피부장벽 연구의 최신 동향

한국피부장벽학회 한국피부장벽학회 2016 한국피부장벽학회지 Vol.18 No.1

한국피부장벽학회 학술팀에서는 최근 6개월간 출간된 학술논문을 중심으로 피부장벽 분야의 최신연구 동향을 요약하였습니다. 각 연구에 대한 세부적인 내용은 해당 참고문헌을 참조하시기 바랍니다. 주목할 만 한 연구 중 지난 5월 매스컴에 크게 보도된 바 있는 elastic second skin에 대한 보고가 눈에 띈다. 실리콘 유래의 고분자 물질을 피부에 도포한 후, 열이나 자외선으로 가교 결합을 유도하여 피부 표면에 얇은 외막을 형성하는 기술에 대한 소개로서, 눈 밑 주름을 가려주는 등의 미용적 목적뿐만 아니라 피부장벽이 손상된 부위에서 일시적으로 장벽을 복원해주는 효과도 기대할 수 있을 것으로 보여, 향후 창상 피복재 등으로 적용하는 것으로 가능할 것으로 생각 된다¹. 최근 아토피 피부염 등의 발병에 대한 예측 인자로서 피부 장벽 기능, 특히 경피수분손실량의 적용가능성에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 이러한 동향을 반영하듯, 다양한 피험자를 대상으로 피부기능을 측정한 연구 결과가 지속적으로 발표되고 있다. 생후 3개월에서 4살까지의 신생아를 대상으로 연령에 따른 경피수분손실량, 피부 각질층의 두께, BSA (body surface area)를 측정한 결과, 연령이 증가하면서 피부 각질층의 두께가 두꺼워지며 경피수분손실량이 감소하는 경향성이 나타나는 것으로 보고하였다. 흥미로운 점은 생후 1년까지 BSA의 증가 폭이 가장 크게 나타나며, 피부장벽 기능이 완성되는 시기는 이러한 피부 표면적의 급격한 증가가 마무리되는 생후 1년 이후인 것으로 제시되었다². 신생아와 미숙아에 대한 피부장벽 기능 평가 결과, 미숙아의 경피수분손실량이 신생아에 비해 퉁계적으로 유의하게 높은 것으로 나타났다는 보고도 있었다³. 피부장벽 기능 측정을 통한 아토피 피부염 등의 질환 발생 예측과 피부장벽 강화를 통한 질환 예방에 대해서도 꾸준히 연구 결과가 보고되고 있다. 2014년 Horimukai 등은 지속적인 보습제의 사용이 아토피 피부염 발병을 낮출 수 있음을 보고한 바 있다⁴. 이에 대한 후속 연구로서 신생아 이마 부위의 경피수분손실량이 아토피 피부염의 예측인자로 나타남을 보고하였다⁵. 이와는 별개로 2015년 Kelleher 등은 생후 2일과 2개월에 측정한 경피수분손실량이 생후 1년 뒤 아토피 피부염의 발병과 높은 상관 관계를 지니고 있음을 보고한 바 있다⁶. 이에 대한 후속 연구 결과로서, 두 살 무렵에 나타나는 음식물에 대한 알러지 반응의 예측 지료로서 경피수분손실량을 활용할 수 있음이 보고되었다7. 이러한 연구 결과는 경피수분손실량의 증가로 나타나는 피부장벽 기능의 손상 또는 약화가 아토피 피부염 뿐만 아니라 전신적인 알러지 반응에도 영향을 미칠 수 있음을 나타내며, 특히 “아토피 피부염 - 알러지성 비염 - 천식”으로 이어지는 아토피 행진에 있어서 피부장벽 기능의 중요성을 제시하는 것이라 사료된다. 경피수분손실량 외 피부 기능 지표로서 1,339명의 피험자를 대상으로 각질층 내 수분량을 측정하여 다양한 인자와의 연관성을 연구한 결과, 성, 연령, 자외선 노출과 자외선 차단제 사용 빈도와 각질층내 수분량 간의 상관관계가 나타남을 보고한 바 있다⁸. 이러한 연구 결과는 경피수분손실량을 측정함으로써 아토피 피부염 발병의 예측뿐만 아니라 예후 파악, 치료법 개발 등에 활용될 수 있음을 제시한다고 생각된다. 다양한 피부장벽 기능의 상호 연관성에 대한 연구 결과로서, 세포 내 산화-환원 균형을 조절하는 역할을 하는 thioredoxin 1 (TRX) 단백질은 항염증 효과를 지니고 있으며, 특히 TRX의 도포에 의해서도 피부염 증상이 감소되는 것으로 보고된 바 있다. 이러한 효과를 바탕으로 TRX를 이용한 의약품 및 화장품, 기능성 식품 등이 개발되고 있다⁹. 항산화 장벽과 피부장벽 간의 연관성에 대한 또 다른 연구에서, 항산화 효과를 지닌 활성 성분을 경구 투여와 외용 도포한 결과, 각질층 내 수분의 함량이 증가하며 피부 탄력이 증가하는 등의 효과가 나타남을 보고한 바 있다¹⁰. 항산화 장벽 이외에도 피부암의 발생과 피부장벽 기능의 연관성을 제시한 종설도 발표된 바 있어, 향후 이에 대한 연구의 필요성을 제시하고 있다¹¹. 각질세포간 지질의 구조 및 분석과 관련된 연구로서, 리피도믹스 기법을 이용하여 다양한 피부 질환에서 각질층 내 지질의 변화를 연구한 최근의 보고를 종합한 종설이 출간되었다¹². 입술 부위 피부에서 피부 거칠음과 수분도, 경피수분손실량 간의 상관 관계에 대한 연구 결과, 입술의 거칠음은 수분도에만 연관성을 가지는 것으로 나타났으며, 각질층 내 ceramide의 분포와도 연관되어 있음이 관찰되었다¹³. Time-of-Flight secondary ion mass spectrometry (ToF-SIMS) 방법을 이용하여 피부 각질층에서 각질층의 위치에 따른 지질의 변화를 측정한 연구 결과가 발표되었다¹⁴. 화장품 등에 흔히 사용되고 있는 합성 세라마이드의 생산과 관련하여 ceramide-NS를 생산하는 효모균주의 개발에 대한 보고가 있었다¹⁵. 관련 기술의 상업화가 이루어진다면 기존의 ceramide NP와 함께 피부장벽 개선을 위한 보습제의 개발에 유용하게 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 이와 함께, 새로운 구조의 유사 세라마이드로서 short-chain ceramide 두 분자를 연결한 형태의 dimeric ceramide를 이용한 경피약물 투과와 제형 개발 등에 대한 연구 결과가 보고된 바 있다¹⁶. Ceramide 1 (CER EOS)에 결합된 필수지방산 (linoleic acid)이 각질세포지질외막 (cornified lipid envelope)의 생성에서 수행하는 역할에 대한 보고가 있었다. Omega-hydroxy ceramide와 각질세포외막의 단백질이 결합되어 생성되는 각질세포외막을 구성하기 위해서는 CER EOS 분자의 ester bond가 분해되면서 omega 위치에 hydroxyl 기가 노출되어야 하며, 이를 위해서는 linoleic acid가 lipoxygenase 등에 의해 변환되는 반응이 선행되어야 한다고 보고하였다¹⁷. 이와 함께, Ceramide 1의 linoleic acid가 각질세포간 지질의 다중층 구조 형성에 미치는 영향에 대한 연구 결과도 발표되었다¹⁸. 이러한 연구 결과는 현재 화장품 원료로 사용되고 있는 세라마이드에 대해 구조적인 특성 이외에 생화학적 특성이나 피부 내 대사 과정 등에 대한 연구가 필요함을 나타내는 결과라 생각된다. 또한, 피부 내 세라마이드 합성 및 대사 과정과 관련하여 기존에 알려진 acidic ceramidase와 neutral ceramidase 외 alkaline ceramidase의 역할에 대한 연구 결과가 발표되었다¹⁹. Ceramide synthase에 대한 종설도 발표되었다²⁰. 화장품 연구에 있어 동물 실험을 금지하는 움직임에 발맞춰 다양한 동물실험대체법이 개발되고 있으며, 이와 관련된 논문이 보고된 바 있다. Groeber 등은 인공 피부 모델에 혈관상피세포를 도입하여 미세혈관 구조를 지닌 인공피부모델을 보고하였다²¹. 현재까지 개발된 인공 피부 모델에 대한 종설도 발표된 바 있다²². 이러한 모델을 적절히 활용한다면, 향후 표피투과장벽 관련 연구의 모델로서 활용가능한 인공 피부 모델의 구축도 가능하리라고 생각된다. 피부장벽 기능을 조절하는 물질 또는 기전에 대한 연구 결과로서, Joo 등은 지의류에서 유래한 천연물질인 lobaric acid가 표피 내 protease-activated receptor-2 (PAR-2)에 대한 저해효과가 있으며, 피부장벽회복을 촉진하고 각질형성세포에서 염증성 사이토카인의 분비를 낮추는 등의 효과가 있음을 보고하였다²³. Kumamoto 등은 일본 삼나무 꽃가루에 의해 각질형성세포에서 발현되는 PAR-2가 활성화되면서 피부장벽 회복이 저해되는 결과를 보고하였다²⁴. 꽃가루와 관련된 또 다른 연구에서는 장벽 화장품을 도포한 피부에서 꽃가루의 경피 전달을 측정한 결과, CD1+ 세포와 결합된 꽃가루의 숫자가 대조군에 비해 유의하게 감소되었음을 보고하였다²⁵. Vitamin B3 (nicotinamide)의 경구 투여가 피부의 장벽기능을 개선하는 효과가 있음이 보고되었다. 500mg의 nicotinamid 를 하루에 두 번씩 12개월간 투여한 결과, 경피수분손실량의 유의한 감소가 관찰되었으며 각질층 내 세라마이드의 증가와 표피 내aquaporin-3의 발현 증가가 관찰되었다²⁶. 항염증, 피부장벽 회복 촉진 등의 효과가 알려진 바 있는 peroxisome-proliferator activated receptor (PPAR)-α의 활성화가 인공 피부 모델에서 filaggrin의 발현을 촉진하며 각질세포간 지질의 비율을 정상화하는 효과가 있음이 보고되었다²⁷. 화장품이 피부 장벽 기능에 미치는 영향을 연구한 결과, 화장품의 사용이 피부장벽 기능을 저해하지는 않는 것으로 보고된바 있다²⁸. 이러한 결과는 기존의 장벽 화장품을 이용한 연구 결과와는 상반되는 것으로서 향후 실험디자인, 제품 선정, 피험자 모집 등에 대한 검토와 함께, 추가 연구가 필요한 것으로 생각된다.

피부장벽 연구의 최신 동향- 2016년 상반기

이해진 한국피부장벽학회 2016 한국피부장벽학회지 Vol.18 No.2

한국피부장벽학회 학술팀에서는 최근 6개월간 출간된 학술논문을 중심으로 피부장벽 분야의 최신연구 동향을 요약하였습니다(. 각 연구에 대한 세부적인 내용은 해당 참고문헌을 참조하시기 바랍니다. 표피분화와 피부장벽과 관련하여 올 상반기에 다양한 연구 결과들이 발표되었다. Celli 등¹은 exvivo 피부모델을 이용하여 소포체(endoplasmic reticulum, ER)의 칼슘이온농도를 변화시켜 이에 따른 피부장벽기능을 측정하였다. 실험 결과, 칼슘이온 농도에 따라 피부장벽기능과 부착반(desmosome)의 형태가 변화하여, 소포체가 표피분화와 장벽기능에 중요한 역할을 한다는 의미 있는 논문을 발표하였다. Ishitsuka 등²은 loricrin 단백질이 감소되었을 때 late cornified envelope 1 단백질 (Lce1) 이 보상적으로 증가하게 되는 것을 통해 Lce1 family member가 Nrf2 target 유전자임을 확인하였으며, 표피 분화에 영향을 주는 인자로 Transcription factor인 MafB가 소개가 되었다³. 항균펩타이드와 관련한 연구도 많이 발표되었는데, Transglutaminase 1의 결핍이 있는 경우 항균펩타이드를 비롯한 선천면역계가 활성화되는데, 이는 피부장벽이 손상되었을 때 방어역할을 할 수 있는 기전으로 설명될 수 있다고 Haneda 등은 제안하였다⁴. Natsuga 등⁵은 Galectin-6 가 피부장벽과 microbiome에 영향을 주는 항균펩타이드라고 소개하였고, psoriasin (s100A7)은 NF-kB신호전달을 통해 IL-6의 분비를 촉진함으로써 표피 분화를 억제하여 건선의 병인에 기여한다는 보고가 있었다⁶. 피부장벽기능과 연관된 사이토카인에 대한 연구도 활발히 보고되었다. IL-31은 Th2와 관련된 만성염증질환에서 분비되는 사이토카인으로, 피부의 증식과 비후를 유도하나 피부장벽 기능의 저하를 유발한다고 Sinqh 등이 보고하였다⁷. Li 등은⁸ corneodesmosin (Cdsn)결핍 동물 모델을 통해 피부장벽이 손상되었을 때, TSLP와 IL-23이 증가하면서 Th2, Th17 면역 반응이 동시에 일어나며, Cdsn이 없을 때 IL-1β가 증가되지만, IL-1신호를 차단하였을 때 두 면역반응이 억제된다는 보고를 하였다. 이를 통해 IL-1신호의 차단이 아토피피부염을 포함한 염증성 피부질환의 치료로 이용될 수 있다는 단서를 주었다. PAR-2와 관련된 연구논문으로는 Joo 등⁹은 PAR-2 길항물질인 Lobaric Acid가 피부장벽을 회복시킬 수 있다는 보고가 있었다. PAR-2와 색소병변과의 연관성에 대한 연구 논문도 발표되었다. Lee 등¹⁰이 표피에 존재하는 epidermal VEGF가 각질세포에 존재하는 PAR-2를 upregulation하였는데, 이를 통해 기미와 같은 색소 병변에 혈관 확장과 홍반이 주로 관찰되는 병변에서 PAR-2가 증가되는데, VEGF가 PAR-2의 발현 증가에 대한 원인으로 추측해 볼 수 있다고 보고하였다. 이 외에도 약물 투과도를 확인하기 위한 피부장벽모델에 관한 보고가 있었으며¹¹, polarity protein인 Par3가 피부장벽기능이나 분화, 모낭지선단위(pilosebaceous unit)에 존재하는 줄기세포의 유지에 중요한역할을 한다는 보고가 있었고¹², 표피 지질의 glycation이 피부장벽손상에 기여한다는 보고와¹³synthetic C16 omega-hydroxyphytoceramide나 ascorbic acid유도체 중 하나인 3-O-Laurylglyceryl ascorbate가 피부장벽기능을 호전시킨다는 연구결과가 보고되었다^14,15. 아토피피부염과 관련한 연구도 활발히 발표되었다. Nakatsuji 등¹⁶은 포도상구균이 아토피피부염에서 피부장벽기능저하에 기여하고, 사이토카인의 발현을 시작하게 한다고 보고하였고, Lee 등¹⁷은 아토피피부염은 corneodesmosin의 감소와 연관되어 있고 이것이 바이러스의 피부 침투와 연관이 있다고 보고하였다. 또한 아토피피부염 동물모델과 환자에서 각질층을 산성화시키는 것이 피부장벽기능을 향상시키고, 나아가 천식과 같은 아토피질환을 예방하는 효과도 있다는 연구결과도 발표되었다^18,19. Shin등²⁰은 혈장 내의 비타민C와 표피의 세라마이드가 감소될수록 아토피피부염의 중증도가 올라간다는 보고를 하였는데, 이를 통해 다양한 인자가 아토피피부염의 예후를 예측하는데 사용될 수 있다는 단서를 제공해 주었다. 손 습진과 연관된 연구논문도 발표되었다. 최근 출시된 alitretinoin의 경구 복용이 만성 손습진환자에서 피부 장벽과 연관된 유전자와 단백질의 발현을 정상화 시킨다는 보고가 있어 ²¹, 만성손습진환자에서 피부 장벽의 회복을 기대할 때 사용할 수 있는 치료법으로 생각해 볼 수 있겠다. 아토피피부염과 연관된 치밀 연접(Tight junction, TJ)에 관한 연구도 활발히 발표되었다. 아토피피부염 피부와 ex-vivo 피부모델을 통해 IL-17이 TJ를 감소시키고²², TJ 유전자인 Claudin-1유전자가 에티오피아의 아토피피부염 환자에서 FLG유전자보다 유의한 연관성이 있으며, 아토피피부염에서 claudin-1이 용량 비례적으로 아토피피부염환자의 임상 양상에 영향을 준다는 보고를 통해 아토피피부염에서 Claudin-1 유전자에 대한 중요성이 부각되었다^23,24. 아토피피부염 외에도 비늘증에 대한 연구보고도 많이 발표되었다. 비늘증은 아토피피부염과 더불어 피부장벽과 밀접한 연관성이 있는 질환으로, 피부장벽연구에 발전에 있어 많은 도움을 준 피부질환이다. Pallor 등²⁵은 비늘증 환자를 대상으로 한 연구에서 건선과 유사하게 IL-17-dominant 면역반응이 관찰된다는 보고를 하여, 이에 대한 면역반응을 막아줄 경우 비늘증이 호전될 수 있다는 단서를 제시해 주었다. Lee 등²⁶은 우리나라의 X-연관 비늘증환자에서 피부 장벽은 손상되지 않으면서 Kallikrein7 유전자의 다형성이 높은 빈도로 관찰된다는 보고를 하였다.

피부장벽 강화를 통한 아토피 피부염의 예방

김정은 한국피부장벽학회 2016 한국피부장벽학회지 Vol.18 No.1

아토피피부염은 피부장벽 결함 및 면역조절 장애의 두 병인이 서로 복잡한 상호작용에 의해 발생하는 만성 염증성 피부질환이다. 아토피피부염에서 보습제의 사용은 피부 장벽 기능을 보존하고 정상화하는데 중요한 역할을 하며 아토피 피부염 치료에 있어 가장 기본이 되는 치료이다. 적절한 보습제의 사용은 잦은 재발과 악화 정도를 줄이며 steroid sparing effect가 있는 것으로 알려져 있다. 최근 filaggrin 및 ceramide 등 아토피피부염의 피부장벽 결함에 대한 병리기전이 밝혀지면서, 아토피피부염 피부에서 감소된 세라마이드와 자연보습인자를 보충하기 위한 새로운 보습제가 지속적으로 개발중이다. 세라마이드가 주성분인 생리학적 농도의 지질합성물을 함유한 보습제는 사용 후 고전적인 보습제에 비해 각질층을 통과하여 각질형성세포에 흡수되어 라멜라소체를 합성하는 데에 쓰여 장벽기능을 강화하는 것으로 알려져 있다. 이러한 보습제의 사용은 아토피피부염 환자의 피부에서 수분 및 지질층의 함량 및 조성을 정상화하며 장벽기능을 개선하는 기능이 있다. 보습제의 사용으로 피부장벽기능을 강화하여 알레르기항원 및 세균 감염 등의 노출에 의한 염증반응이 유발되는 것을 예방하고 아토피피부염 또는 알레르기 행진의 발생을 줄일 수 있다면 신생아에서 보습제의 사용은 효과적이고 경제적이라고 할 수 있겠다. 신생아에서 보습제의 안전성에대한 연구 결과는 부족하며 현재까지도 논란이 되고 있다. 2015년 대한아토피피부염학회에서 발표한 한국 아토피피부염 치료가이드라인에서도 단백항원이나 hapten, 방향제나 보존제를 함유하는 보습제는 접촉피부염의 우려가 있어 2세 미만에서는 사용을 피하는 것을 권장한다. Rendell등은 신생아에서 사용하는 보습제가 자극원으로 작용하여 오히려 피부장벽 기능을 손상시키고 아토피피부염의 발생을 증가시킬 수 있다고 보고한 적이 있다. 반면, 최근 아토피피부염 고위험 신생아에서 보습제를 사용할 경우 아토피피부염의 발생 예방 효과에 대한 대규모 연구가 수행되어 보습제를 도포한 환아에서 아토피피부염의 발생률이 32-50%정도 감소함이 보고되기도 하였다. 그러나, 보습제를 신생아에서 적용시 아토피피부염 및 알레르기 행진의 발생을 지속적으로 예방할 수 있을 지에 대한 대규모, 장기 관찰연구가 필요하며, 장벽대체제가 피부의 세균총에 미치는 영향에 대한 규명이 필요하다.

2017년 제8차 Pan-Asian Pacific Skin Barrier Research Society meeting (PAPSBRS) 참관기

이동훈 한국피부장벽학회 2017 한국피부장벽학회지 Vol.19 No.1

올해 제8차 Pan-Asian Pacific Skin Barrier Research Society meeting은 포틀랜드 오레곤에서 개최된 2017년 미국피부연구학회 전날인 2017년 4월 26일에 개최되었습니다. 우리나라에서는 이승헌 명예회장님을 비롯하여 좌장으로 서울대 조소연 교수님(이사장님), 서원대 정세규 교수님(학술이사님), 서울의료원 김현정 선생님(총무이사님), Plenary talk 연자로 서울대 정진호 교수님, 연세원주의대의 최응호교수님(부회장님), 연자로 연세대 이상은 교수님(재무실무이사님), 연세원주의대 최성재 선생님이 활발한 발표와 토론을 진행하였으며 한국피부장벽학회에서 많은 임원님과 회원님들께서 참석하여 반가운 얼굴들을 많이 볼 수 있었습니다. 전체 세션은 5개의 세션으로 “Ichthyosis”, “Skin aging”, “Barrier formation”, “Atopic Dermatitis”, Richard Gallo 교수의 Plenary session으로 구성되었습니다. Ichthyosis 세션의 plenary talk는 오스트리아 Matthias Schmuth의 “Eicosanoid derivatives in ichthyosis vulgaris and atopic dermatitis”에 대한 강의로 시작되었습니다. Filaggrin (FLG) mutation 또는 wild-type인 아토피피부염, 보통 어린선, 정상 대상자의 피부에서 얻은 각질형성세포로 만든 human epidermal equivalent를 사용하여 FLG mutation이 표피의 eicosanoid 대사 이상을 가져오며 이것이 아토피피부염에서의 염증과 후기 표피 분화의 이상을 유발하는 autocrine trigger로 작용함을 보였습니다(J Invest Dermatol. 2017 Mar;137(3):706-715). UCSF의 Debra Crumrine은 표피 지방산과 세라마이드 대사 경로의 돌연변이를 통하여 corneocyte lipid envelope의 기능을 규명하였으며 (참고: BiochimBiophysActa. 2014 Mar;1841(3):314-8), 펜실베니아대의 Elizabeth Mauldin은 Ichythyin (NIPAL4)라는 단백질이 결핍되면 어린선 표현형을 보임을 증명하였습니다(Vet Pathol. 2015 Jul;52(4):654-62, PLoS One. 2017 Jan 25;12(1):e0170708). 상염색체 열성으로 유전되는 어린선 동반 중성지방저장질환(neutral lipid storage disorder with ichthyosis (NLSDI))인 Dorfman-Chanarin syndrome환자에서 어린선의 중증도는 epidermal triglyceride 축적과 연관되며 (J Dermatol Sci. 2010 Feb;57(2):102-7), 중성지방저장이 acylceramide결핍을 가져와 병인으로 작용함이 알려져 있습니다(JInvest Dermatol. 2010 Oct;130(10):2497-9). Kochi 대학의 Kimiko Nakajima는 Cold-sensing이 어린선을 호전시키는 새로운 결과를 발표하였습니다. 두 번째 세션은 “Skin aging”을 주제로 Plenary talk는 정진호 교수님의 brick and mortar의 ABO 혈액형당에 대한 연구로 시작되었습니다. ABH 항원에 의하여 생성되는 ABO 혈액형당은 과립층에 존재하고 피부노화, 자외선 조사, 아토피피부염을 비롯한 다양한 피부상태에 따라 변화하며, 피부장벽에서 혈액형 당의 흥미로운 역할에 대해서 알 수 있었습니다(J Dermatol Sci. 2015 Nov;80(2):152-5, J CellPhysiol. 2013 Nov;228(11):2243-51, J Dermatol Sci. 2012 Apr;66(1):71-3). 최근 활발하게 연구되고 있는 치밀이음(tight junction)에 대한 연구가 이어져 이상은 선생님의 ER stress가 표피의 치밀이음을 조절하고, PPARalpha 활성화가 ER stress에 의한 unfolded protein response와 치밀이음 손상을 완화하는 것을 증명한 연구가 발표되었습니다. 세 번째 세션은 “Barrier formation”을 주제로 올해 서울대 인체환경경계 생물학연구소의 특강연자로 모셨던 일본 Shiseido사의 Mitsuhiro Denda의 Plenary talk “Physiochemical studies of epidermal barrier homeostasis”로 시작되었습니다. Denda 박사는 물리적, 화학적 자극과 표피장벽 기능 항상성에 대한 다양한 연구 결과를 발표하였습니다(J Invest Dermatol. 2014 Nov;134(11):2677-9, ExtremPhysiol Med. 2016 Oct 6;5:11, ExpDermatol. 2014 Feb;23(2):79-82). 이에 이어 Yamanishi(Shiseido)의 focused ion beam scanning electron microscope를 사용한 3차원 lamellar granule 시각화, Carine Mainzer (Silab)의 confocal microscopy와 image processing을 결합한 in vivo 정량 평가에 대한 연구가 발표되었습니다. 점심 식사 후 Hoshi 대학의 Yasuko Obata가 sphingosine과 sphinganine의 각질층내 비율이 lipid lamellar structure packing을 결정함을 발표하였습니다. 즉 sphingosine/ sphinganine 아토피피부염 수준을 갖는 unilamellar vesicle은 막투과성 이상을 보이며 differential scanning calorimetry상tight하게 packing된 lamellar structure를 형성하는 orthorhombic 구조의 감소를 보였습니다.(J Dermatol Sci. 2013 Dec;72(3):296-303) 이어진 최응호 교수님의 Plenary talk에서는 각질층 acidification과 피부장벽에 대한 흥미로운 동물 및 인체 임상연구 결과가 발표되었습니다(Ann Dermatol. 2016 Dec;28(6):690-696, ExpDermatol. 2017 Jan;26(1):66-72, J Invest Dermatol. 2015 Dec;135(12):3025-33, ExpDermatol. 2014 Oct;23(10):736-41). 네 번째 세션은 “아토피피부염”으로 올해 피부과학회 춘계학술대회에도 초청되었던 Kyoto 대학의 Kenji Kabashima의 “Cutaneous biological responses to external stimuli”에 대한 강의를 들을 수 있었습니다(J Dermatol Sci. 2013 Apr;70(1):3-11). 연구도 훌륭하지만 이제 일반적인 마라톤을 넘어선 놀라운 수준의 운동을 하는 것 같았습니다. 또한 연세원주의대의 최성재 선생님은 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1의 아토피피부염 발생에 미치는 역할, Asahikawa 의대의 Mari Kishibe의 아토피피부염에서 각질층 hyperkeratosis가 serine protease인 KLK7의 불완전한 분비와 LEKTI상승과 연관되어 있는 연구가 발표되었고(J Invest Dermatol. 2017 Feb;137(2):449-456), 마지막으로 호주멜버른 대학의 Adrian Lowe는 PEBBLES 예비연구의 결과로 보습제를 이용한 barrier lipid 보충이 아토피피부염과 allergic sensitization을 막을 수 있는지에 대한 임상시험 결과를 발표하였습니다.아직 예비연구이므로 결론을 내리기 위해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 생각됩니다 (http://mspgh.unimelb.edu.au/research-groups/centre-for-epidemiology-and-biostatistics-research/allergy-and-lung-health/prevention-of-eczema-by-a-barrier-lipid-equilibrium-strategy). 마지막 세션은 UCSD의 Richard Gallo의 plenary talk로 “Links between barrier function, S. aureus colonization, and Th2 inflammation”라는 제목으로 진행되었으며 아토피피부염에서의 표피 장벽 이상이 진피에 S. aureus가 들어오는 균형을 변화시키고, 어떻게 진피의 dysbiosis가 염증성 사이토카인을 증가시키고 질환을 악화시키는지에 대한 설명을 제시하는 연구였습니다(J Invest Dermatol. 2016 Nov;136(11):2192-2200; J Invest Dermatol. 2017 Feb;137(2):377-384). 이번 2017년 제8차 Pan-Asian Pacific Skin Barrier Research Society (PAPSBRS)은 미국피부연구학회와 같이 개최되어 피부장벽에 관심이 있는 많은 연구자들이 최신의 연구결과를 서로 토론하는 뜻깊은 시간이 되었습니다. 좋은 강의와 활발한 토론으로 일정이 조금 타이트하였지만 그만큼 많은 것을 배울 수 있었으며 훌륭한 연제들을 보면서 다음 PAPSBRS에서는 꼭 좋은 연구를 발표할 수 있도록 연구를 열심히 하여야겠다는 마음을 갖고 돌아왔습니다.

New kid on the wall: Oxidative barrier in skin barrier functions

( Juyeon Jung ),( Sekyoo Jeong ) 한국피부장벽학회 2023 한국피부장벽학회지 Vol.25 No.2

산소 호흡을 통해 에너지를 생산하는 생물체에 있어 산화 스트레스는 불가피한 부산물이라 할 수 있다. 산화 스트레스의 주요 생성물인 활성산소종 (Reactive oxygen species: ROS) 은 세포와 조직에 다양한 악영향을 미치는 것 외에도, 전자 수용체로서 필수적인 역할도 담당하고 있다. Lipoxygenase (LOX) 와 cyclooxygenase (COX) 은 산소를 요구하는 효소로서 불포화지방산(polyunsaturated fatty acid: PUFA)에서 oxylipin 이라고 불리는 지질 대사체를 만들어내는 역할을 한다. 자외선 조사 또는 오염 물질 노출 등을 포함한 외부 스트레스 또한 세포와 조직에서 산화 스트레스를 유발하는 것으로 알려져 있다. 피부의 다양한 장벽 기능 중, 표피 투과 장벽은 구조적, 생물학적, 물리적 관계를 통해 피부의 다른 장벽 기능과 연관되어 있으며, 인체의 생존에 핵심적인 역할을 담당하고 있다. 항산화 장벽 기능은 피부의 주요한 장벽 기능 중 하나로 인식되고 있으나, 표피 투과 장벽이나 면역 장벽을 포함한 다른 장벽 기능과의 상관관계에 대한 연구는 미흡한 실정이다. Autosomal recessive congenital ichthyosis (ARCI) 질환의 유전적 소인에 대한 연구와 유전자 조작 동물 모델을 이용한 연구 결과, 표피에서 발현되는 LOX (epidermis-specific LOXs: eLOXs) 가 omega-hydroxy 세라마이드와 각질세포외막 (cornified envelope: CE) 단백질 간의 결합에 관여함으로써 각질세포지질외막 (cornified lipid envelope: CLE) 형성에 핵심적인 역할을 한다는 것이 보고된 바 있다. 최근 이러한 eLOXs의 활성이 thymic-stromal lymphopoietin (TSLP)를 비롯한 염증성 사이토카인에 의해 조절된다는 것이 알려지면서, 표피 투과 장벽 - 면역 장벽 - 항산화 장벽 간의 상호 관계에 대한 근거가 제시된 바 있다. 본 종설에서는 피부 항산화 장벽의 주요 구성 요소와 이들의 역할, 그리고 다른 장벽 기능과의 상호 작용 등에 대해 논의하고자 한다.

피부장벽과 각질세포간 지질

정세규 ( Se Kyoo Jeong ),김현정,박병덕,이승헌 한국피부장벽학회 2009 한국피부장벽학회지 Vol.11 No.1

피부는 인체가 생존하는 데 있어 필수적인 다양한 기능을 수행하고 있다. 환경 변화에 대응하여 인체 내부의 항상성을 유지하기 위한 장벽 기능, 외부 변화를 인지하기 위한 감각 기능, 체온 조절 기능 등이 가장 대표적인 피부의 기능에 속하며 이들은 모두 외부 환경의 변화에 대응하여 인체 내부의 기능을 유지할 수 있는 항상성을 유지하는 역할을 한다. 다양한 피부의 기능 중, 특히 피부의 장벽 기능은 주로 피부의 가장 외각에 위치하는 각질층에 의해 나타나게 된다. 그러나, 최근의 연구 결과에 따르면, 각질층은 단순한 장벽 기능뿐 아니라 내부의 살아있는 세포층, 즉 표피층이나 진피층의 기능 및 역할, 구조 등에도 영향을 미치는 것으로 보고된 바 있어, 그 중요성이 지속적으로 증가하고 있다. 각질층의 중요성이 강조됨에 따라 이에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있으며, 특히 각질층 내에 존재하는 각질세포간 지질의 구조와 기능 등에 대한 연구도 매우 활발하게 이루어지고 있다. 많은 수의 피부 질환에 있어서 피부 장벽 기능의 이상이 동반되거나, 주요한 병인으로 인식되고 있으며 특히 각질세포간 지질의 성분 변화에 따른 구조적인 변형 등이 중요한 것으로 알려지게 되면서, 지질에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다. 각질세포간 지질은 라멜라 구조라 불리는 여러 층의 지질막 형태를 나타내고 있으며, 특히 세라마이드 성분이 각질세포간 지질의 기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려지면서 이를 근거로 하여, 다양한 보습제 등이 개발되고 있다. 피부의 장벽 기능이 손상되면, 지질의 분비와 합성 등을 포함하는 다양한 항상성 유지 반응의 나타나게 되며, 피부장벽 기능이 손상된 피부에 각질세포간 지질의 성분을 함유하고 있는 외용 제제를 도포하게 되면 피부장벽 기능을 회복하는 등의 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 이론적 근거를 바탕으로 하여 아토피 피부염이나 건선 등의 피부질환에 사용되는 보습제를 개발하는데 있어서 각질세포간 지질 성분을 이용하고자 하는 연구가 꾸준히 이루어져 왔으며, 최근의 임상 시험 결과 등에 따르면, 특히 아토피 피부염에 있어서는 각질세포간 지질 성분으로 구성된 보습제가 외용 스테로이드제제와 유사한 임상 효능을 가지는 것으로 보고된 바 있다. 본 고에서는 이러한 각질세포간 지질의 구성과 구조, 장벽 기능에 미치는 영향 등에 대하여 최근의 연구 결과를 바탕으로 간략히 소개하고자 한다.

항노화 제품과 피부 장벽

손의동 한국피부장벽학회 2021 한국피부장벽학회지 Vol.23 No.1

피부노화는 광노화와 자연노화의 복합적인 작용으로 인해 표피와 진피의 두께 감소, 각질형성세포 및 섬유아세포의 수 감소, 콜라겐 감소 등의 조직학적인 변화와 각질형성세포와 섬유아세포의 증식능 감소, 콜라겐 생성능 감소 그리고 콜라겐 분해효소인 MMPs(Matrix metalloproteinases)의 증가 등의 생리적인 변화들이 나타난다. 노화된 피부에서 나타나는 피부장벽의 변화로는 1) 표피 표면의 균총 변화로 인한 이마 부위의 유해균 증가 2) 각질층의 지질 감소로 인한 피부장벽 회복능 감소 3) 각질변형 및 크기 증가로 인한 거친 피부결 4) 표피층의 칼슘이온의 불균형에 의한 피부턴오버 주기 증가 5) 각질층의 pH 증가로 인한 각질탈락 증가 6) 표피층내의 히아론산 감소로 인한 표피의 비정상적인 증식과 분화 이상 등이 알려져 있다. 노화된 피부의 경우 젊은 피부와 비교하여 다양한 피부장벽 변화들이 나타나고 있지만 대부분의 항노화 제품들은 콜라겐 생성 촉진이나 MMP 분해 억제와 같은 ECM(extracellular matrix) 손상을 개선하거나 정상화하는 연구들이 많이 진행되고 있어 피부장벽 변화에 대한 연구는 다소 미약한 실정이다. 따라서 현재 많이 사용되고 있는 대표적인 항노화 제품 (항노화소재)들의 피부장벽 개선 효과 사례 등을 살펴봄으로써 피부 노화로 인한 피부장벽 기능저하를 개선하거나 피부장벽을 강화할 수 있는 중요 요소들을 소개하고자 한다.

2016년 PAPSBR 학회 참관기

최미수 한국피부장벽학회 2016 한국피부장벽학회지 Vol.18 No.2

올해로 제 7회를 맞이하는 Pan Asian-Pacific Skin Barrier Research Society의 annual meeting이 2016년 7월 21일부터 24일까지 중국에서는 `봄의 도시`로 유명한 운남성 쿤밍에서 개최되었습니다. 기록적인 폭염으로 그 어느 때보다 무더웠던 올 7월 한국의 날씨와는 다르게 `봄의 도시`라는 쿤밍은 7월에도 선선한 날씨 만으로도 몸과 마음을 식힐 수 있게 해 주었습니다. 이번 Pan Asian-Pacific Skin Barrier Research Society의 annual meeting은 제가 처음 참석하는 국제 학회이면서, 항상 교과서와 저널에서만 볼 수 있었던 세계적인 석학들의 강의를 직접 볼 수 있는 기회였기 때문에 출국하기 이전부터 떨리는 마음이 컸습니다. 또한 국내에서도 skin barrier research 분야에서는 유명하신 교수님들과 연구진 분들이 참여하시는 학회여서 함께 학회 일정을 소화할 생각에 설레기도 하였습니다. 이번 개최지가 인구만 13억 명이 넘는다는 중국이었기 때문에, 가기 전부터 학회의 그 규모가 어찌될지 궁금하였는데, 역시나 그 규모에 감탄하게 되었고, 참석자 중 대다수가 중국의 여러 피부과 의사들과 연구 관련 종사자들이 많다고 들었는데, 이른 시간부터 학회 폐회까지 끈기 있게 자리를 지키며 강의를 경청하는 모습에 저 스스로도 많은 것을 배우고 느낄 수 있는 계기가 되었습니다. 이번 annual meeting동안 진행된 여러 강의에서 skin barrier research 부분에 대해서도 다양한 spectrum으로 연구가 진행된다는 점이 흥미로웠고, 이 때문에 매 강의를 경청을 할 수 있었습니다. 여러 발표들 중에서도 Skin barrier 분야의 연구 결과가 질환의 치료에 사용되거나 또는 치료의 방향을 제시할 수 있는 단서가 될 수 있다는 내용을 담은 발표들이 다수 있었는데, 이에 관심을 갖게 되어 집중해서 듣게 되었습니다. X-linked dominant하게 발생하는 유전질환 중 하나인 CHILD syndrome에서 발생하는 ichthyosis에서 cholesterol과 lovastatin의 topical 제재를 사용하는 pathogenic based therapy를 시행하는 것이나, adiponectin treatment를 primary keratinocyte에 시행하는 것이 epidermal differentiation이나 antimicrobial barrier에 영향을 보인 것, 아토피피부염에서 topical mTOR inhibitor를 사용하는 것이 치료적 예방적 management가 될 수 있다는 내용이 흥미로웠습니다. 이 외에도 defective lipid barrier development로 인한 tight junction function의 upregulation에 관한 연구 결과, barrier function이나 skin wound healing에서의 CFTR의 역할에 관한 연구, mouse skin의 antimicrobial barrier에서의 defensin의 역할에 관한 연구 결과들이 인상 깊었습니다. 국내의 여러 교수님과 연구팀에서도 autophagy와 skin aging에 관한 연구에서부터 UVB로 인해 발생한 epidermal proliferation이나 inflammation에서의 ORAI1 calcium channel의 역할에 관한 연구, 아토피피부염에서의 skin barrier repair가 어느 정도의 예방적인 역할을 수행할 수 있을 것이냐 하는 고찰까지 많은 발표가 있었습니다. Stratum corneum의 acidification이 skin barrier function과 inflammation에 끼치는 영향 및 atopic march의 아토피피부염이나 respiratory allergy까지 예방할 수 있다는 연구 결과는 앞으로도 아토피피부염 치료에 폭넓게 적용하여 활용할 수 있다고 생각을 하였습니다. 이번 Pan Asian-Pacific Skin Barrier Research Society의 annual meeting의 진행에 실질적으로 큰 역할을 하였던 중국의 Li He 교수 연구팀에서는 skin barrier function repairing과 sensitive skin을 위한 운남성의 여러active component에 대한 연구 발표가 있었습니다. 이외에도 중국의 다른 연구진에서 uremic pruritus나 erythroderma 환자의 skin barrier repair을 위한 component를 찾아내는 발표들이 있었고, 이를 통하여 중국 내에서도 skin barrier 분야의 활발한 연구가 진행된다는 사실을 알 수 있었습니다. 가장 아쉬웠던 점은, 처음으로 참석하는 국제 학회이다 보니, 많은 분들과 함께하는 4박 5일의 시간 동안 학회에서 강의를 듣는 도중에 생기는 많은 궁금증들을 좀 더 적극적으로 질문하고 토론해 보지 못한 것이 가장 큰 아쉬움으로 남습니다. 하지만, 피부과의 가장 기본이 되는 skin barrier의 이런 큰 국제 학회에 참석할 수 있었다는 것 자체가 전공의 생활 중 견문을 넓히고 미래의 피부과 의사로서의 제 역할을 고민해 보는 계기가 될 수 있었습니다. 많은 전공의들 뿐만 아니라 교수님들과 연구원들도 지속적으로 공부하고 연구하며 지식을 쌓아나간다는 점에 앞으로 저 스스로도 앞으로 남은 전공의 기간뿐만 아니라 이후에도 배움과 연구를 지속해 나가야겠다는 다짐을 다시 해 볼 수 있었던 뜻 깊은 시간이었습니다. 특히나 Peter Elias 교수님과는 개인적으로 사진을 찍을 수 있는 기회가 있어서 큰 영광이었습니다. 마지막으로 이 학회에서 교류하고 많은 가르침을 주신 국내의 교수님들과 연구원 분들, 그리고 학회에 참석할 수 있게 기회와 도움을 주신 홍승필 교수님께 감사드립니다.

피부면역과 피부장벽

김혜원 한국피부장벽학회 2019 한국피부장벽학회지 Vol.21 No.1

피부는 외부의 여러 자극과 유해물질, 미생물 등에 대해 일차적으로 방어하는 장벽기관으로 일차적으로 물리적, 화학적인 방법으로 신체를 보호한다. 이러한 방어에도 불구하고 침부한 여러 위해 요인에 대해서는 비특이적/특이적인 면역반응을 통해 인체를 보호한다. 피부면역계를 구성하는 세포에는 조혈모세포 유래인 각종 수지상 세포, 림프구, 호산구, 호중구, 비만세포 뿐 아니라 피부 장벽과 조직을 지지하는 각질형성세포, 섬유아세포 그리고 혈관내피세포, 신경세포 등이 있다. 이 세포들은 사이토카인이나 케모카인, 신경펩티드 등을 이용하여 각종 세포 간에 체계적이고도 활발한 상호작용을 일으켜 면역 반응을 일으키게 된다. 이러한 피부면역체계를 담당하는 세포나 연락 체계가 유전적, 환경적 요인에 의해 과활성화되거나 기능이 저하될 경우 건선, 아토피피부염, 자극접촉피부염, 알레르기접촉피부염 등의 급성, 만성 염증성 피부질환이 유발되고 환자는 가려움이나 통증, 홍반, 각질, 진물이나 피부 두꺼워짐 등을 호소한다. 이 강의에서는 피부면역의 기초 및 피부장벽기능과의 상호작용 그리고 각종 염증성 피부질환에서의 피부면역체계의 이상에 대해 설명하고자 한다.

Lipids and Skin Barrier : Role of Ceramide in Skin Barrier

김진욱 ( Jin Wook Kim ) 한국피부장벽학회 2015 한국피부장벽학회지 Vol.17 No.2

세라마이드는 sphingosine이나 phytosphingosine에 지방산이 아미드 결합으로 결합된 구조로 피부장벽 지질의 약 40%를 차지하는 매우 중요한 지질이다. 세라마이드의 대표적인 역할을 외부 자극으로부터 피부를 보호하고 피부에서 수분이 증발하는 것을 막아주는 피부보호막을 구성하여 피부건강에 핵심적인 기능을 담당하는 것 외에도 콜레스테롤의 용해성에 기여하는 점, 생체막의 유동성을 줄여주는 점, 피부 세포 분화 및 성장에 영향을 미치는 점, 피부에서의 신호전달을 매개하는 점 등을 들 수 있다. 세라마이드는 1990년대 중반에 개발되어 화장품의 주요 소재로서 활용되어 왔는데 피토스핑고신에 올레익산이 결합된 Ceramide 3류가 주로 사용되어 왔다. 그러나 최근의 여러 연구에서는 피부에 다양한 지방산을 가진 세라마이드가 존재하며, 각각의 세라마이드가 함께 기능하여야 완벽한 장벽기능을 나타내는 것으로 이해되고 있다. 실제 피부에 존재하는 유리지방산은 C16~C18 지방산이 가장 많이 존재하지만 세라마이드에 결합된 지방산은 C18 지방산 보다는 C22~C24의 지방산이 많이 존재하는 것으로 보고되었다. 세라마이드에 결합된 지방산의 길이는 Polarity에 영향을 주어 장쇄의 세라마이드가 장벽기능에 더 효과가 좋다는 내용이 보고되었는데 (Journal of Dermatological Science 60: 40-57, 2010) 이러한 결과는 세라마이드의 절대적 함량과 더불어 세라마이드의 지방산 구성의 적절한 발란스가 장벽기능에 중요한 요인으로 작용할 수 있다는 것을 암시한다. 한편 ω-hydroxyceramide는 corneocyte 표면을 싸고 있는 소수성 corneocyte envelope의 involucrin, loricrin, filaggrin등과 강력하게 결합하여 barrier 구조를 견고하게 하는 것이 확인되었다. 이 결합에 이상이 생기면 피부에서의 지질 대사작용에 문제가 없는 경우에도 Barrier기능에 이상이 발생하고, 장벽 손상 후 장벽복원이 잘 일어나지 않는 것이 보고되었다. 아토피 환자에서 ω-hydroxyceramide의 함량이 감소한 것이 확인되었으며 (ADR, 292(9):463-468, 2000), 자외선에 의한 피부장벽의 손상시 ω-hydroxyceramide의 함량이 감소한다는 보고도 있다. (JID, 123(6): 1102-1109, 2004) 본 연구에서는 다양한 지방산 조합을 가진 세라마이드 복합체의 피부장벽기능을 평가하여 단일 세라마이드에 비해 복합 세라마이드의 경우 장벽기능복원 효과가 우수함을 확인하였다. 또한 단쇄의 ω-hydroxyceramide를 이용한 연구를 통해 ω-hydroxyceramide가 손상된 장벽기능을 회복하는데 도움을 주는 효과를 확인하였으며 더불어 피부에서의 신호전달에 관여할 수 있는 가능성을 확인하였다.