Reclassifying American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control(AJCC/UICC) TNM stage for differentiated thyroid cancer

김영남 성균관대학교 일반대학원 2017 국내석사

Background The predictability of current AJCC/UICC TNM stage for differentiated thyroid cancer is challenged. TNM staging of thyroid cancer needed to be amended to discriminate better and poorer outcome groups. We aimed to develop an alternative staging groups on patients with differentiated thyroid cancer who were treated with thyroid surgery. Methods A total of 6333 patients with differentiated thyroid cancer who underwent surgery at two tertiary referral centers from 1996 to 2005 were included in this study. Recursive partitioning analysis(RPA) was used to determine new stage grouping using our study cohort. The component used as predictive variables were tumor characteristics, nodal involvement, distant metastatic disease and age at diagnosis. Kaplan-Meier curves and log-rank tests were used to detect statistically significant differences in survival. Cox-proportional hazard model was used to compare the predictability of staging system. Results In current TNM stage, ten-year disease-specific survival (DSS) rates for stage I, II, III, and IV were 99.4%, 96.1%, 97.7%, and 85.9%, respectively. Reversal of outcome between stage II and III was uncovered. With new staging, 10-year DSS rates were changed to 99.7%, 98.4%, 93.4% and 57.5% for group 1, 2, 3 and 4 respectively. The values of PVE and Harrell’s c-index were 3.0, 0.693 for current TNM stage and 6.3, 0.869 for new staging. Conclusion This multicenter cohort study demonstrated that the current TNM staging system has insufficient discrimination ability to predict outcome of thyroid cancer. Our study suggested an alternative classification of thyroid cancer staging with RPA in patient with differentiated thyroid cancer treated with thyroid resection.

Prognostic implications of strap muscle invasion in differentiated thyroid cancer : a retrospective analysis of surveillance, epidemiology, and end

윤자경 Graduate School, Yonsei University 2022 국내박사

The American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8th TNM staging system defined gross strap muscle invasion as the T3b stage in differentiated thyroid cancer. However, the prognostic impact of strap muscle invasion alone on disease-specific survival (DSS) remains unclear. This study aimed to explore the impact of strap muscle invasion, minimal and gross collectively, on the DSS of differentiated thyroid cancer patients using the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database. The SEER database (1973-2018) was queried for differentiated thyroid cancer patients in July 2019. Survival and staging data on differentiated thyroid cancer only patients were retrospectively reviewed. Excluding patients with incomplete data on staging, treatment, or survival, a total of 19,914 patients who underwent surgical treatment remained for final analysis. The 10-year DSS of T stages according to the 8 th staging schema were compared to that of the proposed “modified” staging schema, which discarded strap muscle invasion, using Cox proportional hazard analysis and competing risk analysis. The measure of discrimination and goodness-of-fit for survival prediction was estimated using Harrell’s C concordance index (C-index) and proportion of variance explained (PVE), respectively. The restaged T3b group per the modified staging schema showed significantly different 10-year DSS between the reallocated T stages (p < 0.001). In tumors equal to or smaller than 40 mm in size, strap muscle invasion alone was not a significant prognostic factor for DSS on adjusted Cox proportional hazard analysis (hazard ratio (HR) = 1.620 [95% confidence interval (CI) 0.917 – 2.860]; p = 0.097). In addition, strap muscle invasion alone was not a significant prognostic factor for DSS in both cancer-caused deaths (subdistribution HR (SDHR) = 1.567 [95% CI 0.984 – 2.495]; p = 0.059) and deaths due to other causes (SDHR = 1.155 [95% CI 0.842 – 1.585]; p = 0.370) on multivariable competing risk analysis, regardless of tumor size. The predictive power of the modified staging schema (C-index 0.941, PVE 4.43%) was slightly lower than that of the AJCC 8th staging schema (C-index 0.942, PVE 4.45%), but the difference was not statistically significant (p = 0.220). In addition, the modified staging schema showed better 10-year DSS distinction between T stages. In conclusion, strap muscle invasion alone in differentiated thyroid cancer may not be a significant prognostic factor for DSS. The “modified” staging schema discarding strap muscle invasion as a T stage criterion may better reflect cancer‑caused death risk and may help prevent potential over-staging. 배경: 분화갑상선암의 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8판 병기 설정 매뉴얼에서 육안적 띠근육 침범이 종양의 크기에 무관하게 T3b로 분류되었다. 그러나 분화갑상선암에서 질병특이생존률에 띠근육 침범이 미치는 영향은 뚜렷이 알려진 바가 없다. 본 연구는 대규모 Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) 데이터베이스를 통해 분화갑상선암에서 띠근육 침범이 예후에 미치는 영향을 분석하고자 하였다. 방법: SEER 데이터베이스를 2019년 7월에 조회하여 1973년부터 2018년까지 분화갑상선암으로 진단된 환자의 데이터를 얻어 후향적으로 분석하였다. 분화갑상선암에 대해 수술적 치료를 받은 환자 중 병기, 치료, 또는 생존에 대한 기록이 불완전하거나 불충분한 경우를 제외한 후 총 19,914명의 데이터가 최종 분석에 포함되었다. 띠근육 침범 여부를 T 병기 설정 기준에서 제외한 “modified”병기 설정 모델을 구상하였다. 콕스 비례위험모형과 경쟁위험분석을 이용하여 T 병기에 따른 10년 질병특이생존률을 AJCC 8판 매뉴얼과 “modified” 모델에 따라 비교하였다. 또한 두 병기 설정 모델에 따른 생존 예측 정확도를 Harrell의 일치 인덱스(C-index)와 설명변이비율(proportion of variation explained)를 이용해 비교하였다. 결과: 기존의 AJCC 8판 매뉴얼에 의한 T3b 병기를 “modified” 모델에 따라 재설정하였을 때 “modified” 모델에 의한 병기 설정 시 10년 질병특이생존률이 통계적으로 유의미한 차이가 났다 (p <0.001). 특히 종양의 크기가 40 mm 이하인 경우, 다변수 콕스 비례위험모형에서 띠근육 침범은 질병특이생존률에 대해 통계적으로 유의미하지 않은 요소로 나타났다 (위험비 1.620 [95% 신뢰구간 0.917– 2.860], p = 0.097). 또한 다변수 경쟁위험분석에서 띠근육 침범은 암에 의한 사망 (subdistribution hazard ratio (SDHR) 1.567 [95% 신뢰구간 0.984 – 2.495], p = 0.059))과 암 이외의 사망 (SDHR 1.155 [95% CI 0.842 – 1.585], p = 0.370) 모두에서 예후 예측에 통계적으로 유의미하지 않은 요소로 나타났으며, 이는 종양의 크기와 무관하게 나타났다. 55세 이상 환자군에서도 띠근육 침범은 다변수 콕스 비례위험모형에서 질병특이생존률에 대해 통계적으로 유의미하지 않은 요소로 나타났으며 (위험비 1.280 [95% CI 0.946 – 1.732], p = 0.110), 다변수 경쟁위험분석에서도 사망원인과 무관하게 예후 예측에 통계적으로 유의미하지 않은 요소로 나타났다 (암에 의한 사망, SDHR 1.447 [95% 신뢰구간 0.835 – 2.508], p = 0.190; 암 이외의 사망, SDHR = 1.121 [95% CI 0.780 – 1.610], p = 0.540). “Modified” 모델의 생존 예측 정확도 (C-index 0.941, PVE 4.43%)는 AJCC 8판 매뉴얼 (C-index 0.942, PVE 4.45%)과 비교해 약간 낮았으나 이 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다 (p = 0.220). 또한 “modified” 모델에서 더 높은 T 병기에 따른 10년 질병특이생존률의 감소가 일관성 있게 관찰되었다. 결론: 분화갑상선암에서 띠근육 침범은 10년 질병특이생존률에 유의미한 영향을 끼치지 않았다. 따라서, AJCC 8판 병기 설정 매뉴얼에서 띠근육 침범을 제외한 “modified” 병기 설정 모델이 암에 의한 사망률을 더 잘 반영하며, 또한 종양의 크기가 40 mm 이하인 경우에서 과도하게 높은 병기 설정을 예방할 수 있을 것으로 예상된다.

Efficacy and safety of multi-kinase inhibitors for patients with advanced or metastatic radioiodine refractory differentiated thyroid cancer : a systematic review and meta-analysis

유재경 Graduate School, Yonsei University 2023 국내석사

I. 연구 배경: 갑상선 분화암 유형은 갑상선암의 90% 이상을 차지하며, 흔히 갑상선 수술 및 방사성 요오드 요법 이후 우수한 예후를 보이는 질병이다. 그러나 환자의 15%에서 국소 진행성 또는 원격 전이의 재발이 발생하며 이러한 환자의 치료에는 multi-kinase inhibitor(MKI)를 이용한 전신적인 치료요법이 중요하다. 이 연구의 목적은 여러 MKI간 비교 정보를 제공하여 임상에서 환자에게 최적의 MKI를 선택할 수 있도록 근거를 제공하고자 한다. II. 연구 내용 및 방법: PubMed, Embase, 및 Cochrane library 데이터베이스에서 국소 진행성, 전이성, 방사성요오드 불응성 갑상선 분화암 환자를 대상으로 한 무작위 배정 임상시험을 검색하였다. 수질 또는 역형성 조직학적 하위 유형에 대해 보고된 연구, 후향적 또는 전향적 관찰 코호트 연구는 제외되었다. 1차 유효성 평가변수는 무진행 생존(PFS)으로 설정하였다. 2차 평가변수에는 전체 생존(OS), 객관적 반응률(ORR), 질병 통제율(DCR), 임상적 이득률(CBR), 그리고 이상반응들과 관련된 안전성 결과를 포함하였다. 보고된 결과들을 이용하여 전통적인 메타분석과 베이지안 네트워크 메타분석을 수행하였다. III. 연구 결과: 메타분석에 총 9개의 무작위배정 임상시험이 포함되었다. 네트워크 메타분석 결과, 무진행생존(PFS)의 개선은 lenvatinib, anlotinib, cabozantinib, apatinib 순으로 나타났다. MKI에서 전체 생존(OS)에 대한 통계적으로 유의미한 개선은 보이지 않았다. 다른 유효성 변수의 경우, cabozantinib이 객관적 반응률(ORR) 1위, apatinib이 질병 통제율(DCR) 1위, lenvatinib이 임상적 이득률(CBR) 1위로 확인되었다. Lenvatinib 과 apatinib의 경우 독성도 더 높게 나타났다. Lenvatinib 은 AE와 SAE에서 1위, apatinib은 약물과 관련성이 있는 AE 및 grade 3 이상의 AE에서 1위로 확인되었다. IV. 결론: Lenvatinib은 무진행생존(PFS) 및 임상적 이득률(CBR)에서 가장 좋은 개선을 보였고 폐 전이 환자에게도 매우 효과적이었다. 결과에 따르면, 환자에게 lenvatinib이 가장 권고된다. 만약 lenvatinib으로 인한 약물이상반응으로 인해 치료약을 변경해야할 경우, anlotinib, cabozantinib, 또는 apatinib을 권고할 수 있다. 안전성 결과는 일반적으로 치료간 비슷한 수준이었지만, 대체로 높은 효과를 보이는 약물에서 더 높은 독성을 보였기 때문에 MKI 치료 중에 면밀한 안전성 모니터링이 요구된다. Background: Differentiated thyroid cancer (DTC) type represents over 90% of thyroid cancers, and often present as an indolent disease with an excellent prognosis following thyroid surgery and radioiodine therapy. However, recurrence of locally advanced or distant metastases occur up to approximately 15% of patients and systemic therapy with multi-kinase inhibitor is important for treatment of these patients. The aim of the study is to provide comparative overview to assist with selecting optimal MKIs in clinical practice due to lack of information on the comparison with multiple MKIs. Method: The PubMed, Embase, and Cochrane library databases were searched for randomized controlled trials (RCTs) in patients with locally advanced or metastatic, radioiodine refractory differentiated thyroid cancer. Studies reported on medullary or anaplastic histologic subtypes, retrospective or prospective observational cohort studies were excluded. The primary efficacy outcome was progression-free survival (PFS). The secondary outcomes included overall survival (OS), objective response rate (ORR), disease control rate (DCR), clinical benefit rate (CBR), and additional safety outcomes of adverse events (AEs). A traditional pairwise meta-analyses and Bayesian network meta-analyses were performed on the reported outcomes. Result: A total of 9 RCTs were included in the meta-analyses. Based on the network meta-analyses, PFS improvement was shown in the order of lenvatinib, anlotinib, cabozantinib, and apatinib. There was no statistically significant improvement for OS in the MKIs. For other efficacy outcomes, cabozantinib ranked 1st for ORR, apatinib ranked 1st for DCR, and lenvatinib ranked 1st for CBR. Higher toxicities were also shown with lenvatinib and apatinib. Lenvatinib ranked 1st for AEs and SAEs, apatinib ranked 1st for AEs related to study drug and AEs of ≥ grade 3. Conclusion: Lenvatinib was associated with best improvement in PFS and CBR, and highly effective in lung metastasis patients. Based on the finding of this study, lenvatinib is mostly recommended in patients with tolerable toxicities. Anlotinib, cabozantinib, or apatinib can be recommended for patients with intolerable toxicities with lenvatinib. Safety profiles were generally comparable between treatments, but higher toxicity was shown with drugs with higher efficacy, therefore, a close safety monitoring will be required during MKI treatment.

分化 甲狀腺癌의 再發 診斷에서 18F-FDG PET/CT의 有用性

김근호 忠南大學校 大學院 2009 국내석사

Purpose: The aim of this study is to investigate the usefulness of 18F-FDG PET/CT compare to neck ultrasonography (Neck US) and whole body 131I scintigraphy in patients with recurrent, differentiated thyroid cancer. Material and methods: This retrospective study (December 2006 to April 2008) enrolled 72 patients with suspected recurred differentiated thyroid cancer. In locoregional group, sixty-four patients (ninety-four cases) were compared histopathologic findings to PET/CT findings, ultrasonographic findings and whole body 131I-scan findings. Twelve patients were evaluating distant metastases with 18F-FDG PET/CT & 131I-scan Results: In locoregional group, the sensitivity, specificity, accuracy of 18F-FDG PET/CT were 87.2%, 64.0%, 78.1% (patient basis) & 92.3%, 66.7%, 80.9% (lesion basis), respectively. The sensitivity, specificity, accuracy of neck US were 71.1%, 53.9%, 64.1% (patient basis) & 71.2%, 61.9%, 67.0% (lesion basis), respectively. Combined 18F-FDG PET/CT with neck US improved the sensitivity, specificity, accuracy to 94.7%, 80.8%, 89.0% and 96.2%, 88.1%, 92.5%. In distant metastasis group, 18F-FDG PET/CT find 12 of 12 patients (100%) & 131I-WBS find 10 of 11 patients (90.9%) Conclusion: 18F-FDG PET/CT has been demonstrated to be able to increase conventional imaging sensitivity and specificity in diagnosis of recurrent differentiated thyroid cancer.

Pharmacologic interventions for enhancing differentiation through manipulating signaling cascades in thyroid cancers : 갑상선암 내 신호전달 체계 조절을 통한 분화 증진의 약리학적 중재

오지민 경북대학교 대학원 2022 국내박사

목적 분화 갑상선암은 수술적 처치, 방사성요오드 치료로 양호한 예후를 가지지만 탈분화 갑상선암에서는 sodium iodide symporter (NIS)와 같은 갑상선 특이 단백 발현과 기능의 저하와 함께 방사성요오드 치료에 반응을 하지 않아 불량한 예후를 보인다. 방사성요오드의 치료효과를 회복하기 위해서는 탈분화 된 갑상선암에서 갑상선 특이 단백 발현의 증진에 의한 세포의 재분화가 중요하다. 본 연구에서는 티로신 키나아제와 GLI1 전사인자 각각 저해함으로써 갑상선 특이 단백 발현의 증가와 이에 따른 방사성요오드 섭취와 치료 개선효과를 평가하고자 한다. 또한 여러 갑상선암 세포주를 살아있는 유기체의 배양환경과 유사하게 3차원 스페로이드로 배양하여 단일층으로 성장하는 2차원 배양환경과의 종양 미세환경과 갑상선 특이 단백 발현의 변화를 확인하고자 한다. 재료 및 방법 첫번째 연구에서는 NIS 프로모터 활성 평가용 듀얼 리포터 유전자 시스템을 활용하여 BRAFV600E돌연변이를 가진 탈분화 갑상선암 세포주 (8505C)를 내 티로신 키나아제 저해제를 스크리닝하여 CTOM-DHP를 발굴하였다. 해당 화합물을 이용하여 갑상선 특이 단백의 발현과 재분화에 대한 신호전달 기전을 규명하였다. 갑상선 특이 단백의 기능을 확인하기 위해 125I uptake와 131I clonogenic assay를 수행하여 CTOM-DHP에 의한 방사성요오드 섭취능과 치료효과 개선을 확인하였다. 동물실험을 위해 종양마우스 모델을 구축하여 CTOM-DHP를 7일간 투여한 후, 광학영상장비와 핵의학영상장비를 활용하여 NIS 프로모터 활성과 방사성요오드 섭취 개선을 모니터링하였다. 또한 CTOM-DHP를 7일간 전처리 후, 치료용 방사성요오드인 131I를 주사하여 종양성장억제효과를 확인하였으며 in vivo 실험 종료 후, 종양 조직을 떼어내 병리학적 분석을 시행하였다. 두번째 연구에서는 갑상선암 세포주인 TPC-1에 GLI1 siRNA를 처리하여 gene knockdown을 통한 NIS 포함 갑상선 특이 단백 발현의 증진을 평가하였다. 125I uptake와 131I clonogenic assay를 수행하여 GLI1 gene knockdown에 의한 방사성요오드 섭취와 치료 효과를 평가하였으며, GLI1 저해제인 GANT61를 처리하여 약리학적 중재에 의한 세포의 재분화를 확인하였다. 세번째 연구에서는 4종의 갑상선암 세포주와 1종의 정상 갑상선 여포세포를 활용하여 일반 배양접시를 이용한 2차원적 배양과1% 아가로즈가 코팅된 배양 접시를 활용한 3차원적 배양기법으로 7일간 배양하여 세포 증식과 ATP 수준을 확인하였다. 또한 2·3차원적 배양기법에 따른 갑상선 특이 단백의 발현, 저산소, 세포외기질, 세포골격 단백 발현의 차이를 평가하였다. 결과 첫번째 연구에서 탈분화 갑상선암 세포주 내 티로신 키나아제 저해제인 CTOM-DHP 처리에 의해 갑상선 특이 단백 발현이 증가되었다. 또한 BRAFV600E돌연변이를 지닌 갑상선암 세포주를 포함하여 KRAS, RET/PTC 재배열을 가진 세포주에서 또한 CTOM-DHP에 의해 NIS 발현이 증가되었다. 요오드 대사에 관여하는 단백의 발현이 회복됨에 따라 방사성요오드 섭취와 치료효과가 개선됨을 세포·동물 수준의 연구에서 모두 증명하였다. 두번째 연구에서 GLI1 발현 억제를 통해 NIS를 포함한 갑상선 특이 단백의 발현이 증가하였으며, 방사성요오드 섭취능과 치료효과 모두 대조군에 비해 개선되었다. 특히 GLI1을 표적으로 한 GANT61 약제 처리 시, NIS 발현 자체의 증가와 세포막으로의 이동을 확인하였다. 세번째 연구에서 2차원적 배양기법에 비해 3차원 배양기법을 활용한 세포주에서 세포의 증식률과 ATP가 감소하는 반면에 저산소 분자 마커인 HIF1-α의 발현이 촉진됨을 확인하였다. 세포골격 마커인 α-Tubulin의 발현은 세포주 종류 상관없이 3차원 배양기법을 이용한 세포주에서 감소하였다. 또한 3차원적 배양 암세포주에서는 epithelial 마커인 E-Cadherin의 발현이 증가되고 mesenchymal 마커인 vimentin의 발현이 감소되는 패턴을 보인 반면에 정상 갑상선 여포세포에서는 정반대의 패턴이 확인되었다. 갑상선 특이 단백은 암세포주에서는 2차원에 비해 3차원에서 발현이 감소되었으며, 이는 outer layer에 비해 inner layer에서 발현이 급격히 줄어듦이 확인되었다. 하지만 3차원 배양 기법을 활용한 정상 갑상선 여포세포는 outer layer, inner layer에서 발현의 변화가 없었으며, 전체 세포에서의 발현 확인 시, 약간의 증가되는 양상이 확인되었다. 결론 티로신 키나아제 저해제인 CTOM-DHP 처리와 GLI1 발현 억제는 탈분화 갑상선암 세포주에서 재분화를 통한 갑상선 특이 단백 발현, 방사성요오드 치료 효과가 개선을 증명함으로써 새로운 약제와 표적 신호전달 체계 조절을 통한 약리학적 중재의 가능성을 제시하였다. 또한 실제 종양환경을 모사한 3차원적 배양기법을 활용한 갑상선암 세포주 배양과 갑상선 특이 단백 변화에 대한 이해는 재분화 약제 스크리닝과 효능 평가에 도움이 될 수 있음을 시사한다.

Draw the anti-cancer effect via gene expression profiles between well-differentiated and undifferentiated thyroid cancer cell derived from patient

이용상 Graduate School, Yonsei University 2018 국내박사

Thyroid gland presents a broad scope of tumors derived from follicular cells that range from well-differentiated cancer including papillary and follicular cancer (PTC and FTC), generally carrying a favorable prognosis, to the clinically aggressive, undifferentiated thyroid cancer (UTC). It is mostly recognized that UTC arise progress from a pre-existing well-differentiated cancer via a various procedure of genetic and epigenetic alterations that bring about clonal expansion and neoplastic progression. Mutations and epigenetic changes in UTC are not so clear. This presumes, of course, that UTC may derive from well-differentiated thyroid cancer (WDTC), it is look forward to some UTC would shelter genetic changes that are usual of PTC and FTC. It is the instance for several markers (BRAF, NRAS) that are existent in WDTC and UTC. The p53 genes is usually identified in less- and undifferentiated thyroid cancer, confirming a diagnosis of UTC. Especially, UTC are unusual but extremely aggressive malignancies with a greatly short survival that was acquired to multiple anticancer drug-resistant. This study suggested that therapeutic approaches to undifferentiated thyroid cancer (UTC) via the gene expression profile. 갑상선은 일반적으로 좋은 예후를 보이는 분화갑상선암, 그리고 임상적으로 예후 가 매우 좋지 않으며 불완전하게 분화 된 미분화갑상선암에 이르기까지 난포 세포로부터 유래된 다양한 종양이 발생한다. 미분화갑상선암은 클론성 확장과 암으로의 진행을 일으키는 유전적 및 후생유전 학적 변화의 다양한 과정을 통해 기존의 잘 분화 된 암으로부터의 진행으로 인해 발생하 는 것으로 알려져 있다. 저분화갑상선암과 미분화갑상선안 간 유전 변이와 후성적 변화 는 아직 명확하게 밝혀진 바가 없는 실정이며, 다만 저분화갑상선암과 미분화갑상선암이 분화갑상선암에서 유래될 수 있다고 추정할 뿐이고, 미분화갑상선암이 유두갑상선암과 여포갑상선암의 일반적인 유전적 변화와는 차이가 있을 것이라고 생각한다. 분화갑상선암과 미분화갑상선암에 있어 BRAF, NRAS와 같은 유전 인자들의 변이 를 근거로 삼는데 p53 은 일반적으로 저분화갑상선암이나 미분화갑상선암에서 많이 발현 되며 진단 마커로도 사용된다. 특히 미분화갑상선암은 예후가 매우 좋지 않아 생존율이 매우 낮은데 이러한 이유는 항암제에 대한 저항성을 가지기 때문에 표준항암치료법의 적 용을 할 수가 없는 실정이다. 본 연구는 분화갑상선암과 미분화갑상선암 간 유전적 발현 차이를 근거로 하여 항암제 저항성 관련 유전자 발현 차이를 이용한 항암제 조합을 발굴하고자 한다.

Decreased health-Related Quality of Life in Disease-Free Survivors with Differentiated Thyroid Cancer

이지인 성균관대학교 일반대학원 2010 국내석사

Background: Concerns regarding the health-related quality of life (HRQOL) of long-term survivors of thyroid cancer has risen due to the rapid increase in the incidence of thyroid cancers which show an excellent prognosis. The aim of this study was to evaluate the status of HRQOL in disease-free survivors of differentiated thyroid carcinoma (DTC) and to evaluate the important determinants of HRQOL. Methods: This was a cross-sectional study in which we interviewed consecutive disease -free survivors of DTC. Three different types of validated questionnaires (“EORTC QLQ-C30” for various functional domains, “BFI” for fatigue, and “HADS” for anxiety/depression) were used. Data from a large, population based survey of 1,000 people were used as a control. Results: The response rate of interview was 78.9% (316/401). Disease-free survivors of DTC showed a decreased HRQOL in all five functional domains (physical, role, cognitive, emotional, and social) on the EORTC QLQ-C30 compared with controls (P < 0.01). BFI and HADS-anxiety scores also showed greater distress in disease-free survivors of DTC than in controls (P < 0.05). A multiple regression analysis for the determinants of HRQOL showed that the HADS-anxiety, HADS-depression, and BFI scores were the most important predictors of decreased HRQOL. Conclusions: Although disease-free survivors were DTC are expected to have comparable disease-specific survival to the general population, they experienced a significantly decreased HRQOL. Anxiety, depression, and fatigue were the major determinants of the decreased HRQOL. Supportive psychiatric care should be emphasized in the management of long-term survivors of DTC. 배경 예후가 양호한 갑상선암의 빠른 증가에 따라 환자의 장기 생존률이 높아지면서 갑상선암 환자의 삶의 질에 대한 관심이 증가되고 있다. 그러므로 본 연구에서는 관해된 갑상선 분화암 환자에 있어서 치료 후 삶의 질 및 이에 영향을 미치는 인자를 알아보고자 하였다. 방법 갑상선절제술 및 방사성동위원소 치료로 관해된 후 6개월이 지난 갑상선 분화암 환자 401명을 대상으로 설문 조사를 시행하였고, 이중 삶의 질에 영향을 미칠 수 있는 동반질환을 가진 환자는 제외하였다. 삶의 질을 평가하기 위해 한국인에서 검증된 european oㄱganization for research and treatment of cancer quality of life questionnaire core 30 (EORTC QLQ-C30) 설문지를 이용하였고, 그 외 피로도 및 불안-우울을 평가하기 위해 Brief Fatigue Inventory (BFI), Hospitial Anxiety and Depression Scale (HADS)를 이용하였다. 대조군으로는 연령 및 성별로 보정한 1000명의 건강한 일반인의 자료를 이용하였다. 결과 관해 갑상선 분화암 환자의 설문지 응답률은 78.9% (316/401명) 이었다. 대조군과 비교하였을 때 기능적 항목과 전반적인 삶의 질 항목이 떨어져 있었다 (P <0.01). 또한 대조군과 비교하였을 때 피로도가 더 심했으며 (P<0.05), 불안 정도가 관해된 갑상선 분화암 환자에서 높았다 (P<0.05). 다변량 분석을 하였을 때 피로도, 불안 및 우울이 관해된 갑상선 분화암 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 주요 인자로 작용함을 확인하였다. 결론 관해 갑상선 분화암 환자들의 삶의 질은 건강 대조군과 비교하여 여러 항목에서 떨어져 있었고 피로, 불안 및 우울이 주요 관련 인자로 작용하였다. 그러므로 삶의 질이 떨어져 있는 관해 갑상선 분화암 환자에서 피로, 불안 및 우울을 해소할 수 있도록 적절한 정신적인 지지가 필요할 것으로 판단된다.

분화 갑상선암 수술 후 최초 고용량 방사성요오드 치료시 성공에 미치는 인자 분석

윤국노 전북대학교 일반대학원 2011 국내석사

Purpose: The objective of this study was to determine which factor showed correlation with success of high-dose radioiodine therapy (HD-RIT) at first trial in patients with differentiated thyroid cancer (DTC). Materials and Methods: A retrospective chart review of the thyroid cancer database at the Chonbuk National University Medical School and Hospital, Korea from 2007 to 2008 was conducted. Among patients with DTC, patients who had first HD-RIT were eligible for inclusion in this study. Relevant data regarding patients (i.e., age, sex, history of radiation exposure), tumor (i.e., histology, size, solitary, multifocal, extrathyroidal spread, stage), treatment (i.e., extent of thyroid surgery, neck dissection, dose of HD-RIT), and outcome (i.e., complete remission, treatment failure) were collected. I considered complete remission if there was no evidence of recurrence in follow up study (T4 off serum thyroglobulin, I-131 whole body scan, F-18 FDG PET/CT) Results: Two hundred and fifty-five patients (M:F=42:213, 46.4±11.3 yrs) who had first HD-RIT were enrolled. Of the 255 patients, 212 patients (83.2%) were complete remission and 43 (16.8%) were incomplete treatment. Univariated and multivariated analyses were performed in the two groups. In the univariated analysis, complete remission was influenced by LN metastasis, surgery type of LN dissection, extrathyroidal invasion, and dose of RIT. However, multivariate analysis showed that complete remission was significantly influenced by N stage (p=0.034). Patients with Nx (B=3.636, odd ratio=37.901, p=0.022) or N1 (B=3.470, odd ratio=32.142, p=0.013) were preferred as having treatment failure rather than patients with N0. Conclusion: At first HD-RIT, the rate of treatment failure was 12.4%. The most important prognostic factor in predicting success of treatment was lymph node metastasis (N stage)

Expression of thyroid differentiation markers, BRAFV600E and PIK3CA mutation in papillary thyroid carcinoma presenting lateral neck metastasis at initial diagnosis

박기남 성균관대학교 일반대학원 2015 국내석사

Background Dedifferentiation of metastatic papillary thyroid carcinoma (PTC) was thought to ascribe resistance to radioactive iodine treatment (RAI). To provide a reference regarding the status of dedifferentiation and genetic mutation, we investigated the expression of differentiation markers and BRAFV600E and PIK3CA mutation of PTC in matched sample of patients with lateral neck metastasis at initial diagnosis. Methods Among 269 consecutive patients who received total thyroidectomy in conjunction with therapeutic central or lateral neck dissection for clinically N1b PTC from Oct 2005 to Jan 2011, 22 women were included. Direct sequencing and peptide nucleic acid (PNA)-mediated clamping PCR for BRAFV600E and PIK3CA mutation as well as immunohistochemical staining were performed in thyroid tumor and central or lateral neck lymph node metastasis. To quantify expression of differentiation markers, Aperio Image Scope morphometry was used. Results BRAFV600E mutation was detected in 6 (27.3%) patients in all lesions. However, 7 (31.8%) patients showed different results according to the lesions. PIK3CA mutation was detected in only 1 thyroid tumor in one patient. Sodium-iodide symporter (NIS), thyroxin peroxidase (TPO), and thyroid stimulating hormone recepter (TSHR) expression were not different among lesions. Thyroglobulin (Tg) expression in central neck lymph node metastasis(CNM) lesion was significantly higher than thyroid (p = 0.033) and lateral neck lymph node metastasis(LNM)(p = 0.038). Conclusion The presence of BRAFV600E and PIK3CA mutation were observed with high frequency in PTC and metastatic lymph nodes. However, they could show different results in some patients. Intensity of NIS, Tg, TPO, and TSHR expression were maintained along the sequential metastasis in advanced PTC presenting lateral neck metastasis at initial diagnosis.

갑상선분화암 추적관찰에 있어 갑상선호르몬 중단에 따른 대사적 변화 및 호르몬 중단 필요성에 대한 고찰

조인진 전북대학교 일반대학원 2013 국내석사

Introduction: After total thyroidectomy, differentiated thyroid cancer (DTC) patients have to undergo levothyroxine (LT4) withdrawal for measurement of TSH stimulated thyroglobulin (Tg) and 131I whole-body scan to evaluate residual or recurrent disease. It is well known that hypothyroidism can affect various target organs and tissues. But, there are a few studies looking into the effects of LT4 withdrawal in DTC patients in terms of metabolic parameters. Furthermore, sensitivity of other imaging modalities for detection of recurred DTC were markedly improved and false negative rate of TSH stimulated Tg was also reported. Therefore, present study was aim to investigate the metabolic changes by short-term hypothyroidism induced by LT4 withdrawal and to discuss the necessity of LT4 withdrawal. Methods: The patients were included who underwent high dose radioactive iodine (RAI) therapy due to recurred or remnant DTC after total thyroidectomy and post-operative RAI therapy, from January 2000 to October 2012 at Chonbuk national university hospital. Total 84 patients were reviewed by medical record and laboratory data, retrospectively. Body weight, body mass index (BMI), serum sodium, liver function test (AST, ALT), lipid profiles (total cholesterol, triglyceride, LDL cholesterol), serum creatinine, protein, albumin, and glucose levels were determined both before and after LT4 withdrawal. And false negative rate of TSH stimulated Tg and effect of anti-Tg antibody on measurement of Tg were evaluated. Results: There was no significant change in body weight, BMI, sodium, protein, albumin and glucose after LT4 withdrawal. But there were statistically significant increases in AST, ALT, total cholesterol, triglyceride, LDL cholesterol and serum creatinine after LT4 withdrawal (p<0.001). 29 of 84 patients showed TSH stimulated Tg level below 2ng/ml after LT4 withdrawal despite of remnant or recurred disease detected in imaging modalities (false negative rate : 34.52%). Only 2 patients were detect recurred or remnant DTC by TSH stimulated Tg. Positivity of anti-Tg antibody was 35.71% (30 of 84 patients). Among them, the patients who showed serum Tg level below 2ng/ml was 63.33% (19 of 30 patients). Conclusions: Short-term hypothyroidism induced by LT4 withdrawal in DTC patients seriously affects multiple organs and systems. In this study, short-term hypothyroidism was associated with significant increases in risk factors for atherosclerosis, renal and hepatic dysfunctions. Furthermore, TSH stimulated Tg showed relatively low sensitivity compared to other imaging modalities. Therefore, alternative methods including specific imaging modalities or use of recombinant human TSH instead of LT4 withdrawal should be considered, especially patients with high risk of iatrogenic hypothyroidism.