Comparison on the Relative Efficiency for Estimator of Survival Functions : 불완전한 자료가 많은 경우 생존함수의 효율성 비교

권승윤 경북대학교 대학원 2011 국내석사

불완전한 자료가 관찰되었을 경우 생존함수에 대한 추정문제로써, 기존의 Kaplan-Meier의 추정량은 다수의 불완전한 자료가 관찰되었을 경우 생존함수가 과추정 되는 문제가 있다. 이 문제점을 보완하기 위해 기존의 Kaplan-Meier의 추정량과 Kaplan-Meier의 추정량에 가중치를 부여한 추정량들과의 상대효율을 Mean Square Error를 이용하여 비교하였다. 또한 불완전한 자료의 비중에 따라 상대효율이 어떻게 변하는지 알아보기 위해서 불완전한 자료의 비중을 각각 10%, 30%, 50%로 하여 비교 하고자 한다.

Modified weighted Kaplan-Meier test statistic with delayed treatment effect in immuno-oncology drug trial

이은혜 Graduate School, Yonsei University 2023 국내박사

Recently, immunotherapy has emerged as an innovative approach in the field of immuno-oncology drug. It utilizes the indirect mechanism of enhancing the patient's own immune system to fight against cancer, which leads to a delayed treatment effect compared to standard chemotherapies. As a result, there is a delayed separation of survival curves between the treatment groups and a violation of the proportional hazard assumption. This leads to significant power loss when using conventional analysis methods such as the log-rank test or Cox proportional hazards regression under the non-proportional hazard assumption. Therefore, there is a need for appropriate statistical analysis methods that can handle non-proportional hazard situations observed in immuno-oncology drug trials. In this study, we propose a modified weighted Kaplan-Meier test statistic that can be used when there is a delayed treatment effect in immuno-oncology drug trials. It is an extension of the weighted Kaplan-Meier test statistic proposed by Pepe and Fleming, combining a new weight that accounts for the delayed time. We consider the delayed time as a distribution with a range rather than a fixed constant, due to the heterogeneity of individual immune response times. The new weight is derived from the cumulative density function of the delayed time. Simulation study demonstrates that the proposed method has less power loss than others that neglect the delayed treatment effect as delay time increased. The proposed method has higher power when the distribution and range of the delayed time is correctly specified and shows robustness even when the delayed time is mis-specified. Additionally, it exhibits efficiency compared to the log-rank based method when the proportional hazards assumption is not maintained following the onset of the treatment effect. The modified weighted Kaplan-Meier method, which considers the non-proportional hazard assumption and individual heterogeneity of delayed treatment effect, effectively reduces the power loss due to the delayed treatment effect. It is expected to provide an appropriate approach for analyzing survival data under the non-proportional hazard assumption in immuno-oncology drug trials.

환자-코호트 자료에서 가중치를 이용한 카플란-마이어 추정량 비교

김선민 연세대학교 대학원 2018 국내석사

A case-cohort study presents an economical advantage since it builds a sub-cohort and tracks events of interest only with a subset of the full-cohort. However, applying the existing survival analysis methodology using the partial likelihood function to the case-cohort design directly can yield biased results. Therefore, the case-cohort design should estimate the survival rate through the pseudo-likelihood function. The typical methods are Prentice, Self & Prentice, and Barlow weights. However, prior literatures on cohort study design have only focused on comparisons in weighted Cox regression analysis, and has not yet examined the comparison of the weighted Kaplan-Meier survival curves. Thus, the current study compares the performance of the survival curves drawn based on 'weighted Kaplan-Meier estimator' through simulation. The results reveal no significant difference between the weights in the general situation except for Prentice method, however, Barlow's weight reflects the full-cohort most appropriately as the sub-cohort size is larger and event occurrence rate is lower. Moreover, in the paper, we suggest ‘a modified Barlow’ that simplifies the original Barlow method. In comparison with the original Barlow method, the modified Barlow method appropriately estimated the survival curve of the full-cohort when the sub-cohort size is small or the event rate is low as 3% or less. It is recommended that Barlow's weight is the most accurate method when drawing survival curves in case-cohort data. 환자-코호트 연구는 부분-코호트(sub-cohort)를 구축하여 전체-코호트(full-cohort)의 일부에서만 관심 있는 사건을 추적 관찰하기 때문에 매우 경제적이다. 하지만 환자-코호트 설계에 부분우도함수(partial-likelihood)를 이용한 기존의 생존분석 방법론을 적용하면 치우친 결과를 얻을 수 있다. 따라서 환자-코호트 설계는 가중치가 적용된 유사우도함수(pseudo-likelihood)를 통해 생존율을 추정해야하며 대표적인 방법으로는 Prentice, Self & Prentice, Barlow의 가중치가 있다. 하지만 현재까지 제출된 논문은 가중치를 이용한 콕스회귀분석에서의 가중치 비교를 다루었을 뿐, weighted Kaplan-Meier 생존 곡선 비교에 대해서는 아직 소개된 바가 없다. 그러므로 본 연구에서는 모의실험을 통해 제안된 가중치를 바탕으로 그려지는 weighted Kaplan-Meier 생존곡선의 성능을 비교 분석했다. 그 결과, 일반적인 상황에서는 가중치 간의 큰 차이가 없지만, 부분-코호트 크기가 클수록 또한 사건 발생률이 작을수록 Barlow의 가중치가 전체-코호트를 가장 적절하게 반영하는 것으로 나타났다. 본 논문에서는 이러한 Barlow의 가중치를 단순화한 modified Barlow 방법을 제안한다. 모의실험을 통해 기존의 Barlow 방법과 비교했을 때, modified Barlow 방법은 부분-코호트 크기가 작거나 사건 발생률이 3% 이하로 낮은 경우에 전체-코호트의 생존곡선을 적절하게 추정했다. 따라서 환자-코호트 자료에서 카플란-마이어 추정량을 통해 생존곡선을 그릴 때, Barlow 혹은 modified Barlow 방법을 적용하는 것이 정확하다.

중고령층의 소득 및 자산이 사망과 건강에 미치는 영향

송치일 서울대학교 대학원 2020 국내석사

중고령층의 소득격차 및 저소득 문제는 단순한 경제문제가 아닌, 건강과 연결될 수 있는 보건학적으로 매우 중요한 문제이다. 그러나 소득과 건강은 나이가 증가함에 따라 소득이 많기 때문에 건강한 것이 아닌, 건강하기 때문에 지속적으로 일을 하고 근로소득이 증대되는 역인과의 특성을 지닌다. 본 연구에서는 이러한 특성을 고려하여 소득 및 자산이 사망 및 복합만성질환 이환에 미치는 영향을 분석하고자 하였다. 자료원으로는 45세 이상 중고령층의 경제상태 및 건강상태를 확인할 수 있는 고령화연구패널자료(KLoSA)의 1차년도부터 7차년도 자료를 활용하였고, Kaplan-Meier 분석과 cox 비례위험모형을 바탕으로 사망과 복합만성질환 이환에 대하여 생존 분석을 시행하였다. 먼저 Kaplan-Meier 분석결과 소득 및 자산 상위 50% 집단의 사망과 복합만성질환 위험이 하위 50% 집단보다 적은 것으로 나타났다. 또한 cox 비례위험모형으로 생존 분석을 실시한 결과, 균등화개인소득 및 공적이전소득과 같은 소득의 증가는 사망위험비를 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 자산은 통계적으로 유의하지는 않았으나 사망위험비를 일정하게 낮추는 경향을 보였다. 한편, 균등화개인소득 및 공적이전소득과 자산은 복합만성질환 이환위험을 줄이는 경향을 보였으나, 이는 통계적으로 유의하지 않았다. 이를 바탕으로 본 연구는 근로소득보다 외생적인 공적이전소득과 균등화개인소득의 증가로 인해 중고령층의 건강 위험이 줄어드는 긍정적인 효과를 확인하였고, 이는 소득과 건강의 관계를 분석하는 차후 연구에 도움이 될 것으로 여겨진다. 또한 중고령층의 소득격차 및 저소득 문제에 국가의 역할이 강조되고 있는 시점에서, 기초연금제도와 같은 공적이전소득의 강화와 다양한 소득부양정책을 수립하는데 근거자료로 활용될 수 있다는 점에 의의가 있다. The issue of income gap and low income of the middle-aged and elderly adults is not a simple economic problem but a significant issue in terms of public health that is related to their health. There is reverse causality in the relationship between income and health as one does not become healthy because the income increases by time; rather, a person who is already healthy is able to work continuously and accordingly, the amount of income increases. This study considered this aspect to analyze the effect of income and asset on death and incidence of multiple chronic conditions. The study used wave 1 through wave 7 data of Korean Longitudinal Study of Aging(KLoSA) on economic and health status of Korean population of age over 45, and the survival analysis on death and incidence of multiple chronic conditions was conducted using the Kaplan-Meier method and Cox proportional hazards regression. First, the outcomes of the Kaplan-Meier analysis showed that the mortality and the risk of multiple chronic conditions were lower for the people in the top 50% in terms of income and asset compared to the bottom 50%. The result of survival analysis carried out through Cox regression showed that the increase in income due to equivalised income and public transfer payment had a statistically significant impact on reducing the hazard ratio. The effect of asset was not statistically significant, but asset was also found to lower the hazard ratio. On the other hand, equivalised income, public transfer payment and asset reduced the risk of multiple chronic conditions, yet their effect was not statistically significant. Based on these findings, the study verified that the increase in equivalised income and the increase in income due to external sources including public transfer payment have a positive effect on reducing the health risks. And this will help with the future research assessing the income-health relationship. With the extending role of government in solving the income gap and low income problems of middle-aged and elderly population, this study will be able to be used as base data for reinforcing the public transfer payment system including basic pension and establishing various support policies.

생존분석모형을 이용한 의료기관 입원환자의 생존기간 및 재원일수 결정요인 분석

장해각 경희대학교 대학원 2023 국내박사

우리나라의 응급의료체계는 응급환자가 발생할 경우, 병원 전 단계로 현장 처치 및 이송 중 처치를 실시하며, 병원 단계에서 응급실 진료 후 입원진료를 실시한다. 이에 따라 응급환자 관리 관점에서 응급실에서 어떠한 조건을 가진 사람의 사망률이 높은 것인가를 파악하는 것이 필요하므로, 응급실 경유 입원 환자와 일반 입원 환자의 사망률에 대한 결정요인을 비교 분석할 필요가 있다. 한편, 최근 의료보험환자의 증가와 인구 고령화에 따른 진료비의 증가 등으로 입원 환자 재원일수의 합리적 관리는 병원 및 환자 모두에게 이익이 된다. 따라서 재원일수에 영향을 주는 요인을 분석하여 재원일수를 합리적으로 관리할 필요가 있다. 생존기간 또는 재원일수 결정요인을 조사한 많은 선행연구들이 다중회귀분석 또는 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 그러나 다중회귀분석은 선형성, 독립성, 등분산성, 정규성, 다중 공선성의 부재 등의 기본 가정을 만족시켜야 하는 단점이 존재한다. 로지스틱 회귀분석은 로짓의 선형성, 오차항이 독립성, 다중 공선성의 부재 등을 만족시켜야 하는 단점이 있다. 또한 의료데이터는 중도절단된 특징을 지니고 있을 뿐만 아니라, 생존시간 또는 재원시간이 중요함에도 불구하고 다중회귀분석은 이러한 특징들을 반영할 수 없는 문제점이 있다. 따라서 본 연구에서는 일반입원환자와 응급실 경유 입원환자의 생존기간에 영향을 미치는 요인과 입원환자의 재원일수에 영향을 미치는 요인을 분석하기 위해 생존분석을 수행하였다. 이러한 목적을 위하여 본 연구에서는 국민건강보험공단에서 제공한 2016년부터 2019년까지의 총 4개년도에 대한 표본 코호트 DB를 수집하여 분석하였다. 표본 코호트 DB는 국민건강정보DB를 기반으로 개인정보를 보호하는 범위 내에서 연구용으로 공개하기 위하여 2013년 1월에 구축된 자료를 의미한다. 데이터 전처리를 한 후 카플란 마이어 생존 추정을 통해 사회인구학적 특성, 환자별 특성, 검진기록별 특성, 의료기관별 특성 요인에 따라 생존 확률 및 재원확률을 추정하였다. 그러나 카플란 마이어 생존 추정은 분석하고자 하는 요인을 제외하고 다른 요인들을 통제할 수 없는 한계점이 있다. 따라서 다른 변수의 영향을 통제하기 위해 콕스 비례 위험 모형을 통해 계량경제학적 추정에 의해 검증하였다. 이러한 카플란 마이어 생존 분석과 콕스 비례 위험 모형은 데이터 분포에 대한 가정이 필요 없기 때문에 의료 데이터를 이용하여 생존기간 및 재원일수의 결정요인을 조사하는데 적합하다. 본 연구의 의의는 다음과 같다. 첫째, 본 연구는 건강보험공단의 코호트DB를 사용하여 400만 건 이상의 빅데이터를 이용하여 생존분석을 통해 일반 입원환자와 응급실 경유 입원환자의 생존기간의 결정요인을 비교 분석하고 입원환자의 재원일수에 영향을 미치는 요인 분석을 처음으로 시도한 연구이다. 둘째, 카플란 마이어 생존 분석과 콕스 비례 위험 모형을 통해 일반 입원환자와 응급실 경유 입원환자의 생존기간에 영향을 미치는 요인을 비교하였다. 이를 통해 입원환자의 입원시간에 따라 한정된 의료자원의 효율적으로 배분하기 위한 계획을 수립할 수 있을 것으로 기대된다. 마지막으로 카플란 마이어 생존 분석과 콕스 비례 위험 모형을 통해 입원환자의 재원일수에 영향을 미치는 요인을 파악하였다. 기존의 다중회귀분석 또는 로지스틱 회귀분석을 통해 재원일수의 결정요인을 분석한 연구와 본 연구의 결과는 일치하는 부분이 있지만, 병상 수에 따른 병원 유형 등에 있어 차이가 있음을 확인하였다. 하지만 분석결과와는 별개로 생존분석은 시간의 흐름에 따른 재원일수의 변화를 시각적으로 표현 가능하므로 향후 의료정책을 수립할 때 도움이 될 것으로 기대된다. As a part of South Korean Emergency Medical Services System (EMSS) protocol, an emergency patient is treated onsite or during transfer to the hospital in the pre-hospital stage, while the next stage involves providing emergency room treatment followed by inpatient treatment. From an emergency patient management perspective, it is necessary to identify the high mortality rate of certain conditions in the emergency room, and to compare and analyze the determinants of the mortality rate of patients admitted via the emergency room and general hospitalized patients. In fact, an efficient management of inpatients’ length of stay benefit both hospitals and patients along with an increase in medically insured patients, as well as medical expenses due to aging population. The study therefore aims to identify and analyze the determinants affecting length of stay for effectively manage length of stay. Many previous studies have investigated the determinants of survival period or length of stay using multiple regression analysis or logistic regression analysis. However, multiple regression analysis has the disadvantage of satisfying basic assumptions such as linearity, independence, equal variance, normality, and absence of multicollinearity. Meanwhile, the disadvantage of logistic regression analysis is satisfying the linearity of the logit, the independence of the error term, and the absence of multicollinearity. In addition, there is a problem of multiple regression analysis not reflecting the censored characteristics of medical data regardless of the significance of survival period and length of stay. This study performed survival analysis to examine the determinants of survival period between general inpatients and emergency room inpatients, as well as their length of stay. This study collected and analyzed the sample cohort DB for a total of four years from 2016 to 2019 provided by the National Health Insurance Service to conduct survival analysis. The sample cohort DB refers to data constructed in January 2013 to be disclosed for research within the scope of protecting personal information based on the National Health Information DB. After data preprocessing, we used the Kaplan-Meier survival method to estimate survival and rehospitalization probabilities according to sociodemographic characteristics, characteristics of each patient, characteristics of each examination record, and characteristics of each medical institution. However, the limitation of the Kaplan-Meier survival method is the inability to control other variables except for the variable to be analyzed. We therefore used the Cox proportional hazards model to control the influence of other variables under econometric assumptions. Since both Kaplan-Meier survival analysis and the Cox proportional hazards model do not require data variability assumptions, they are suitable for investigating determinants of survival period and length of stay using medical data. The implications of this study are as follows. First, this is pioneering research comparing and analyzing determinants of the survival period of general inpatients and inpatients admitted via the emergency room through survival analysis using more than 4 million big data from the cohort DB of the National Health Insurance Services, as well as their length of stay. We also compared determinants affecting the survival period of general inpatients and emergency room inpatients through Kaplan Meier survival analysis and Cox proportional hazards model. As a result, we expect hospitals to develop their own plan to distribute limited medical resources according to the given length of stay in an efficient manner. Finally, through the Kaplan-Meier survival analysis and the Cox proportional hazards model, we were able to identify the determinants affecting length of stay. Although the results of this study and those of previous studies that analyzed the determinants of length of stay through multiple regression analysis or logistic regression analysis were consistent, it was confirmed that there were differences in the types of hospitals as of the number of beds. Besides the analysis results, survival analysis is expected to be helpful for establishing future medical policies due to its ability to visually represent the change in length of stay over time. Keywords: Survival Analysis, Kaplan Meier Estimation, Cox Proportional Hazards Model, National Health Insurance, NHIS Sample Cohort DB, Survival Period, Mortality Rate, Length of Stay in Hospital, Discharge Probability. Medical Data.

(A) study on the clinicopathological feature and diagnostic methods of ALK gene mutation in Korean with non-small cell lung cancer

장원철 Graduate School, Korea University 2019 국내박사

연구배경 및 목적: 폐암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성종양이며 암으로 기인한 사망의 가장 많은 원인이다. 우리나라에서도 매년 발생빈도와 사망률이 증가하는 추세이며 2005년에는 남녀 모두에서 암으로 인한 사망의 가장 흔한 원인으로 조사되었다. 최근 비소세포폐암의 발생에 직접 관여하여 소위 “growth driver"의 역할을 하는 다양한 유전자들의 돌연변이가 계속 발견된 것은 비소세포폐암에 대한 효과적인 새로운 치료를 개발하고 치료 반응을 예측할 수 있는 생물학적 표지자를 발견하기 위한 지속적인 노력의 결과라고 할 수 있을 것이다. EML4 유전자와 anaplastic lymphoma kinase (ALK) 의 융합 유전자인 EML4-ALK 는 2007년 ALK 유전자의 kinase 활성의 증가가 세포 증식과 암발생을 일으키는 강력한 발암인자임이 알려졌다. ALK 돌연변이의 빠르고 정확한 진단과 관련 유전자 돌연변이들의 발견은 환자에게 적절한 표적치료를 신속하게 시행함으로써 예후를 향상 시킬 수 있다. 이에 ALK 유전자 및 이와 관련된 돌연변이들의 발생 현황 및 돌연변이 상호간의 관계 및 환자의 임상적, 조직학적, 면역조직 화학적 특성을 알아보고 현재 가장 많이 사용하고 있는 기존 진단법인 ALK FISH 와 ALK IHC 에 따른 생존율 차이를 알기위해 Kaplan-Meier 생존분석을 시행하여 비교 조사하였다. 또한 ALK 돌연변이의 새로운 진단기준(Gold standard)으로써 차세대염기분석(NGS) 의 가능성과 현재의 위치, 미래의 가능성 등을 타진해 보고자 하였다. 재료 및 방법: 2012년부터 2018년까지 고려대학교 구로병원 인체유래물은행에 수집, 보관된 비소세포암 중 ALK 유전자 돌연변이를 fluorescence in situ hybridization(FISH) 검사로 확인할 수 있었던 482증례를 대상으로 하였다. H&E 및 면역조직화학염색의 유리 슬라이드를 리뷰하여 병변의 조직학적 유형과 면역조직화학적 특징을 확인하고 기술하였다. 모든 검체에 해당하는 환자의 나이, 성별, 흡연력, 병기, 생사여부에 대한 정보를 조사하였고 ALK 유전자 전위가 있는 폐선암 5증례와 전위가 없는 선암 5증례를 차세대염기서열분석을 이용하여 ALK 유전자 관련 돌연변이를 관찰하고 비교하였다. ALK 유전자 관련 돌연변이에 관한 부족한 데이터를 보완하기 암유전체지도(TCGA)를 이용하여 594 명의 폐선암 환자를 조사하였으며 이번연구에 포함된 482명중 표적치료를 시행한 환자를 제외한 471명을 대상으로 ALK FISH 와 ALK IHC 의 따라 Kaplan-Meier 생존분석을 비교 조사하였다. 결과: ALK 전위와 관계없이 두군 모두 남성에서 발생률이 높게 나타났으나 ALK 전위양성의 경우 전위음성에 비해 여성에서 발생비율이 조금 더 높았다(p<0.001). 또한 ALK 전위양성의 경우 연령은 34~80세까지 폭넓게 분포하였으며 평균은 60.7세로 ALK 유전자 전위가 없는 경우보다 의미 있게 어린 것으로 나타났다(p<0.001). 흡연과 ALK 전위의 통계적 의미는 없었으며 폐암 진단시에 ALK 유전자 전위가 양성인 경우가 음성보다 임파선 전이가 많았고 III, IV 기의 높은 병기 (higher stage) 상태임을 알 수 있었다(p<0.001). ALK 양성 검체의 경우 조직학적으로 고형암 (solid), 포상형 (acinar), 사상형 (cribriform pattern), 미세유두형 (micropapillary pattern), 유두형 (papillary pattern) 등이 많았고 면역조직화학검사 결과 TTF-1, Napsin 이 의미있게 높은 것으로 나타났으나 두 가지 모두 선암에서 증가하는 지표들로 ALK 특이적인 관련성은 없었다. NGS 실험 결과 ALK 양성 검체에서는 EGFR, BRAF, KRAS 등 동반 유전자돌연변이가 관찰되지 않았으며, ALK 음성의 경우 2건의 검체에서 EGFR 돌연변이 (EGFR L858R, EGFR 19 Del)와 ERBB2 돌연변이 ( ERBB2 :A775_G776 ins YVMA)가 관찰되었고, 1건의 검체에서 각각 KRAS 돌연변이 (KRAS : G12D)와 기존 검사법에서 확인할 수 없었던 TPM3-NTRK1 융합이 관찰되었다. EML4-ALK 융합을 진단함에 있어서 기존 검사법인 FISH 와 NGS RNA 패널 분석 간에 큰 차이를 보였다. 그러나 ALK IHC는 1예를 제외하고는 NGS RNA 패널과 전부 일치하였다. 암유전체지도를 이용한 594 명의 폐선암 환자 조사에서도 ALK 특이적인 고발현 유전자나 Signaling pathway 관련 유전자 등의 돌연변이는 동반되지 않는 것으로 나타났다. Kaplan-Meier 생존분석결과에서는 ALK IHC 만 양성인 경우의 평균 생존율인 34.412 개월로 ALK FISH 만 양성인 경우의 평균 생존율은 40.718 개월보다 짧았다(p<0.001). 고찰: ALK 유전자 변이는 강력한 발암인자로서 ALK 특이적인 임상적, 조직학적, 면역조직화학적특징을 지니고 있으며 이들 특성은 ALK 진단과 밀접하게 연관되는 것을 알 수 있었다. ALK 유전자 돌연변이의 진단에 있어서 최근까지 ALK 돌연변이 진단의 Gold standard 였던 단독 ALK FISH 대신에 ALK IHC 병합이 더욱 정확하고 효과적인 진단법이 될 수 있으며, 더 많은 연구와 제도적 문제가 보완된다면 NGS 도 훌륭한 ALK 진단법으로 Gold standard 로써 세대교체 가능성이 충분하며 이번연구가 파일럿 테스트로써의 역할을 할 것이다. Introduction: Lung cancer is the most common malignancy in the world, accounting for leading portion of the cancer-related death. In Korea, the incidence of lung cancer has been continuously increased, becoming the most frequent cause of cancer death in both men and women in 2005. Non-small cell carcinoma (NSCLC) occupies about 80% of lung cancers. Despite the attempt of a combination of surgery, chemotherapy, and radiation, its prognosis remains still poor. Thus, a lot of efforts have been put into to develop new, more effective treatments and biologic markers to predict the therapy responses. This lead to the discovery of various genetic changes, which are so-called "growth drivers" of NSCLC carcinogenesis, including EGFR, KRAS, BRAF, and EML4-ALK. These genetic mutations may become the new treatment targets, and there have been suggestions that different mutations are associated with different clinicopathologic characteristics and different prognosis. However, there have been few studies, either supporting or opposing, in Korean patients, about the genetic mutations of NSCLC, especially about those recently discovered mutations EML4-ALK. In this study, we aim to evaluate the status of the key "driver" mutations, especially " EML4-ALK " in Korean NSCLC patients and its association with the patient’s characteristics such as age, sex, smoking history, tumor stage, histological subtype, prognosis, and diagnostic methods. We expected to compile important genetic information of Korean patients, which may be different from that of foreign patients, and find predictive markers of the therapy targeting one or more of those mutations. Methods: For a total of 482 non-small cell lung cancer specimens, ALK break-apart fluorescence in situ hybridization (FISH) study was performed in Guro Hospital of Korea University from 2012 to 2018. Clinicopathologic information was obtained from the pathology reports and medical records. Next generation sequencing(NGS) was performed on 10 formalin fixed paraffin embedded (FFPE) tumor tissue using NGS platform with customized cancer panel. 5 lung adenocarcinoma cases with ALK gene fusion and 5 randomized adenocarcinoma cases without ALK gene fusion were used to observe and compare associated ALK mutations and The Cancer Genome Atlas (TCGA) lung adenocarcinoma transcriptome was analyzed to evaluate the status of the key "driver" mutations associated with EML4-ALK. Also Comparative analysis was performed using Kaplan-Meier curves on survival rate difference of the most widely used method for diagnosing gene mutations, the ALK FISH and IHC. Results: ALK-rearranged tumors were significantly associated with younger age at presentation, more nodal metastasis, and higher stage (III, IV) of disease at diagnosis. Histomorphological features specific to ALK-rearranged tumors have been reported, including solid, acinar, cribriform formation, signet ring cell, micropapillary pattern, and the presence of papillary pattern. NGS, TCGA analysis didn't detect EGFR, KRAS, BRAF specific to ALK-rearranged. However, NGS detected new oncogene mutation 'TPM3-NTRK1 fusion', not to have been found in the previous study. In NGS study, diagnostic agreement was 90% between IHC and NGS, but 60% between FISH and NGS, 70% between FISH and IHC in ALK fusion. In EGFR mutation, Diagnostic agreement was 100% between PNA clamping and NGS. Kaplan-Meier survival analysis showed that ALK-positive lung cancer had a worse prognosis than ALK-negative with the mean survival of 30.172 months where both ALK FISH and ALK IHC were positive and the mean survival of 50.962 months where both were negative. However, the mean survival was 40.718 months in only ALK FISH positive, which was longer than only ALK IHC where the mean survival was 34.412 months. This manifest that ALK FISH is not superior to ALK IHC in the diagnosis of ALK gene mutation. Conclusion: EML4-ALK fusion in non-small cell lung cancer exhibited distinct clinicopathologic and histomorphological features compared with other genotypes. Until recently, fluorescence in situ hybridization (FISH) has been established as the gold standard method for the detection of EML4-ALK fusion in lung adenocarcinoma. However in this study, Kaplan-Meier survival analysis showed that ALK FISH is not superior to ALK IHC in the diagnosis of ALK gene mutation. And it would be more efficient to use ALK FISH and ALK IHC together than only ALK FISH for the detection of EML4-ALK fusion. If more data is collected and studied through supplementation plan, NGS may overtake its place as a gold standard for ALK diagnosis.

Life path and risk factors analysis of dementia patients using healthcare big data

김민아 Graduate School, Yonsei University 2022 국내석사

Objective: In South Korea, the prevalence and incidence of all-type dementiais rapidly increasing caused by an aging society. The government has implemented several policies to overcome and manage dementia at the national level due to the increased socio-economic burden. However, most of the previous studies have focused on identifying risk factors for dementia, but few studies analyzed the life path of dementia patients. Therefore, this study aimed to analyze clinical factors that affect survival rates from diagnosis of dementia to death. In addition, we derived treatment details and reimbursement costs of dementia patients. Methods: Medical history information of dementia patients aged 60 or older (N =31,966) was collected from 2002 to 2015 provided by NHIS elderly cohort database. The Cox proportional hazards model stratified by sex was used to derive mortality factors and hazards ratio (HR), and the Kaplan-Meier survival estimation was used to derive survival time and ratio of median survival time (MR). Results: During the past 13 years from 2002 to 2015, the prevalence of dementia in the cohort increased by more than 33 times. Dementia patients accounted for 10.6% of the total cohort. Among all the dementia patients, 69.2% of patients are women and 30.8% of dementia patients are men. Based on the results from Cox model, age at diagnosis was strong mortality factor in both male and female but more evident in female group (Ref 60s; HR for 70s: 2.29, 80s: 5.54, 90s and over: 10.53). On the contrary, high blood sugar (HR for male: 1.32, female: 1.32), high blood pressure (HR for male: 1.18, female: 1.25), underweight (HR for male: 1.42, female: 1.24), positive urine protein (HR for male: 1.26, female: 1.14), and smoking history (HR for male: 1.20, female: 1.41) have increased the risk of mortality. As a result of Kaplan-Meier estimator of the survival function, long-term outpatient treatment and drug treatment increased the survival time of early dementia by about 1-2 years but didn’t work at the terminal stage of dementia. Among the dementia treatments, the Acetylcarnitine prescription group achieved the greatest prolongation of the survival time. Last, the cost of outpatient treatment and drug treatment increased by more than 5 times and 10 times during the past 13 years, respectively. Conclusions: This study derived significant factors for death of dementia patients among clinical characteristics by sex, and observed changes in median survival time according to hospitalization, outpatient and drug-use days after diagnosis of dementia. It is expected that the dementia prevalence, mortality factor, treatment history, medication, and treatment cost analyzed in this study can be used as basis data in healthcare law reform. Keywords: Dementia, Survival analysis, Mortality factor, Prevalence rate, Cox proportional hazards model, Kaplan-Meier estimation, Elderly cohort DB 연구목적: 한국사회의 빠른 고령화로 인해 노인성 질환의 하나인 치매 유병 률 및 발병률이 빠르게 증가하고 있다. 정부는 치매로 인한 사회 경제적 부담의 증가로 인해 국가적 차원에서의 치매 극복과 관리를 위한 정책들을 시행해오고 있다. 하지만 국내에서 진행된 대부분의 치매 연구는 치매의 위험요인에 초점 을 맞추어, 치매 진단 후 치매 환자의 치료 및 사망까지의 생존 경로를 분석한 연 구는 거의 없었다. 이에 본 연구는 치매 진단부터 사망까지 생존율에 영향을 미 치는 임상적 요인과 의료 이용 요인을 분석하고, 치매 환자의 치료 내역과 치료 비용을 도출하는 것을 목표로 하였다. 연구방법: 국가 인구 기반의 표본인 국민건강보험공단의 노인코호트 데이 터를 활용하여, 60세 이상 치매 환자 (N=31,966명)의 2002부터 2015년까지 의료 이 용 내역을 추적하였다. 성별에 따라 계층화한 콕스 비례위험모형을 사용하여 사망 위험 인자 및 위험비 (Hazard ratio)를 도출하였으며, 카플란 마이어 생존 곡 선을 사용하여 및 생존시간 및 중위수 생존 시간 비율을 도출하였다. 연구결과: 2002년부터 2015년 동안 코호트 내 치매 유병률은 33배 이상 증가 하였다. 치매 환자는 전체 코호트의 10.6%였으며, 이 중 여성 치매 환자는 69.2%, 남성 치매 환자는 30.8%였다. 콕스 비례위험모형을 사용한 생존분석 결과, 진단 당시 연령이 높을 수록 남성과 여성 모두에서 사망률이 2배 이상씩 증가하였으 며, 이는 여성 그룹 (Ref 60s; HR for 70s: 2.29, 80s: 5.54, 90s and over: 10.53)에서 더 뚜 렷하게 나타났다. 임상학적 요인 중 고혈당군 (HR for male: 1.32, female: 1.32), 고 혈압군 (HR for male: 1.18, female: 1.25), 저체중군 (HR for male: 1.42, female: 1.24), 단백뇨 양성군 (HR for male: 1.26, female: 1.14), 과거 또는 현재 흡연자군 (HR for male: 1.20, female: 1.41)의 사망 위험률이 유의하게 높았다. 카플란-마이어 생존 함수 추정 결과, 장기 외래치료와 약물치료는 치매 초기 생존기간을 약 1 2년 늘 렸지만, 치매 말기에는 거의 효과가 없었다. 치매 치료제 중 Acetylcarnitine 처방 군의 생존시간이 가장 많이 증가하였다. 마지막으로 외래진료비와 약물치료비 는 13년 동안 각각 5배, 10배 이상 증가한 것으로 나타났다. 결론: 본 연구에서는 성별에 따른 임상학적 특성 중 치매환자의 사망에 유의 한 인자를 도출하고, 치매환자의 진단 후 입원 일수, 외래 일수, 약물 처방 일수에 따른 중앙 생존시간 변화를 관찰하였다. 본 연구에서 분석한 치매유병률, 사망 률, 치료이력, 약물치료비 및 입내원 치료비는 치매 관리 정책 수립의 근거자료 로 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

Effect of antibiotic use on the incidence of asthma and atopic dermatitis in infants : for the 2011-13 births of Republic of Korea

이문규 서울대학교 대학원 2017 국내석사

Background: Previous studies have shown that both asthma and atopic dermatitis are caused by allergic marching in the childhood, with their cooccurrence or with some pre-existing relationship. Because of these relationship, the behavior of both diseases and their risk factors have been jointly investigated. Asthma and atopic dermatitis are from the complex interplay various factors such as demographic factors, infectious disease related factors, medicinal use factors, dietary related factors, and atmospheric environmental factors are mixed and acting together. Among the various risk factors, the use of antibiotics has been studied to cause long-term changes in intestinal microorganisms such as decreased actinomycetes, increased bacteria, and decreased enzymes. It has also been studied to increase the incidence of allergic sensitization to allergies such as asthma and atopic dermatitis by inhibiting the proper growth of infantile immune system and inhibiting the development of immune tolerance because it causes an increase in the immature microbial growth. Nevertheless, due to the difficulty in diagnosing asthma and atopic dermatitis of less than 5 years old, there have been few studies about disease status and on the risk factors including antibiotic use. Objective: The purpose of this study is to investigate the effect of antibiotics use in infants on the risk of asthma and atopic dermatitis with the current status of asthma and atopic dermatitis of newborns between 2011 and 2013 in Korea. Method: This study used claims data of the Health Insurance Review and Assessment Service of newborns born in 2011, 2012, and 2013 in Korea. The registered analysis number of the data requested by the Health Insurance Review and Assessment Service is M2016082442, which is applied to the remote access system and granted access to data. The data to be used in this study were composed by combining the general information, healthcare information, diagnostic information and prescriptions information based on the patient identification code and the key code. The directed acyclic graph (DAG) was made through literature review, and was used to choose confounding variables. Frequency analyses were performed to examine the characteristics of the data, and the prevalences and incidence rates of asthma and atopic dermatitis were estimated. Incidence was estimated by person-month. Kaplan-Meier survival curves were estimated for subjects with the antibiotic use before the diseases, with the antibiotic use before the disease and the respiratory disease, and with the respiratory disease in the antibiotic use and pyelonephritis. Finally, the cox proportional hazard model was used to estimate the hazard ratio for the use of antibiotics in the development of asthma and atopic dermatitis. This study also estimated the hazard ratio for the development of asthma and atopic dermatitis according to the type of antibiotics proposed by WHO. Results: The prevalence of asthma was about 60% and its incidence rate was 0.0238 per person-month who were less than one year old in 2011-2013, and the prevalence of atopic dermatitis was about 80% and incidence rate was 0.0845 per person-month. Both diseases were found to have higher prevalence and incidence rates for subjects using antibiotics before the diseases. DAG reveals that respiratory disease is a main confounder between asthma, atopic dermatitis and antibiotics, and the subjects were categorized into four different groups based on the antibiotics use and respiratory diseases. Kaplan-Meier survival curves show that both asthma and atopic dermatitis were associated with the highest risk in the group of antibiotic use and respiratory disease. The log-rank test also showed that there was a substantial difference in the survival functions between groups because the significance probability was less than 0.0001. Finally, the hazard ratio of antibiotic use before asthma in the Cox proportional hazards model was estimated to be 1.556 (95% CI: 1.543 - 1.569) for the development of asthma, and hazard ratio of antibiotic use before atopic was estimated to be 1.369 (95% CI: 1.360 - 1.378) for the occurrence of atopic dermatitis. The hazard ratio of antibiotic use for asthma among subjects with respiratory diseases was estimated to be 1.518 (95% CI: 1.510 - 1.527) and the hazard ratio for atopic dermatitis was estimated to be 1.210 (95% CI: 1.205 - 1.215). Effects of different antibiotics were estimated with the Cox proportional hazards model, and hazard ratios of the beta-lactam antibacterials and penicillins for asthma was 1.682 (95% CI: 1.668-1.695), and those for atopic dermatitis was 1.408 (95% CI: 1.399 – 1.417). Conclusion: In this study, the use of antibiotics before the onset of asthma and atopic dermatitis was found to be an important risk factor affecting the incidence of asthma and atopic dermatitis. Especially, the effect of beta-lactam antibacterials, penicillins on the incidence of asthma and atopic dermatitis was found to be the largest among antibiotics, and thus we can conclude that careful prescription for those antibiotics may be necessary to minimize the risk of asthma and atopic dermatitis in infants.

폐절제술을 받지 않은 국소진행성 또는 전이성폐암 환자에서 의료기관의 case-volume과 환자예후사이의 연관성에 관한 연구 : 국가건강보험공단 건강검진코호트자료를 이용하여

조현지 연세대학교 대학원 2024 국내석사

국문요약 폐절제술을 받지 않은 국소진행성 또는 전이성폐암 환자에서 의료기관의 case-volume 과 환자예후 사이의 연관성에 관한 연구 -국가건강보험공단 건강검진코호트자료를 이용하여- 연구 배경 및 목적: 한국에서의 선행 연구에서 폐절제술환자에 있어서 의료기관의case-volume 이 환자예후와 상당한 연관성이 있음을 보여주었다. 현재까지 국소진행성 또는 전이성 폐암환자에 대한 한국의 실증데이터를 바탕으로 한volume-outcome relationship 연구는 수행되지 않았다. 폐암의 경우 진단 시 국소진행성으로 진단받는 환자가 22.9%, 전이성 폐암으로 진단 받는 환자의 비율이 42% 로 병기가 진행된 환자의 비율이 상당히 높기 때문에 병기에 따른 차이를 이해하는 것이 중요하다. 2000년대 초반부터 국소진행성, 전이성 폐암의 치료에 상당한 발전이 있었으며, 여러 표적항암제와 면역항암제가 치료에 적용되면서 치료가 복잡해지고 세분화되었다. 이에 전문의의 축적된 경험과 다학제적인 통합진료를 통한 맞춤치료의 제공이 환자의 예후에 주는 영향이 더욱 커졌을 것으로 생각되어 이에 대한 인과관계의 이해가 필요하다. 이에 본 연구는 국민건강보험공단 건강검진코호트 데이터베이스를 이용하여 폐절제술을 받지 않은 국소진행성, 전이성 폐암환자에서 의료기관의 case-volume에 따른 환자 예후의 차이를 알아보고자 한다. 연구 대상 및 방법: 본 연구에서는 2002년부터 2019년간의 국민건강보험공단 건강검진 코호트 데이터베이스를 이용하여 수행된 후향적 코호트 연구로, 2002년 자격유지자 기준 총 514,866명 중 폐암으로 진단 받은 12,958명의 연구대상자 중 5년의 wash-out 기간을 설정하여 2002년부터 2006년 5개년 동안 폐암으로 진단받은 대상자는 분석대상에서 제외하였다. 폐암 진단 전, 후로 폐절제술을 받은 대상자, 폐암 이전에 다른 암을 주상병으로 진단받은 대상자, 폐암 진단 후 전신항암요법을 한번도 받지 않은 대상자는 분석대상에서 제외하여 총 2,611명의 연구대상자가 선정되었다. 연구대상자가 폐암 진단 후 첫 항암요법을 받은 의료기관을 각 연구대상자의 의료기관으로 지정하고, 전체 연구기간동안 각 의료기관에서 전신항암요법을 받은 연구대상자 수를 의료기관의 case-volume으로 정의하였다. 연구대상자가 폐암 진단 후 첫 항암요법을 받은 의료기관의 case-volume에 따라 연구대상자를 3개의 그룹 (High, Medium, Low) 으로 나누었다. Case-volume이 100명 이상인 의료기관에서 첫 항암요법을 받은 연구대상자를 High 그룹으로 분류하였고, 30 이상 100명 미만인 의료기관에서 첫 항암요법을 받은 연구대상자를 Medium 그룹으로 분류하였고, 30명 미만인 의료기관에서 첫 항암요법을 받은 연구대상자를 Low 그룹으로 분류하였다. 폐암환자의 예후에 영향을 미치는 나이, 성별, 동반질환, 흡연여부, 가구소득, 항암용법의 종류, 의료기관의 병상당 의사 수, 의료기관의 지역을 통제변수로 하여 의료기관의 case-volume에 따른 예후의 차이를 비교하였다. 생존분석에는 Kaplan-Meier Method 를 사용하였고, log-rank test를 사용하여 그 통계적 유의성을 검증하였다. Cox proportional hazard model 을 사용하여 사망에 대한 위험비를 제시하였다. Case-volume이 1년 사망률에 미치는 영향을 확인하기 위해서 multivariable logistic regression을 통해서 odds ratio를 제시하였다. 본 연구의 통계분석은 SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)을 사용하였다. 연구 결과: 카플란-마이어 생존곡선을 실행하여 두 그룹간 (High vs. Medium+Low) 생존의 차이를 검정하였을 때 두 그룹의 차이가 유의한 것을 확인하였다. 전체 생존기간의 중앙값(median OS)은 High에서 18.6 개월, Medium+Low에서 12.7개월로 High 그룹에서 Medium+Low 그룹 대비 약 6개월의 생존기간 연장의 혜택을 확인하였다. 콕스비례위험 모형 (Cox proportional hazard model) 을 이용하여 사망에 대한 위험비를 확인하였을 때, High 그룹 대비 Medium+Low 그룹 에서 사망의 위험이 유의하게 높아지는 것을 확인하였다 (HR=1.224, 95% CI: 1.096-1.367, p-value<0.001). 세 그룹간 (High vs. Medium vs. Low) 생존의 차이를 검정하였을 때 세 그룹간의 차이가 유의하였으며, 전체 생존기간의 중앙값(median OS)은 High에서 18.5 개월, Medium에서 12.6개월, Low에서 12.8개월이 었다. 사후 검정을 통하여 각 그룹 간 차이의 유의성을 확인했을 때, Medium 과 Low그룹간 생존은 유의한 차이가 없었다. 콕스비례위험 모형 (Cox proportional hazard model) 을 이용하여 사망에 대한 위험비를 확인하였을 때, High 그룹 대비 Medium 그룹 (HR=1.157, 95% CI: 1.010-1.324, p-value=0.035)과 Low 그룹 (HR=1.261, 95% CI: 1.121-1.417, p-value<0.001) 모두에서 사망의 위험이 유의하게 높아지는 것을 확인하였다. 2007년부터 2018년에 폐암으로 진단받은 연구대상자 중 1년이상의 추적관찰 데이터가 있는 2,416명을 대상으로 진단으로부터 1년시점에서의 사망률을 분석하였다. 전체 대상자의 1년 사망률은 45.6%, High그룹은 37.8%, Medium+Low 그룹은 49.8% 이었으며, multivariable logistic regression을 통해 분석한 High그룹 대비 Medium+Low 그룹의 1년 사망률에 대한 오즈비는 1.430이었다 (95% CI: 1.148-1.780, p-value=0.001). ABSTRACT Volume-outcome relationship in locally advanced or metastatic lung cancer patients: Analysis of National Health Insurance Service Physical Health Examination Cohort(NHIS-PHEC)in Korea Background and objective: Previous studies showed significant volume-outcome relationship in early lung cancer patients who underwent the lung cancer surgery. However there is no study investigated the volume-outcome relationship in locally advanced or metastatic lung cancer patients in Korea. Because the proportion of lung cancer patients diagnosed as advanced stage is quite high(22.9% are diagnosed as locally advanced and 42% are diagnosed as metastatic stage), it is important to understand the difference between the disease stage. Since the early 2000s, there have been significant advances in the treatment of locally advanced or metastatic lung cancer. The treatment has become more complex and fragmented as several targeted therapies and immunotherapies were applied in the practice. Accordingly the accumulated patient experience of specialists and the provision of optimized treatment through multidisciplinary approach will have had a greater impact on the patient outcome and it is necessary to understand the relationship between the case-volume and the patient outcome. This study aim to investigate the patient outcome according to the case-volume of medical institutions in local advanced or metastatic lung cancer patients who have not received pulmonary resection using the National Health Insurance Service Physical Health Examination Cohort(NHIS-PHEC)in Korea. Subject and Method: This study is retrospective cohort study analyzing the NHIS-PHEC database from 2002 to 2019. Among the patients diagnosed as lung cancer between 2007 to 2019, patients who underwent lung resection,who were diagnosed with other cancers, who never received systemic anticancer therapy were excluded from the analysis, and a total of 2,611 study subjects were selected. The institution where the study subject received the first-line systemic therapy was designated as the institution of each study subject, and the number of study subjects who received systemic therapy at each institution during the entire study period was defined as the case-volume of the medical institution. The study subjects were divided into three groups (High, Medium, Low) according to the case volume of the institution. The variables that may affect patient outcome including age, gender, comorbidities, smoking status, household income, type of anticancer therapy, the number of specialists per 100 hospital bed, and the region of the institution were included as control variables. The Kaplan-Meier Method was used for survival analysis, and the statistical significance was verified using the log-rank test. The hazard ratio for death was presented using the cox proportional hazard model. To confirm the effect of case-volume on 1-year mortality, the odds ratio was presented through multivariable logistic regression. The statistical analysis of this study used SAS version 9.4 (SAS Institute Inc., Cary,NC, USA). Results: Kaplan-Meier survival curve was performed to test the difference in survival between the two groups (High vs. Medium+Low), it was confirmed that the difference between the two groups was significant. The median overall survival was 18.5 months in High and 12.7 months in Medium+Low, confirming the benefit of approximately 6 months survival time in the High group compared to the Medium+Low group. The risk of death was significantly higher in the Medium+Low group compared to the High group (HR=1.224, 95% CI: 1.096-1.367, p-value<0.001). The difference in survival between the three groups (High vs. Medium vs. Low) was significant and the median overall survival was 18.5 months in High, 12.6 months in Medium, and 12.8 in Low. There was no significant difference in survival between the Medium and Low groups. It was confirmed that the risk of death was significantly increased in both the Medium group (HR=1.157, 95% CI: 1.010-1.324, p-value=0.035) and the Low group (HR=1.261, 95% CI: 1.121-1.417, p-value<0.001) compared to the High group. Among the study subjects diagnosed with lung cancer from 2007 to 2018, mortality rate at 1 year was analyzed for 2,416 subjects with follow-up data for more than 1 year. The one-year mortality rate for all subjects was 45.6%, the High group was 37.8%, and the Medium+Low group was 49.8%. The odds ratio for one year mortality in the Medium+Low group compared to the High group using multivariable logistic regression was 1.430 (95% CI: 1.148-1.780, p-value=0.001).

비부비동염 유병이 양성 발작성 두위 현훈증(BPPV) 발생에 미치는 영향

전서이 연세대학교 보건대학원 2023 국내석사

비부비동염 유병이 양성 발작성 두위 현훈증(BPPV) 발생에 미치는 영향에 대한 연구 연구 배경 양성 발작성 두위 현훈증(Benign Paroxysmal Positional Vertigo, 이하 BPPV)은 성인 어지럼증 환자에서 가장 흔한 전정질환으로서, 삶의 질에 심각한 영향을 미치고 불안하게 만드는 요인이 된다. 비부비동염은 비강과 부비동에 염증이 생긴 것으로 주요 증상으로 안면 통증, 코 막힘, 화농성의 분비물, 두통 등이 있다. 우리나라는 지속적으로 BPPV와 비부비동염의 유병률이 증가하고 있으므로 건강보험 재정 안정화에 있어 위험 요인이 될 수 있다. 비부비동염과 BPPV의 연관성을 확인한 선행연구를 토대로 본 연구에서는 비부비동염이 BPPV 발생에 미치는 영향에 대해 후향적 코호트 연구를 통해 확인하고자 한다. 연구대상 및 방법 국민건강보험공단 표본코호트 DB는 표본 대상자를 2002년 1월 1일부터 2013년 12월 31일까지 추적 관찰한 자료이다. 전체 모집단 1,125,691명 중 20세 미만 대상자와 비부비동염 진단일(Index date) 이전에 BPPV 진단받은 대상자는 연구에서 제외하였으며, 비부비동염 Index date에 치료 약제 처방이 있는 대상자를 비부비동염군으로 선정하였다. 1 : 1 성향점수 매칭을 통해 선정된 최종 연구 대상자는 대조군 118,044명, 비부비동염군 118,044명이다. 대조군 대비 비부비동염군과 비부비동염 치료 횟수별에서 BPPV 발생 위험을 알아보기 위해 인구 사회학적 요인(연령, 성별, 소득분위, 거주지역)과 질병요인(고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증, 편두통, 기분장애질환, 허혈성 심혈관질환, 뇌졸중, 골다공증, 외상성 뇌질환)을 보정하여 카플란-마이어 분석(Kaplan-Meier survival analysis)과 로그 순위 검정(log-lank test), 콕스 비례 위험 모형(Cox Proportional Hazard Model) 분석을 하였다. 연구 결과 대조군 대비 비부비동염군에서 BPPV 발생 위험이 1.39배(95%CI : 1.31-1.46)로 비부비동염군에서 BPPV 발생 위험이 높았으며 통계적으로 유의하였다. 대조군 대비 비부비동염 치료 횟수별로는 1~3회에서 1.21배(95%CI : 1.13-1.3), 4~6회에서 1.29배(95%CI : 1.17-1.41), 7회 이상에서 1.67배(95%CI : 1.56-1.79)로 비부비동염 치료 횟수가 많을수록 BPPV 발생 위험이 높았으며 통계적으로 유의하였다. 연령군에 따른 성별의 하위군 분석에서는 모든 연령군의 남성과 여성이 대조군 대비 비부비동염군에서 BPPV가 발생 할 위험이 높았다. 그 중 20~39세 여성이 BPPV가 발생 할 위험비가 1.69배(p=<.0001)로 가장 높았다. 결론 본 연구를 통해 비부비동염 유병이 BPPV 발생에 영향을 미치는 위험 요인임을 확인하였다. 또한 비부비동염 치료 횟수가 많을수록 BPPV 발생 위험이 높을 수 있음을 확인하였다. 본 연구는 후향적 코호트 연구로서 BPPV 발생의 위험요인으로 비부비동염이 있음을 제시한 점에서 의의가 있다. 핵심어 : 비부비동염, BPPV, 양성 발작성 두위 현훈증, 성향점수매칭, 카플란-마이어 분석, 콕스 비례 위험 모형 The Effect of the Prevalence of Rhinosinusitis on Occurrence of Benign Paroxysmal Positional Vertigo(BPPV) Background Benign Paroxysmal Positional Vertigo(BPPV) is the most common vestibular disease in adult patients with dizziness, which seriously affects quality of life and causes anxiety. Rhinosinusitis is inflammation of the nasal cavity and sinuses, and the main symptoms include facial pain, nasal congestion, purulent discharge, and headache. As the prevalence rate of BPPV and rhinosinusitis is continuously increasing in South Korea, it can be a risk factor in stabilizing health insurance finances. Based on previous studies that confirmed the relationship between rhinosinusitis and BPPV, this study aimed to confirm the effect of rhinosinusitis on the incidence of BPPV through a retrospective cohort study. Subject and Methods The sample cohort data base of The National Health Insurance Service is the follow-up data of the sample subjects from January 1, 2002 to December 31, 2013. Of the total polpulation of 1,125,691, the subjects with a prescription for treatment at the index date of rhinosinusitis were selected as the rhinosinusitis group excepted the subjects who were under of 20 or diagnosed with BPPV prior to the index date. The final study subjects were selected through 1:1 propensity score matching, 118,044 were in the control group and 118,044 were in the rhinosinusitis group. To find out the risk of BPPV in the rhinosinusitis group and the rhinosinusitis treatment frequency group by comparison with control group, Kaplan-Meier survival analysis, log-rank test, and Cox Proportional Hazard Model analysis were performed by adjusting demographic(age, gender, income, region of residence) and disease factors(hypertension, diabetes, dyslipidemia, headache, mood disorder, ischemic heart disease, cerebral stroke, osteoporosis, injuries to the head). Results Compared to the control group, The risk of BPPV in the rhinosinusitis group was 1.39 times(95% CI: 1.31-1.46) higher and statistically significant. Compared to the control group by frequency of rhinosinusitis treatments, 1.21 times higher in group 1 to 3(95% CI: 1.13-1.3), 1.29 times higher in group 4 to 6(95% CI: 1.17-1.41), 1.67 times higher in group 7 and above(95% CI : 1.56-1.79). As a result, the higher frequency of rhinosinusitis treatments, the higher the risk of BPPV, which was statistically significant. In the subgroup analysis of gender by age group, men and women in all age groups had a higher risk of BPPV in the rhinosinusitis group than in the control group. Among them, women between the ages of 20 and 39 had the highest hazard ratio of BPPV at 1.69 times (p=<.0001). Conclusion In this study, it was confirmed that the prevalence rate of rhinosinusitis is a risk factor affecting the occurrence of BPPV. In addition, it was confirmed that the higher the frequency of rhinosinusitis treatments, the higher the risk of BPPV. This study, as a retrospective cohort study, is significant in that it suggests that rhinosinusitis is a risk factor for the occurrence of BPPV. Key words: rhinosinusitis, BPPV, benign paroxysmal positional vertigo, propensity score matching, Kaplan-Meier analysis, Cox proportional hazards model