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- 저자 : 김찬동 (검색결과 16 건)
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Growth Inhibitory and Apoptotic Effect of IP6 in Human Colon Cancer : in vivo and in vitro Study
Phytic acid (PA) (Inositol hexaphosphate, IP6) is a naturally occurring polyphosphorylated carbohydrate that has been shown to suppress the growth of epithelial cancers, including those of breast and colon. Several in vivo and in vitro studies provide convincing evidence for the anticarcinogenic properties of IP6. The objectives of this investigation were to elucidate the effects of IP6 on growth inhibition of xenografted colon cancer and growth inhibition of human colon cancer (HT-29 cells) cell line, to study the apoptotic mechanism, apoptosis as a possible function on HT-29 cells treated with either IP6 alone or IP6+5-FU. We performed both in vitro and in vivo studies to evaluate these objectives. Nude mouse Bal b/c female, were divided into 3 groups and each was fed normal diet (control) and 0.5% IP6 in diet content(group II), or 0.5% IP6 in diet content with added 250mg/Kg IP6 oral injection(group III) for 10 weeks. Mice received subcutaneous injection of HT-29 cells mixed with Marigel and housed the injected mouse until tumor size reached 0.8~1.0 cm. There was a 30% inhibition in tumor growth in group III compared to control group. Compared with control group with tumor weight, group III showed significant inhibition effects on tumor weight with 60% inhibition(p=0.019). In body weight gain profiles, group II showed significant alteration of weight gain to compared with others 2 group (p=0.024, p=0.002). The mortality rate is the lowest in group II (0%). In additio, to evaluate growth inhibitory effect of both treatment regimens of IP6, MTT assay was performed. Both treatment regimens of IP6 resulted in significant inhibition of the growth of human colon cancer cell line tested in a dose- and time-dependent manner. The growth inhibitory effect was more prominent in the combined treatment of IP6. In the studies assessing whether growth inhibition of HT-29 cells by both treatment regimens of IP6 and the antitumor effects of IP6 in vivo is associated with an apoptotic effect of IP6, using western blotting analysis. Treatment regimens of IP6 resulted in up-regulated expression of Bax, Bid, FasL, Cytochrome c; whereas, the expression of FADD and anti-apoptosis factor BcL-XL were decreased markedly. This paper shows that IP6 induced apoptosis in HT-29 cells associated with many modification in the expression of apoptotic related proteins. These events include increase in FasL level with activation of caspase-8; changes related to members of Bcl-2 family with increase in the level of pro-apoptotic members and decrease in that of anti-apoptotic ones; dissipation of mitochondrial potential with cytochrome c release; increase the expression of its transcriptional targets such as FasL, which is involved in apoptosis. Results shows that IP6 induced apoptosis in HT-29 cells likely by a consequence of involved both intrinsic mitochondrial pathway and extrinsic death receptor pathway. We also demonstrated that co-treatment of IP6 with 5-FU appeared more enhanced effect than IP6 alone treatment in all of the examined apoptosis-inducing proteins. It suggest that IP6 was found to synergize the apoptotic effect of 5-FU in HT-29 cells. These results lead us to speculate that IP6 could be established as an effective adjuvant chemotherapeutic agent in the future with providing a new mechanism on IP6-induced cell death in human colon cancer cells. Phytic acid(PA)(Inositol hexaphosphate, IP6)는 자연에 널리 존재하는 물질로써 곡류나 콩과류에 주로 존재하며 포유동물의 세포에서는 1mM 까지의 높은 양으로 존재하는 흔한 성분이다. 유방암, 대장암을 포함하는 상피세포에서 유래하는 종양의 성장을 억제시키는 물질로 널리 알려져 왔다. 그동안의 in vivo와 in vitro를 통한 연구에서 IP6는 암생성과정의 모든 단계에 작용하여 예방과 치료, 예후등에 모두 가능하다고 알려져 왔으며 현재 상기의 치료조건에 부합하는 성분으로 알려지면서 많은 종양에서 연구되고 있다. 대장암의 치료에 있어서는 내과적 치료나 항암요법들의 발전, 그리고 수술적 방법들의 발전에도 불구하고 생존률이 지난 20년간 큰 변화를 보이지 않고 있다. 향후 대장암의 치료에서 기존의 항암약제와 함께 사용이 가능하면서 높은 치료효과를 가지는 새로운 항암약제를 찾는것이 중요한 방향이 될 전망이다. 또한 대장암의 발암과정에 대한 이해가 최근 발전하였음에도 불구하고 증가하는 발생빈도, 항암치료에대한 상대적으로 낮은 관해률등은 새롭고 혁신적인 접근방식을 통한 보다효과적인 치료방법을 필요로 하게 되었다. 이에 본 연구의 목적은 대장암 세포주(HT-29 cells)를 이용하여 in vitro 실험에서 IP6와 IP6와 함께 5-FU를 같이 투여한 군으로 나누어 세포성장에서의 억제효과가 얼마나 이루어 지는지, 그리고 발암형성과정에서 초기에 이루어지며 암진행과정의 중요한 3대 과정중 하나인 세포소멸과정(Apoptosis)에서 중요한 작용을 하는 유전단백질들중 7개(Bcl-2, Bcl-XL, Bax, Bid, Cytochrome c, FasL, FADD)에서 IP6투여의 2가지 투여 방법에서 어떠한 효과를 나타내며 또한 작용기전은 어떠한지를 알아 보고자 하였다. 또한 In vitro 실험의 결과를 바탕으로 HT-29 cells를 이종이식하여 암종괴를 형성한 Bal b/c female nude mouse를 이용하여 IP6를 먹인후 나타나는 종양크기의 변화, 종양무게의 변화, 체중 변화, 식이량의 변화등을 측정하여 IP6의 In vitro에서의 결과를 확인하고자 하였다. In vivo 실험은 정상식이를 하는 control군, 0.5% IP6를 혼합한 사료를 먹인군(group II, 저용량군), 0.5% IP6를 혼합한 사료와 함께 250mg/kg/day IP6를 경구로 추가하여 먹인군(group III, 고용량군)으로 나누어 실험하였다. 세포성장억제를 측정한 MTT 검사에서 IP6투여한 두군 모두에서 IP6농도와 시간에 비례하여 성장의 억제가 이루어 졌으며 5-FU와 병합투여한군에서 더욱 큰 억제효과가 나타났다. Western blot analysis를 이용한 세포소멸에 관여하는 유전인자들에 관한 실험에서 IP6는 Bax, Bid, FasL, Cytochrome c등은 증가시키고, Bcl-XL, FADD등은 감소시키는 결과를 보였다. 결과적으로 IP6는 FasL의 증가, Bcl-2 family의 변화( Bax, Bid의 증가, Bcl-XL의 감소), mitochondria 전위차의 소실과 관계되는 cytochrome c의 증가, FasL과 같은 전사단백질의 증가등이 세포소멸을 증가시키는 기전으로 작용함을 알게 되었다. 즉 IP6는 Intrisic mitochondrial pathway와 Extrinsic death receptor pathway 두가지 경로를 모두 촉진 시키는 것으로 생각되어진다. 또한 실험한 세포소멸 유발인자들 모두에서 IP6 단독군 보다는 IP6와 5-FU를 병합투여한 군에서 효과가 더욱 증가함을 나타내었다. 이는 IP6가 5-FU의 세포소멸작용을 향상 시킬수 있음을 보여주는 것이다. 이를 토대로한 동물실험에서는 고용량군인 group III에서 control군보다 종양성장의 억제률이 35% 일어났으며, 종양무게의 감소에 대한 비교에서는 group III군이 통계적으로 유의하게 59%의 감소를 보였다. 체중의 변화에서는 group II군이 다른 2그룹군보다 통계적으로 유의하게 증가하였음을 알수있었다. 사망률 또한 group II군에서 0%로 다른군의 25%, 30%와 비교하였을때 효과가 있었다. 이런 결과들을 분석해 볼때 IP6는 세포증식의 억제와 세포소멸을 촉진시키는 작용을 함을 알수 있었으며 5-FU의 항암작용을 증진시킴으로써 보조적 항암약제로써의 가능성을 발견할수 있는 연구라고 생각한다. 향후 세포소멸기전에 대한 추가적인 연구와 약리동역학적인 추가적인 연구와 함께 동물실험및 임상실험이 필요할것으로 생각된다.
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김찬동 忠南大學校 産業大學院 2006 국내석사
본 논문은 무기체계 운용성능을 도출하기 위하여 사용하는 작전운용성능 기준설정 요소들에 대한 가중치 설정방법을 정립하여 효율적인 의사결정에 필요한 정보를 도출하는데 있다. 이를 위하여 작전운용성능 결정절차, 미군의 결정절차 및 각국의 의사결정 방법론을 연구하였다. 연구를 위하여 현재 군에서 사용하고 있는 작전운용성능 기준설정 교범의 기준설정 고려요소 및 영향요소들에 대하여 전문가 집단을 구성하여 설문을 실시하고 각 항목별 가중치를 도출하기 위하여 계층화 의사결정 기법인 AHP를 사용하였다.
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