공군 사관생도의 ACTN-3 유전자 다형성과 G-내성 강화 운동프로그램 개발 및 효과검증

김인기 충북대학교 2017 국내박사

This study set out to develop and administer an 8-week(five times per week) G-tolerance reinforcement exercise program and examine changes to the body composition, skill-related fitness, cardiovascular endurance, isokinetic muscular function, and G-tolerance ability of air force cadets according to the ACTN-3 gene polymorphism, thus testing the effects of the program on air force cadets according to the ACTN-3 gene polymorphism. It also aimed to provide important information about the ways that the program would increase their fitness related to their abilities as pilots and their G-tolerance ability according to the ACTN-3 gene polymorphism. For those purposes, the investigator analyzed the gene polymorphisms of ACTN-3 of 74 air force cadets, administered the developed G-tolerance reinforcement exercise program to 30 final subjects, and conducted analysis of its effects on their body composition, skill related fitness(agility and power), cardiovascular endurance, isokinetic muscular functions(muscular strength and endurance), and G-tolerance capacity(6G/30sec). Collected data of this study were analyzed for the chi-square test, content validity index test, one-way ANOVA, repeated-measures ANOVA, and paired t-test with the SPSS 22.0 statistical program. First, the study analyzed the primary subjects in terms of ACTN-3 gene polymorphism and found that the RX type was the highest at 50.0% with no differences in the G-tolerance ability according to the ACTN-3 gene polymorphism among them. Second, the content validity index(CVI) of 22 items devised to develop a G-tolerance reinforcement exercise program was 0.83∼1.0, which ensured the validity of the program for the present research. Third, the study examined the effects of the program on the body composition of the subjects and found a significant increase in skeletal muscle mass in the RR and RX types, and body fat percentage in the XX type. Fourth, the program caused a significant increase to the skill-related fitness(agility and power) of the subjects across all the geno types and to their cardiovascular endurance in the RX and XX types. Fifth, the study also examined the effects of the program on the isokinetic muscular strength of the subjects in the dominant knee joint(right leg) and found a significant increase in the peak torque per body weight in the RX and XX type. As for isokinetic muscular endurance in the dominant knee joint(right leg), there was a significant increase in the total work per body weight in the RR, RX, and XX types. Finally, the study applied the G-tolerance reinforcement exercise program for eight weeks according to the ACTN-3 gene polymorphism and found a more increase in the G-tolerance ability in the RX than in the RR type, and and G-tolerance ability of XX type was also increased. In summary, those findings demonstrate that there were differences in the changing patterns of air force cadets' G-tolerance ability according to the ACTN-3 gene polymorphism(RR, RX, and XX) after the G-tolerance reinforcement exercise program and that there was a more increase in the G-tolerance ability in the RX than in the RR type, and G-tolerance ability of XX type was also increased. Therefore, the G-tolerance reinforcement exercise program is verified as effective for reinforcing the G-tolerance capacity of air force cadets who have either genotype RX or XX.

토양 분리 세균인 Klebsiella pneumoniae G242의 비소내성에 대한 특성 연구

최일 경희대학교 대학원 1994 국내석사

5G-Advanced의 인증구조를 위한 양자보안 적용 설계연구

이세윤 국민대학교 일반대학원 2022 국내석사

기술의 발전에 의해 양자 컴퓨팅을 만족하는 양자 컴퓨터의 상용화 가능성이 제시되면서, 오늘날 다항식 시간 내에 계산 불가능한 안전성을 가지고 있는 공개키 암호시스템이 양자 컴퓨터에서 동작하는 양자 알고리즘에 의해 다항식 시간 내에 계산될 수 있다는 위협이 제시되고 있다. 5G 이동통신에서는 가입자가 이동통신사로부터 5G 서비스를 제공받기 위해 먼저 SUbscription Permanent Identifier(SUPI)을 하이브리드 암호인 Elliptic Curve Integrated Encryption Scheme(ECIES)으로 암호화한 SUbscription Concealed Identifier(SUCI)를 전송하여 인증받게 된다. 실용화된 양자 컴퓨터가 등장하게 된다면, SUCI를 공격자가 가로챈 뒤 다항식 시간 내에 복호화하여 SUPI를 획득할 수 있는 문제가 생기게 된다. 또한 가입자와 이동통신사 간 인증 과정에서 사용되는 암호 알고리즘이 양자 컴퓨팅 환경에 의해 보안 취약점이 존재할 수 있게 된다. 따라서 본 논문에서는 가입자와 이동통신사 간 5G-Advanced 환경의 엑세스 네트워크에서 양자 컴퓨팅 환경으로부터 안전하게 상호인증 및 키 합의를 진행할 수 있도록, SUCI 생성 과정과 Authentication and Key Agreement(AKA) 과정의 보안위협을 살펴보고 양자 컴퓨팅 환경으로부터 안전하게 설계 및 구현하여 미래 이동통신 보안 기능을 제안하고자 한다. Advances in technology have shown the possibility of commercializing quantum computers that satisfy quantum-computing, suggesting the threat that a public key cryptographic system with uncalculated security within polynomial time can be solved within polynomial time by quantum algorithm is shown in quantum computer. In 5G mobile communication, mobile subscriber first transmits SUbscription Concealed Identifier(SUCI) encrypted with SUbscription Permanent Identifier(SUPI) using Elliptic Curve Integrated Encryption Scheme(ECIES)-based hybrid encryption to receive 5G service from mobile operators and receives authentication. If a practical quantum computer is invented, there is a problem that an attacker can intercept SUCI and decrypt it within polynomial time to obtain SUPI. In addition, cryptographic algorithms used in the authentication process between subscribers and mobile operators may have security vulnerabilities due to quantum computing environments. Therefore, in this paper, we propose future mobile communication security features by analyzing the security threats of SUCI calculation and AKA(Authentication and Key Agreement) and safely designing and implementing them from the quantum computing environment so that mobile subscribers and mobile operators can safely AKA from the quantum computing environment in the access network of the 5G-Advanced environments.

PAPR 저해제에 저항성을 가지는 난소암에서 olaparib과 UNC0642의 동반상승 항암효과

김수민 울산대학교 2017 국내석사

목적 : 난소암 (ovarian cancer)은 선진국에서 가장 치명적인 부인암으로, 일반적으로 진행된 상태에서 발견된다. 현재까지 난소암을 치료하는 표적치료제로서는 최근 FDA에 승인된 PARP저해제인 Olaparib이 유일하다. 이 PARP저해제는 BRCA유전자에 결핍이나 돌연변이를 가질 경우 적용되는 약물이다. 하지만 BRCA1, 2에 돌연변이를 가지는 난소암환자는 전체 난소암환자 중 소수만 차지한다. 그러한 PARP저해제에 대해 저항성을 가지는 난소암에서 새로운 표적 단백질인 G9a를 저해하는 UNC0642를 Olaparib과 함께 병용 처리 (combined treatment)함으로써 동반상승항암효과를 얻을 수 있는지 확인하고자 하였다. 방법 : 난소암 환자에게서 G9a의 발현을 확인하기 위해 수술 후 얻은 종양조직을 면역염색 (immunohistochemistry stain, IHC))을 수행하였다. 난소암 세포주에서 두 약물에 의한 생존력 (viability)를 확인하였고, 그리고 세포사멸 (apoptosis)이 유도되는지 확인 하기 위해 apoptosis assay을 진행하였다. 또한 이 두 약물을 병용으로 처리하였을 때, 암세포의 암화능력 (tumorigenic potential)을 억제시키는지 알아보기 위해 난소암 세포주와 환자 조직에서 분리된 암세포에서 콜로니형성법 (colony formation assay)을 수행하였다. 결과 : 본 연구를 통해서, 난소암 환자 중 PARP저해제에 대해 저항성을 가지거나 혹은 가지지 않는 난소암 두 경우 모두 Olaparib과 UNC0642의 병용처리를 통한 세포 생존율 (viability)이 30%~60%까지 감소하였다. 그리고 세포의 세포사멸 (apoptosis)이 Olaparib을 단독으로 처리했을 때 보다 3배이상 증가하는 것을 확인하였다. 그리고 암세포의 암화능력 또한 Olaparib을 단독으로 처리한 결과 보다 2배 이상 억제 되었다. 결론 : G9a를 난소암의 표적단백질로써의 가능성을 제시하고 또한 UNC0642와 olaparib의 결합 치료가 olaparib 단독 치료보다 약 2배이상 효과가 좋은 것으로 확인 되었다. 본 연구를 통해, 난소암에서 두 약물에 의한 긍정적인 결과가 앞으로 암 치료의 발전을 위한 기초적인 자료로 이용될 수 있을 것으로 사료된다.

Antitumor Activity and Molecular Mechanism of Seleno-Psammaplin A Analogues and Piperazic Acid-bearing Cyclic Decapeptides

변웅섭 서울대학교 대학원 2021 국내박사

생리활성을 나타내는 천연물 유래 물질은 항균, 항암, 항염증 및 대사성 질환 둥 여러 질병에 대한 신약 개발과정에 있어 매우 중요한 자원으로 여겨져 왔다. 1940년대부터 현재까지 개발된 저분자(small molecule) 항암제 중 약 60%가 천연물이거나 천연물 유래 물질 이였다. 암은 식이 습관의 변화와 환경적 요인 그리고 수명 연장 등으로 그 발병률이 매년 증가하고 있는 추세이며, 외과적 수술요법과 항암화학요법 등을 통해 비교적 치료가 용이해진 초기암과는 다르게 진행성 암과 재발성 암에서는 기존 항암제에 대한 내성의 발생과 다른 장기로의 암의 전이가 빈번하여 암 치료에 있어서 가장 큰 난관이 되고 있다. 본 연구에서는 첫째, 유방암종에서 호르몬 수용체 (에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체) 및 HER2를 모두 발현하지 않아 기존의 항호르몬요법에 불응하는 삼중음성유방암을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 천연물 유래 화합물을 제시하고자 하였다. 최근 삼중음성유방암에서 DOT1L, G9a 등의 히스톤 메틸화 효소가 과발현되어 있으며 이에 따른 히스톤 라이신 잔기의 과다한 메틸화가 삼중음성유방암의 발생, 증식뿐만 아니라 전이까지도 매개한다고 보고되었다. 따라서 히스톤 메틸화 효소 (DOT1L, G9a) 활성 억제 효능 선도 물질을 발굴하고자, 해양 스펀지로부터 유래한 천연물인 psammaplin A 및 합성유도체 144종의 효능을 평가하여, 우수한 히스톤 메틸화 활성 저해능을 지닌 합성유도체 PsA-3091, HSPA-1012 및 SPA-1009를 도출하였다. 작용기전 연구를 통해 이들 물질의 삼중음성유방암에 대한 항암 및 항전이 효능이 히스톤 메틸화 효소의 활성 억제와 이에 따른 상피간엽이행(epithelial-mesenchymal transition, EMT) 지표의 조절에 의한 것임을 규명하였다. 둘째, 대장암은 전세계적으로 암 발병률 2위를 차지하며 최근 우리나라에서도 식이 습관의 서구화로 인하여 그 발병률이 빠른 속도로 증가하고 있는 실정이다. 그러나, 대장암의 치료에 일반적으로 사용되는 항암제인 5-fluorouracil (5-FU), oxaliplatin, irinotecan 등은 골수억제, 신경독성, 설사 등 심각한 부작용을 야기할 뿐만 아니라 장기간 사용에 따라 내성이 발생하는 문제가 있다. 이러한 부작용 경감 및 내성 발현을 효과적으로 억제할 수 있는 물질의 발굴은 항암제 개발의 중요한 영역중의 하나이다. 이에 piperazic acid를 함유하고 있는 물질들이 암세포에 대한 뛰어난 성장 저해 활성을 나타낸다는 최근의 보고에 착안하여 다수의 piperazic acid 함유 천연물에 대하여 항암 효능을 평가하였다. 이들 중 정상세포에 대한 독성은 낮으며 대장암세포의 성장을 효과적으로 억제하는 환상 펩타이드 구조의 천연물인 lenziamide A를 도출하였으며 작용기전연구를 통해 lenziamide A의 선택적 항암 효능이 STAT3 경로 매개 세포주기조절 및 세포사멸(apoptosis)의 유도에 의한 것임을 규명하였다. 또한, 5-FU 획득 내성 대장암 세포주에서 다제내성 유전자인 P-glycoprotein이 과발현되어 있음을 확인하였고, lenziamide A가 이를 효과적으로 저해함을 확인하였다. 나아가 5-FU 내성세포주를 이식한 마우스종양모델에 lenziamide A를 5-FU와 병용투여 하였을 때 종양성장 저해에 대한 상승효과(synergy effect)를 나타냄을 확인하였다. 대장암으로 인한 사망의 가장 큰 원인인 암의 다른 장기로의 전이 또한 lenziamide A의 투여에 따라 EMT 지표의 효과적인 조절과 함께 저해되었음을 확인하였다. 본 연구를 통해 삼중음성유방암의 성장과 전이를 효과적으로 조절할 수 있는 선도물질로써 psammaplin A의 신규 유도체 PsA-3091, HSPA-1012, SPA-1009를 제시하였다. 또한, piperazic acid 함유 환상 펩타이드 구조의 천연물인 lenziamide A의 항암 활성을 최초로 밝히고 나아가 대장암의 5-FU에 대한 내성 및 전이성을 효과적으로 조절할 수 있음을 확인하여 lenziamide A를 난치성 대장암 치료의 선도물질로 제시하였다. Globally, cancer is a major cause of human death, and the incidence is gradually increasing triggered by both environmental factors and dietary habits. According to the National Comprehensive Cancer Network guidelines, chemotherapy, radiation therapy, and resection surgery are considered the most common and effective strategies for the treatment of early-stage cancers. However, recurrence is observed within a few years after treatment, with the recurrence rate reaching up to 70% based on cancer types and stages. Moreover, recurrent cancers are known to be difficult to manage mainly due to their increased aggressiveness and metastatic potential caused by their resistance to previously treated drugs. Therefore, there is an urgent need to identify and characterize novel and effective strategies to treat patients with intractable cancer. Fortunately, a significant number of novel anticancer candidates originated from natural organisms are actively being reported. In particular, marine- or insect-derived natural sources are deemed significant in the excavation of unique chemical entities possessing potent bioactivities against a wide range of human diseases. The first part suggests that novel marine-derived natural products can effectively treat triple-negative breast cancer (TNBC), the cells of which do not express both hormone receptors (estrogen receptor and progesterone receptor) and human epidermal growth factor receptor. TNBC is characterized by frequent disease recurrence and metastasis despite standard chemotherapy with anthracyclines and taxanes. Aberrant methylation of histone H3 lysine 79 residues (H3K79me) mediated by the histone methyltransferase disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L) is a potential therapeutic target for mixed-lineage leukemia (MLL)-rearranged leukemia. However, the relationship between DOT1L activity and TNBC remains to be further elucidated, as pre-developed nucleoside-structured DOT1L inhibitors are not sufficient for effective inhibition of growth and metastasis of TNBC cells. It was found that TNBC cells had high expression levels of DOT1L and low expression levels of E-cadherin compared with normal breast epithelial cells and non-TNBC cells. Here, synthetic analogues of the marine-derived natural product psammaplin A (PsA) exhibited remarkable inhibitory activity against DOT1L-mediated H3K79 methylation. Consistently, the PsA analogues also significantly inhibited the proliferation, invasion, and migration of TNBC cells along with the regulation of EMT biomarkers. In an orthotopic mouse metastasis model, these analogues effectively inhibited lung metastasis and tumor growth by regulating DOT1L activity and EMT biomarkers. Taken together, a new template of DOT1L inhibitor was reported and suggested that targeting DOT1L-mediated H3K79 methylation by novel PsA analogues may be a promising therapeutic strategy for the treatment of metastatic TNBC patients. The second part describes a novel piperazic acid-bearing cyclic peptide isolated from dung beetle-derived actinomycetes that can effectively inhibit the growth and metastasis of aggressive colorectal cancer (CRC). CRC is one of the most common cancers worldwide, with 1.8 million new cases being reported in 2018, and the third most cause of cancer-related mortality regardless of sex. Although combination therapies such as FOLFOX (leucovorin + 5-fluorouracil + oxaliplatin) and FOLFIRI (leucovorin + 5-fluorouracil + irinotecan) are commonly used to treat patients with CRC, these conventional agents often acquire resistance within a year of administration; this drug resistance is the primary reason for treatment failure. Therefore, novel strategies to treat patients with convoluted CRC are urgently needed. Piperazic acid-bearing natural products have demonstrated various biological activities, including antibacterial, antifungal, antiviral, antimalarial, and anticancer activities. Some of these uniquely structured compounds exhibit high cytotoxicity against human cancer cells in vitro; however, their underlying molecular mechanisms and associated in vivo antitumor activities are largely unexplored. In the continuous efforts to procure effective anticancer agents against CRC, the anticancer activity of six piperazic acid-bearing natural products was evaluated and identified three compounds with promising anticancer activities against a panel of CRC cells. Among the isolated compounds, lenziamide A, a cyclic decapeptide isolated from Onthophagus lenzii-derived Streptomyces sp. PC5, was identified as the most potent anticancer agent candidate with relatively low cytotoxicity against human normal cells. Studies on the underlying molecular mechanism of action have revealed that lenziamide A induces G2/M phase cell cycle arrest and subsequently evokes apoptotic cell death in CRC cells. The induced cell cycle arrest and apoptosis were correlated with the regulation of the STAT3 signaling pathway. Lenziamide A was also found to exhibit antitumor activity in an in vivo animal model and overcame 5-fluorouracil drug resistance in resistant CRC cells. In addition, lenziamide A effectively suppressed metastasis by regulating EMT in an orthotopic mouse metastasis model. These findings suggest that lenziamide A may be prioritized as a potential anticancer lead compound for the treatment of intractable CRC.