Association study between single nucleotide polymorphisms of 677C>T, 1298A>C in methylenetetrahydrofoalte reductase(MTHFR) gene and autism spectrum disorders(ASD) from the Korean population

박정원 차의과학대학교 대학원 2012 국내석사

MTHFR은 DNA 합성과 수리에서 메틸기 공여자로서 중요한 조절 효소이다. MTHFR은 5,10-methylenetetrahydrofolate를 5-methyltetrahydorfolate로 전환시키며, 이 메틸기가 호모시스테인에 제공되어 메티오닌을 합성하는 대사 과정에 관여하며, 세포내 엽산의 대사를 조절하는 효소 중 하나이다. 우리는 MTHFR 유전자의 2개의 SNP와 자폐스펙트럼장애 간의 연관성을 보고자 하였다. 자폐스펙트럼장애 환자 251명과 대조군 425명을 대상으로 GoldenGate assay와 Taq-man assay를 이용하여 유전형을 결정하였다. 대립인자 분석, 유전형 분석, 반수체형 분석에서 1298A>C는 남성만 분석하였을 때 유의한 차이를 나타냈다. 남성만을 대상으로 한 단일염기다형성 간의 상호작용 분석결과 677CT/1298AC의 조합을 가지는 경우와 677CC/1298AA의 조합을 가지는 경우에 환자군과 대조군 사이에 유의한 차이가 확인되었다. 그리고 3개 이상의 대립유전자로 이루어진 677CT/1298CC, 677TT/1298AC, 677TT/1298CC형은 나타나지 않았다. 다른 인종에서는 677C>T가 유의하다는 보고가 있었는데, 이는 본 연구결과와 상반되는 결과로서, 인종에 따라 연관성이 달라짐을 알 수 있다. 또한 남성만을 분석한 결과에서 1298A>C가 유의한 차이가 있었고, 여성만을 분석한 결과에서는 유의한 차이가 없었다. 이는 1298A>C의 변이는 성별에 의한 상관관계가 다름을 시사한다. 또한 MTHFR 유전자내의 변이는 methylation 및 DNA합성, 해독화 과정에 영향을 미쳐 자폐스펙트럼장애의 발병을 일으킬 것으로 생각된다. 결론적으로 MTHFR 유전자내의 1298A>C는 한국인 자폐스펙트럼장애와 연관성이 있으며, 남성그룹에서 유의성이 더 높게 나타났다. MTHFR is a regulatory enzyme which is a methyl donor in the process of DNA synthesis and repair. MTHFR converts 5, 10-methylenetetrahydrofolate into 5-methyltetrahydrofolate and takes part in the methionine synthesis process by providing methyl to homocysteine. Furthermore, MTHFR participates in the folate metabolism as a regulatory enzyme. Association between two SNPs in MTHFR gene and autism spectrum disorder was studied in the present study. GoldenGate assay and Taq-man assay were performed for genotyping 251 of ASD patients and 425 of controls. 1298A>C was significantly associated in the analysis of allele, genotype and haplotype for male only. In the results of interaction between the combinations for male, there was significant difference between cases and controls comparing the combination of 677CT/1298AC with 677CC/1298AA. The combination of 677CT/1298CC, 677TT/1298AC and 677TT/1298CC were never observed. Significant association of 1298A>C for male only might be discriminately correlated with the gender differences. And Significant association of 1298A>C in Korean population may be caused by ethnic differences. The prevalence of ASD may be caused by variants in the MTHFR that might affect methylation, DNA synthesis and detoxification. Keywords : Autism spectrum disorders, MTHFR, SNP, 677C>T, 1298A>C, rs1801131, rs1801133

중년 남성에서 MTHFR과 MS유전자 다형성과 호모시스테인 대사 및 관상동맥경화증과의 관련성

양수진 연세대학교 대학원 2000 국내석사

건강한 한국인에서 혈장 호모시스테인 농도와 이의 대사에 관련되는 효소의 유전자 다형성, folate, vitamin B_(12)의 관련성

조혜진 연세대학교 대학원 2000 국내석사

한국 성인 급성 림프구성 백혈병 환자에서 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 유전자 다형성의 역할

오소연 차의과학대학교 대학원 2007 국내석사

5, 10-Methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR) 은 엽산을 methyl donor로 변화시켜 DNA를 methylation 하는데 있어서 중심적인 역할을 한다. MTHFR이 엽산대사에 있어서 주요 효소이므로, MTHFR 유전자의 다형성에 의한 효소 활성도의 변화는 악성종양에 대한 감수성을 변화시킬 수 있다. 최근 MTHFR C677T와 A1298C의 다형성이 급성 림프구성 백혈병의 발생과 병의 경과에 영향을 미칠 수 있음이 제기되었다. 본 연구에서는 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia; ALL) 발생에 대한 감수성 또는 임상경과와 MTHFR 유전자 다형성의 관계를 알아 보기위해 성인 ALL 환자 118명과 성과 나이가 일치하는 427명의 정상인을 검사하여 비교하였다. ALL 환자와 정상인의 DNA를 polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) 방법으로 검사하여 C677T와 A1298C의 변이 여부를 알아보았다. 각각 다른 C677T와 A1298C의 유전자형을 가진 경우 ALL 발생에 있어서 의미있는 차이는 발견되지 않았으나 MTHFR 677CT + TT 유전자형에서 ALL의 발생 위험도가 감소되는 경향이 있었다 (OR=0.67; 95%CI=0.44-1.02; P=0.06). C677T 또는 A1298C 의 각각 다른 유전자형을 가진 ALL 환자들은 무병생존율이나 전체 생존율 면에서 차이를 보이지 않았다. 이번 연구의 결과 MTHFR 유전자의 다형성이 한국 성인 환자들에서는 ALL의 발생이나 임상경과에 영향을 미치지는 못하였다. Background and Objectives : Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) plays a central role in converting folate to methyl donor for DNA methylation. Because MTHFR is a key enzyme in folate metabolism, changes in its activity resulting from polymorphisms in the MTHFR gene could modify the susceptibility to cancer. Recently, MTHFR C677T and A1298C mutations were discovered to be associated with susceptibility to and clinical outcome in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Design and Methods : The associations between MTHFR polymorphisms and susceptibility and clinical outcome in ALL were studied in 118 adult ALL patients and matched healthy controls (n = 427). DNA samples taken from patients with ALL and controls were analyzed using polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) assays to detect the MTHFR C677T and A1298C mutations. Results : No significant difference was found in the development of ALL among those with different MTHFR genotypes of the C677T or A1298C polymorphisms. However, the MTHFR 677CT+TT genotype showed a tendency to be associated with ALL (OR = 0.67; 95% CI = 0.44-1.02;P = 0.06). ALL patients with different MTHFR C677T or A1298C genotypesshowed no significant difference in disease-free or overall survival. Interpretation and Conclusions : This study suggests that MTHFR genotypes are not likely to affect the development or clinical outcome of adult ALL in the Korean population. Key Word : Methylenetetrahydofolate reductase (MTHFR), Acute lymphoblastic leukemia (ALL), Polymorphism

Association study of microRNA binding site in 5, 10-Methylenetetrahydrofolate reductase (MTFHR) and Thymidylate synthetase (TS) gene polymorphisms with ischemic stroke risk

김정오 차의과학대학교 대학원 2014 국내석사

Stroke is the third most common cause of death in many developed countries, and 80% of strokes are ischemic in origin. In South Korea, stroke is the most frequent cause of death after cancer and is more frequent than heart disease. MicroRNAs (miRNAs) are small molecules that post-transcriptional regulate the expression of a large number of protein-coding genes in metazoans, and are suggested to play important roles in fine-tuning immune mechanisms and disease responses. Polymorphisms in either miRNAs or their gene targets may have a significant impact on gene expression by abolishing, weakening or creating miRNA binding sites. In this respect, importance of genetic polymorphisms is associated with the fact that they have significant consequences on the protein and receptor functions. However, no identifiable genetic factor is yet established in ischemic stroke, and further genetic research need to be conducted, especially in genes that are involved in ischemic stroke. We conducted a case&control study of 1000 individuals who were screened for the six of 3'-UTR miRNA binding site polymorphisms (MTHFR 2572C>A [rs4846049], MTHFR 4869C>G [rs1537514], MTHFR 5488C>T [rs3737967], MTHFR 6685T>C [rs4846048], TS 1100T>C [rs699517], TS 1170A>G [rs2790]) by polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). Patients were enrolled from March 2003 to June 2008 at the Department of Neurology at Bundang Medical Center, CHA University by consecutive referral. The Institutional Review Board at Bundang CHA Medical Center approved the study protocol. A total of 589 patients (mean age SD: 62.63 10.89 years, men: 41.7 %) with ischemic stroke were enrolled. Ischemic stroke was diagnosed by a rapid developing neurological symptoms and concurrent acute infarction documented by brain magnetic resonance imaging (MRI). A total of 411 subjects without any history of neurological disorders were enrolled as controls (mean age SD: 62.82 10.61 years, men: 42.1%). MTHFR 2572C>A, TS 1100T>C and TS 1170A>G polymorphisms were significantly associated with ischemic stroke prevalence. MTHFR 2572CA+AA genotype was synergic effect for stroke incidence in low folate level or high Homocysteine level. MTHFR and TS allele combination analysis was risky correlation with stroke in MTHFR 2572 A allele and TS 1100 C allele. However, haplotype with MTHFR 4869 C allele or MTHFR 6685 C allele were resistance related to stroke risk. In addition, haplotype of TS 1170 G allele was demonstrated prevention for stroke prevalence. Gene-gene interaction effects by MDR method investigated that show to changing result for stroke prevalence according to TS 1100 / 1170 alleles rather than MTHFR allele combination. In Conclusion, this study suggests that 3'-UTR miRNA binding site polymorphisms in MTHFR 2572 and TS gene may be clinically useful biomarkers for prevention and prognosis management of ischemic stroke. 뇌졸중은 많은 선진국의 3대 사망원인으로, 뇌졸중의 80%는 허혈성 뇌졸중으로 인해서이다. 대한민국에서 성인 사망원인은 암, 심장질환과 더불어 뇌졸중이 많다. 마이크로 RNA는 후성유전학적인 활동을 하는 작은 분자로 전사 후 조절인자로 많은 단백질 코딩 유전자 발현을 조절하며, 면역 메카니즘과 질병에 대한 반응의 정상 및 대응의 중요한 역할 한다고 제안되고 있다. 이러한 마이크로 RNA 또는 마이크로 RNA가 표적으로 하는 유전자 부위의 다형은 유전자 발현을 막거나, 약하시키거나, 새롭게 만들어 낼 수 있으므로 상당히 유의한 중요성을 가진다. 이러한 점에서 유전적 다형의 중요성은 단백질과 수용기 기능에 대해서 큰 영향을 미치게 되는 요인으로 생각할 수 있다. 허혈성 뇌졸중에서 유전적 요인에 대해 밝혀진 것이 없지만, 앞으로의 유전학 연구에 허혈성 뇌졸중과 관계된 연구, 특히나 유전자 연구에 큰 선도연구가 될 것이다. 우리는 환자군과 대조군 1000명을 대상으로 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTFHR)와 thymidylate synthase (TS) 유전자의 3’ 비번역부위가 가지는 마이크로 RNA 결합 부위의 유전적 다형이 (MTHFR 2572C>A [rs4846049], MTHFR 4869C>G [rs1537514], MTHFR 5488C>T [rs3737967], MTHFR 6685T>C [rs4846048], TS 1100T>C [rs699517], TS 1170A>G [rs2790]) 허혈성 뇌졸중의 발병에 미치는 영향 연구를 PCR-PFLR로 실시하였다. 허혈성 환자군은 2003년 3월에서 2008년 6월까지 분당차병원 신경과에서 모집하였다. 모집한 환자군은 총 589명 (평균나이, 표준편차 62.63, 10.89, 남자: 41.7%) 이다. 허혈성 뇌졸중의 진단은 MRI를 통한 급격한 신경학적 증후와 급성 경색을 판단하였다. 대조군은 총 411명으로 신경학적 이상이 없는 사람들로 모집했다 (평균나이, 표준편차: 62.82, 10.61, 남자: 42.1%). MTHFR 2572C>A, TS 1100T>C and TS 1170A>G의 다형은 허혈성 뇌졸중의 발병과 상당한 연관성이 있었다. MTHFR 2572CA+AA 유전자형은 낮은 엽산 수치와 높은 호모시스테인 수치와 결합한 상호작용 효과에서 허혈성 뇌졸중 발병 위험이 상승되는 효과를 보였다. MTHFR과 TS 유전자의 대립형질 조합 분석은 MTHFR 2572A와 TS 1100C 대립형질이 허혈성 뇌졸중 발병에 연관성이 있음을 알 수 있었다. 하지만 MTHFR 4869C, 6685C 또는 TS 1170G 대립 형질은 발병 저항과 연관이 있음을 알 수 있었다. MDR 방법을 기반으로 하여 유전자-유전자 상호작용의 대립형질 분석은 MTHFR 유전자보다 TS 유전자의 대립형질에 의한 뇌졸중 발병이 크게 좌우됨을 알 수 있었다. 이 연구에서 우리는 MTFHR과 TS 유전자의 3’ 비번역 부위가 가지는 마이크로 RNA 결합 부위의 유전적 다형이 허혈성 뇌졸중과 충분한 관련이 있으며, 허혈성 뇌졸중의 진단 및 예방, 예후에 잠재적인 생물학적 지표로서 사용될 수 있을 것이라고 생각한다.

점액성 대장암에서의 MSI와 MTHFR 유전자 다양성

김해솔 차의과학대학교 대학원 2008 국내석사

The clinicopathologic significance of mucinous carcinoma(Muc) of the colon and rectum has been widely discussed, but there have been few studies on Muc regarding genetic and epigenetic alterations. Generally, Muc of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability(MSI) and lower rates of chromosomal instability. Mutated methylenetetrahydrofolate Reductase(MTHFR) brings about low enzyme activity, which may reduce DNA methylation. These process may be critical for the oncogenic transformation of human cells. We examined the relationship of MSI and MTHFR polymorphism in mucinous colorectal cancer compared to those in non-mucinous cancer From March, 2003 to August, 2007, genomic DNA was isolated from whole blood of 260 colorectal cancer patients and 448 normal control group. Then these were subjected to MSI analysis and MTHFR genotyping by using PCR-based restriction fragment length polymorphism analyses. And the baseline characteristics of patient were compared. Statistical analysis was done using SPSS 14.0. MSI were significantly more frequent in Muc(40.7%) than in non-Muc(14.8%). The frequencies of polymorphism of MTHFR 677C>T were CC(31.5%), CT(57%), TT(11.5%) in the patient group and 32.4%, 53.1%, 14.5% in the control group. In the Muc, the frequencies of polymorphism of MTHFR 677C>T were CC(36%), CT(56%), TT(8%) and 31.1%, 57%, 11.9% in non-Muc. In comparison between major genotype(CC+CT) and minor genotype(TT), there's no significant difference(p-value=0.556). The frequencies of polymorphism of MTHFR 1298A>C were AA(73%), AC(21.3%), CC(5.7%) in the patient group and 69.6%, 28.6%, 1.8% in the control group. In the Muc, the frequencies of polymorphism of MTHFR 1298A>C were AA(50%), AC(30%), CC(20%) and 76%, 20.3%, 3.7% in non-Muc. In comparison between major genotype(AA+AC) and minor genotype(CC), Muc shows higher frequencies of CC variant than control group(p-value=0.018). There is no relation between MSI and MTHFR polymorphisms in any comparison of Muc and non-Muc group except showing high MSI rate only in MTHFR 1298 CC type of non-Muc group without statistical significance. Muc shows higher rates of MSI than control group. There is no definite difference between control group and Muc in MTHFR 677C>T. However, TT type variant shows lower frequencies in Muc than control group. In MTHFR 1298A>C, Muc shows higher rate of CC variant. And the Odds ratio is 13.75, which means strong correlations with carcinogenesis. However further study is needed to confirm its statistical significance due to small sized group of Muc. Keywords : Mucinous colorectal cancer, MTHFR polymorphism, MSI 대장암에서 조직학적인 차이가 예후 및 임상양상에 영향을 미친다. 이중 점액성 대장암은 우측 대장암에서 Microsatellite instability(MSI)와의 연관성이 있음이 보고되고 있다. 그러나 점액성 대장암에서 MSI와 유전체 메틸화에 관여하는 Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)과의 관련성에 대한 연구는 매우 드물다. MTHFR의 유전적 변형은 여러 과정을 거쳐 결국 DNA의 메칠화에 영향을 끼치므로, 이는 대장암의 발암 과정에 어느 정도 영향을 줄 것으로 생각된다. 본 연구는 점액성 대장암과 비점액성 대장암에서의 MTHFR 유전자형의 발현의 차이 및 MSI와의 관계를 알아보고자 한다. 2003년 3월부터 2007년 8월까지 분당차병원 외과에서 대장암으로 수술을 받은 260명과, 건강한 성인 448명을 대상으로 하였고, 이들에서 혈액체취를 하여 유전자 다형성 분석을 시행하였고, 이 분석은 Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism(PCR-RFLP)을 이용하였다. 이 자료와, 의무기록을 후향적으로 분석하였고, 통계학적으로 검증하였다. MTHFR 677C>T 유전자 다형성 빈도는 대장암 환자 군에서 CC 31.5%, CT 57%, TT 11.5%였고, 대조군에서는 각각 32.4%, 53.1%, 14.5% 이었다. 25명의 점액성 대장암 환자 군에서는CC 36%, CT 56%, TT 8% 이었고, 비 점액성 대장암 환자군은 총 235명으로 각각 31.1%, 57%, 11.9%의 빈도를 나타냈다. CC와 CT를 TT와 비교하였을 때 통계학적인 차이는 없었다(p-value=0.556)). MTHFR 1298A>C 유전자 다형성 빈도는 대장암 환자 군에서 AA 73%, AC 21.3%, CC 5.7%였고, 대조군에서 각각 69.6%, 28.6%, 1.8%였다. 10명의 점액성 대장암 환자 군에서는 AA 50%, AC 30%, CC 20% 이었고, 비 점액성 대장암 환자군은 총 79명으로 각각76%, 20.3%, 3.7%의 빈도를 나타냈다. AA와 AC를 CC와 비교하였을 때, CC형의 빈도수가 대장암 .환자 군과 점액암에서 통계학적으로 유의하게 빈도수가 높았다(p-value=0.018). MSI와 MTHFR 유전자형 분포 사이의 연관성을 살펴보았는데, 점액암에서 MTHFR 677C>T, 1298A>C의 주류형 (CC, CT/ AA, AC)과 변이형 (TT / CC) 사이에서 MSI 발현빈도의 차이는 없었다. 비점액암에서 1298A.>C의 변이 CC 형이 높은 MSI 발현을 보였으나 환자수가 적어 의미부여는 어려웠다. MTHFR 677C>T의 유전자 다양성에서는 대조군과 대장암환자에서 유의한 차이가 없었고, MTHFR 1298A>C의 유전자 다양성에서는 CC형이 대장암 전체군과 점액암에서 유의한 차이를 보여 CC형이 대장암의 발생에 어느 정도 기여할 수 있음을 추측할 수 있다. 특히 점액암에서는 교차비(odds ratio)가 13.75로 높아 상대적으로 연관성이 높은 것으로 밝혀졌다. 그러나 표본수가 적어 이에 대한 좀 더 광범위한 연구가 필요할 것으로 사료된다.

허혈성 뇌졸증 환자에서 혈중 호모시스테인치 (Plasma Homocysteine)와 MTHFR (Methylenetetrahydrofolate Reductase) 유전자 다형성의 연관에 대한 연구

김상범 경희대학교 대학원 2002 국내석사

고호모시스테인혈증은 근래에 뇌혈관질환의 중요한 위험 인자로서 알려지고 있다. 호모시스테인은 혈관 내피세포에 대해 세포 독성을 보이며 혈전을 유발시킨다. 혈장내 호모시스테인은 Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)이라는 효소의 활성이 떨어지면서 호모시스테인의 메치오닌으로의 재메틸화 과정이 저해되어 증가된다. MTHFR 유전자의 돌연변이(677 codon에서의 cytosine의 thymine으로의 치환)가 MTHFR의 활성을 떨어뜨리는 것으로 알려졌다. 129명의 허혈성 뇌졸중 환자들과 157명의 연령 대비 정상인들을 대상으로 방사효소법으로 총 혈장 호모시스테인 수치를 측정하였다. MTHFR 단편은 Hinf1이라는 제한 효소를 이용한 PCR-RFLP 식으로 검사하였다. 환자군과 대조군에서 MTHFR 유전자의 677 codon에서의 C→T 변이의 빈도를 조사하였고, 소혈관 뇌경색군과 대혈관 뇌경색군, 그리고 다발성 뇌경색군과 단일 뇌경색군에서 각각 제한 유형을 분석하였다. 뇌경색 환자군의 혈중 호모시스테인치(10.38±6.44μ㏖/L)가 대조군의 혈중 호모시스테인치(8.00±2.40μ㏖/L)보다 유의하게 증가된 소견을 보였다. MTHFR 유전자 변이는 뇌경색군에서 정상 (C/C) 31.0%, 이형접합성 변이 (C/T) 48.8%, 동형접합성 변이 (T/T) 20.2%와, 대조군에서는 정상 (C/C) 37.6%, 이형접합성 변이 (C/T) 49.0%, 동형접합성 변이 (T/T) 13.4%의 빈도를 보였다. 동형접합성 변이의 빈도는 두 군에서 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 소혈관 뇌경색군(28.8%)과 다발성 뇌경색군(28.0%)에서, 대혈관 뇌경색군(8.9%)과 단일 뇌경색군(8.9%)과 각각 비교했을 때 동형접합성 다형성의 빈도가 유의하게 증가되어 있음을 발견할 수 있었다. 증가된 혈중 호모시스테인 수치와 허혈성 뇌졸중 간에 유의한 상관 관계가 있으며, MTHFR 동형접합성 변이와 소혈관 및 다발성 뇌경색 간에도 연관성을 찾을 수 있다. Background & Objective : Hyperhomocysteinemia has recently been known to be an important risk factor for cerebrovascular disease. It is cytotoxic and thrombophilic to vascular endothelium. Elevated plasma homocysteine levels can result from defective remethylation of homocysteine to methionine due to decreased activity of the enzyme, methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR). A genetic aberration in the MTHFR gene (677 C to T substitution) has been shown to result in reduced MTHFR activity. The purpose of this study was to assess the association among the prevalence of the MTHFR mutation, hyperhomocysteinemia, and subtypes of ischemic stroke. Methods : In 129 ischemic stroke patients and 157 age-matched normal control subjects, total plasma homocysteine level was determined by using radioenzymatic method. A segment of the MTHFR was tested by PCR-RFLP technique with restriction enzyme, Hinf1. We determined the frequency of the 677 C to T mutation in the MTHFR gene in ischemic stroke patients and control subjects. The restriction pattern was analyzed in the subtypes of ischemic stroke. Results : Total plasma homocysteine level was significantly higher in ischemic stroke patients(10.38±6.44μ㏖/L) compared with the controls(8.00±2.40μ㏖/L). The frequency of the three genotypes were as follows : normal(C/C), 31.0%; heterozygote(C/T), 48.8%; and homozygote(T/T), 20.2% in case group and (C/C), 37.6%; (C/T), 49.0%; (T/T), 13.4% in control group. There was no statistical difference between patients and control subjects in homozygote(T/T) genotype frequency. But we found significant increase of the frequency of MTHFR homozygote polymorphism in small-vessel disease(28.8%) and multiple infarction(28.0%) compared to large-vessel disease(8.9%) and single infarction(8.9%), respectively. Conclusions : There is a significant association between increasing plasma homocysteine and ischemic stroke. Our results suggest an association between TT MTHFR genotype and subtype of ischemic stroke including small-vessel and multiple infarction.

A polymorphism of the MTHFR and MS gene in CAD patients : Association with plasma folate, vitamin B_(12) and homocysteine

Kim, Ji Young 연세대학교 2000 국내석사

한국인의 편평세포암과 기저세포암에서 Methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)와 Thymidylate synthase(TS) 유전자 돌연변이

이성준 연세대학교 대학원 2008 국내박사

피부암의 발생에 복구 유전자의 돌연변이, 엽산 합성과정의 손상, 유전자 합성과정의 변성등 유전적 불안정을 초래하는 여러 가지의 원인들이 보고되었다. Methylentetrahydrofolate reductase(MTHFR)와 Thymidylate synthase(TS)는 엽산 대사과정과 유전자 합성과정에 중요한 효소로 최근 들어 다른 질병과의 관련성이 밝혀지면서 관심이 높아지고 있다. 본 연구는 MTHFR과 TS의 돌연변이형과 관련하여, 한국인의 기저세포암과 편평세포암 발생위험도를 조사하였다.연세대학교 원주의과대학과 포천중문의과대학 성형외과에서 피부암으로 수술 받고 병리학적 진단을 받은 기저세포암 환자 100명, 편평세포암 환자 100명과 포천중문의과대학 임상의학 연구소의 유전자 표본 중 암 병력을 갖지 않은 207명을 대조군으로 MTHFR과 TS의 돌연변이형을 Polymerase Chain Reaction(PCR)/ Restriction Fragment Length Polymorphism(RFLP)을 시행하여 분석하였다.MTHFR 677C>T, MTHFR 1298A>C 돌연변이는 기저세포암과 편평세포암 환자에서 모두 대조군과 의미 있는 차이를 나타내지 않았다. TS 3'UTR 1494 6bp 돌연변이는 기저세포암 발생 위험도가 통계학적으로 유의 있게 높았다. 즉, 이형접합 변이형(-6bp/+6bp)에서 2.8배(AOR=2.821), 동형접합 변이형(+6bp/ +6bp)에서 7배(AOR=7.539), 그리고 이형접합 변이형이거나 동형접합변이형인 경우에 암발생 위험도는 3배(AOR=3.079)이상 높았다. 그러나 TS 3'UTR 1494 6bp 돌연변이는 편평세포암에서 대조군과 비교하여 유의한 차이를 보이지 않았다.이상의 결과로 TS 3'UTR 1494 6bp deletion/insertion은 한국인에서 기저세포암 발생위험도를 높이는 인자임 강력히 시사한다.

관상동맥경화증환자의 MTHFR과 MS 유전자다형성 : 혈장 엽산, 비타민B12, 호모시스테인의 관련성

김지영 연세대학교 대학원 2000 국내석사