, the key achievement involves finding a critical-to-insulator transition and identifying fractality edges in the flatband systems with quasiperiodic perturbations. Next, the investigation delved into the effects of on-site interactions among hard-core bosons in one- and two- dimensional cross-stitch lattices. One key finding is that groundstate energy primarily depends on compact localized states. Moreover, the presence of barriers of compact localized states trap bosons, leading to the emergence of non-ergodic excitation and Hilbert space fragmentation. Lastly, a compact localized eigenstate of the one-dimensional diamond chain using an electric circuit was successfully generated via local (linear and non-linear) driving. This achievement opens up a versatile circuit platform for the generation of flatbands and holds promise for potential applications in the field of quantum information. I hope these collective efforts have expanded the frontiers of the field and made a meaningful contribution to the scientific community.