우리나라 노인환자에서 항정신병약물별 허혈성뇌졸중 발생위험비교를 위한 코호트연구

신주영 서울대학교 대학원 2012 국내박사

초록 배경 및 목적: 노인환자에서 리스페리돈, 올란자핀 등 비정형약물의 뇌졸중 등 뇌혈관 질환 위험에 관한 안전성문제가 지속적으로 제기되어 왔다. 그러나, 할로페리돌, 클로르프로마진 등 전형약물의 경우, 1970년대 이후로 오랫동안 사용되어 온 약물로 임상시험, 역학연구 등의 연구가 수행되지 않아서 안전성 자료가 부족하였다. 현재까지 전형약물과 비정형약물의 뇌졸중위험에 대한 상반된 연구결과가 발표되었으며, 따라서 군별, 성분별로 직접비교를 위한 잘 설계된 역학연구의 수행이 시급하다. 본 연구의 목적은 우리나라 노인환자에서 전형항정신병약물과 비정형항정신병약물의 허혈성뇌졸중발생간의 관련성을 후향적 코호트연구를 통하여 평가하였다. 연구방법: 본 연구에서는 2005년 1월~2009년 12월 5년간의 전국 건강보험심사평가원 요양급여비용청구자료를 이용하여 후향적 코호트를 구축하였다. 코호트는 항정신병약물을 이전 1년간 처방받지 않고 2006년 1월부터 2009년 12월까지 적어도 한번 이상 새로 처방받은 환자로 구성하였으며, 이전 1년간 뇌혈관질환((ICD-10, I60-I69), 일과성허혈발작(ICD-10, G45) 등으로 진단받은 환자를 제외하였다. 연구대상약물은 전형약물인 할로페리돌, 클로르프로마진, 비정형약물인 리스페리돈, 퀘티아핀, 올란자핀이다. 개시일자 이전 1년간의 의료이용 및 사용약물, 환자특성, 동반질환, 첫 약물사용 월 등의 속성을 고려하여 성향점수를 산출하였다. 성향점수를 이용한 표준화이환비 가중치를 적용하여 전형약물과 비정형약물 및 리스페리돈에 대한 퀘티아핀, 올란자핀, 할로페리돌, 클로르프로마진 각 성분의 비교성을 확보하였다. 각 군을 추적관찰하여 허혈성뇌졸중으로 첫 번째 입원(ICD-10, I63)여부를 확인하였다. 콕스비례위험모형을 이용하여 관찰기간동안의 교란요인을 보정한 상태에서의 비정형약물에 대한 전형약물 및 리스페리돈에 대한 각 약물군의 허혈성뇌졸중 발생 위험도와 95% 신뢰구간을 산출하여 비교 평가하였다. 연구결과: 최종연구대상에는 총 71,584명의 환자가 포함되었고, 비정형항정신병약물을 처방받은 환자는 62.05%, 전형항정신병약물을 처방받은 환자는 37.95%인 것으로 나타났다. 연구대상에서 허혈성뇌졸중 발생률은 비정형항정신병약물에서 1,000 인-년당 3.39명, 전형항정신병약물에서 1,000인년당 6.60명으로 차이가 있는 것으로 나타났다. 비정형항정신병약물에 대한 전형항정신병약물의 허혈성뇌졸중 발생위험도는 2.53 (95% 신뢰구간: 1.95-3.27) 수준으로 나타났으며 통계적으로 유의하였다. 리스페리돈에 대한 퀘티아핀, 올란자핀, 할로페리돌, 클로르프로마진의 허혈성뇌졸중 발생위험을 직접비교한 결과, 퀘티아핀과 올란자핀의 경우, 리스페리돈과 비교할 때 통계적으로 유의한 차이가 없는 반면, 전형약물인 할로페리돌과 클로르프로마진의 경우 허혈성뇌졸중발생위험도가 2.43(1.18-3.14), 3.47(1.97-5.38)인 것으로 나타났다. 결론: 본 연구결과 전형항정신병약물이 비정형항정신병약물에 비해서 허혈성뇌졸중발생 위험을 높이는 것으로 나타났다. 특히 클로르프로마진의 경우 리스페리돈에 비해서 3배 이상 뇌졸중발생 위험을 높이는 것으로 보고되어 노인에서 전형약물의 처방에 각별한 주의가 요구될 것이다. 본 연구에서는 실제로 임상현장에서 사용되는 약물군간의 직접비교를 통한 건강영향을 정량화하였으며, 이를 통하여 우리나라에서 항정신병약물사용에 대한 가이드라인 수립에 필요한 근거자료를 제공하여 임상현장에서 최적의 진료를 통한 환자건강에 도움을 줄 수 있을 것이다. 주요어: 항정신병약물, 전형, 비정형, 허혈성뇌졸중, 후향적 코호트, 성향점수, 표준화이환비, 노인, 약물역학, 대규모 데이터베이스 학 번: 2008-30566 Abstract Risk of ischemic stroke associated with the use of antipsychotic drugs in the elderly patients: a retrospective cohort study in Korea Ju-Young Shin Department of Preventive Medicine The Graduate School Seoul National University Background: Controversial concern has been raised up about whether the risk of ischemic stroke differs between conventional antipsychotics (CAP) and atypical antipsychotics (AAP). Also, direct head-to-head comparison between each generic drug has not been investigated yet. Objective: This study is performed to compare the risk of hospitalization for ischemic stroke between CAP and AAP among elderly patients. Methods: We conducted retrospective cohort study using the Korea Health Insurance Review & Assessment Service database. A cohort consisted of an elderly patients who newly prescribed antipsychotics between Jan, 1, 2006 and Dec, 31, 2009. Drug exposures were categorized as following: haloperidol (HAL), chlorpromazine (CHL) as CAP and risperidone (RIS), quetiapine (QUE), olanzapine (OLA) as AAP. Patients with prior cerebrovascular diseases (ICD-10, I60-I69), TIA (ICD-10, G45) during prior 365 days were excluded. Study subjects were observed until first hospitalization to the ischemic stroke (ICD-10, I63). Multivariable Cox regression models were used to estimate the hazard ratio (HR) and 95% confidence intervals (95% CI) for ischemic stroke associated with each drug exposure. Standardized mobility ratio (SMR) were used to control for potential confounding. Results: Among total 71,584 patients, 24,668 patients on RIS, 15,860 patients on QUE, 3,888 patients on OLA, 19,564 patients on HAL, 7,604 patients on CHL were identified. Incidence rate was higher for those on CHL (7.99), HAL (6.09) in the CAP compared to the QUE (4.16), OLA (2.79), RIS (3.01) in the AAP per 1,000 person-year. Substantially increased risk was observed among CHL (HR=3.47, 95% CI, 1.97-5.38), followed by HAL (HR=2.43, 95% CI, 1.18-3.14), QUE (HR=1.23, 95% CI, 0.78-2.12) and OLA (HR=1.12, 95% CI, 0.59-2.75). Conclusions: A very strong risk of ischemic stroke was observed in the CAP users. The evidence showed that CAP should not be prescribed in the elderly, prescribing AAP is highly recommended. Keywords: antipsychotics, conventional, atypical, ischemic stroke, retrospective cohort, propensity, SMR, elderly people, pharmacoepidemiology, large claims database Student Number: 2008-30566

대기오염과 허혈성심질환 연관성에서의 고혈압 환자의 스타틴 복용에 따른 효과 변경

박현지 연세대학교 대학원 2023 국내석사

목적: 대기오염 물질이 전신 염증(systemic inflammation) 상태를 유발시킴으로써 심혈관 건강에 부정적인 영향을 미친다는 것은 잘 알려져 있으나, 항염증 효과가 있는 약물이 대기오염 노출, 특히 단기노출에 의한 심혈관계 영향을 감소시킬 수 있는지에 대한 연구는 미비한 실정이다. 이에 본 연구에서는 고혈압환자에서 항염증 효과가 있다고 알려진 스타틴의 사용이 대기오염 단기노출로 인한 허혈성 심질환 입원 위험을 감쇠시키는지 확인하고자 한다. 연구방법: 국민건강보험공단의 맞춤형 자료를 통해 서울지역의 허혈성심질환으로 입원한 대상자들의 의료 이용자료를 획득하여 시간-층화 환자-교차연구설계를 수행하였다. 서울지역의 입자의 지름이 10㎛ 이하인 미세먼지(PM10), 2.5㎛ 이하인 초미세먼지(PM2.5), 아황산가스(SO2), 이산화질소(NO2), 일산화탄소(CO) 그리고 오존(O3)의 일일 평균 농도는 에어코리아에서 획득하였다. 허혈성심질환 입원일부터 입원일 7일전까지의 농도를 사용하였다. 2018-2019년 사이 허혈성심질환으로 인한 첫 응급실 입원을 식별하였고, 이 중 입원 전 3년 동안 고혈압으로 의료이용을 한 환자만을 대상으로 하였다. 허혈성심질환 입원 1년 전 약제 처방이력을 기반으로 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 단일제 복용군과 ARB 스타틴 복합제 복용군을 식별하여 일대일 비교를 수행하였다. 공휴일과 기상 변수를 보정하여 두 그룹 각각에서 조건부 로지스틱 회귀 분석을 수행하였다. 허혈성심질환 입원 위험은 각 대기 오염 물질의 1 단위 증가당 교차비(Odds ratio, OR)와 95% 신뢰 구간(95% Confidence interval, CI)으로 표현되다. 두 그룹의 OR 간 차이의 통계적 유의성은 p for interaction 공식을 통해 산출하였다. 결과: 본 연구에 총 11,623명이 포함되었다. 입원일부터 하루 전 평균 PM10 농도의 10 μg/m³ 증가는 ARB 단일제 복용군에서 허혈성심질환 입원 위험 증가와 관련이 있었으나(OR, 1.005; 95% CI, 0.994-1.017), ARB 스타틴 복합제 복용군(0.964; 0.930-0.998)에서 그 위험이 감소한 것으로 나타났다(p for interaction=0.03). PM2.5의 10 μg/m³ 증가는 스타틴 복합제 복용군(OR, 0.946; 95% CI, 0.900-0.995)에서 허혈성심질환 위험 감소와 관련이 있었음(OR, 0.946; 95% CI, 0.900-0.995) 결론: 본 연구 결과는 스타틴 병용 요법이 고혈압 환자의 허혈성심질환의 위험에 대한 대기오염 노출의 단기적 영향을 보호할 수 있음을 시사한다. Objectives: Air pollution, such as particulate matter, exposures adversely affect cardiovascular health via systemic inflammation. However, there is little evidence on whether medications with anti-inflammatory properties reduce the cardiovascular effect of particulate matter, particularly the short-term effect. This study aimed to investigate whether the use of statin (which has anti-inflammatory properties) attenuates the short-term effect of particulate matter exposures on the risk of ischemic heart disease (IHD) admission in patients with hypertension. Methods & Materials: For this time-stratified case-crossover study, the National Health Insurance Service provided healthcare utilization data of patients who were admitted for IHD in Seoul, Korea. Daily average concentrations of particulate matter (PM) with aerodynamic diameters of ≤10μm (PM10) and ≤2.5μm (PM2.5), Sulfur dioxide (SO2), Ozon (O3), Nitrogen dioxide (NO2), and Carbon monoxide (CO) in Seoul were obtained from Air Korea. The concentration from the day of ischemic heart disease admission to 7 days before the hospitalization day was used. We identified first admissions for IHD (via emergency department) in 2018-2019. Out of these, only patients with any visits for hypertension for three years prior to the admissions were considered. Based on prescription data one year prior to the IHD admissions, we identified individuals on angiotensin receptor blocker (ARB) single-pill and those on combined ARB and statins (the statin combination group) to carry out a head-to-head comparison. A conditional logistic regression analysis was performed in each of these two groups, adjusting for national holidays and meteorological variables. The risk of IHD admission was expressed as an odds ratio (OR) per 10 μg/m³ increase in each air pollutant and its 95% confidence interval (95% CI). Significant of difference in the risks between the two drug groups was tested (presented as a p for interaction). Results: A total of 11,623 IHD patients with history of hypertension were included. A 10 μg/m³ increase in PM10 (one day prior to an IHD admission) was associated with an increased risk of IHD admission in the ARB single-pill group (OR, 1.005; 95% CI, 0.994-1.017), but with a decreased risk in the statin combination group (0.964; 0.930-0.998) (p for interaction=0.03). A 10 μg/m³ increase in PM2.5 (one day prior to an IHD admission) was associated with a decreased risk of IHD admission in the statin combination group (OR, 0.946; 95% CI, 0.900-0.995), but with an increased risk in the ARB single-pill group (1.003; 0.988-1.019) (p for interaction=0.03). Conclusions: Our findings suggest that statin combination therapy may be protective of the short-term effects of particulate matter exposures on the risk of IHD in patients with hypertension.

허혈성 뇌손상이 아밀로이드 전구단백질의 대사에 미치는 영향

이필휴 연세대학교 2004 국내박사

알츠하이머 병과 혈관성 치매는 병인의 상이함과 진단 과정에서 상호 배타적인 관계에 있음에도 불구하고, 최근 역학 연구 및 병리 연구에 의하면 허혈성 뇌졸중의 위험 인자들은 혈관성 치매뿐만 아니라 알츠하이머 병의 병인에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 그러나 세포분자 단계에서 허혈성 뇌졸중과 알츠하이머 병의 상호 연관성은 아직도 확실히 규명되지 않고 있다. 최근들어 분자유전학과 분자 신경생물학 분야의 발전으로 알츠하이머 병의 병인이 많이 규명되고 있으며, 이중 대표적인 병인은 beta amyloid (Aβ) 학설이다. Amyloid precursor protein (APP)은 Aβ의 전구단백질로서 Aβ의 생성을 촉진하는 amyloidogenic pathway와 Aβ 생성을 저해하는 non-amyloidogenic pathway로 대사된다. 본 연구는 첫째, 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 혈청 내 Aβ양의 변화 및 이에 영향을 주는 요소들을 분석하였으며 둘째, 허혈성 신경세포손상이 APP 대사에 미치는 영향을 규명하고자 transgenic mice의 일차배양 세포주 및 human neuroblastoma 세포주인 SH-SY5Y 세포주를 이용하여 허혈성 손상에 대한 amyloidogenic pathway 및 non-amyloidogenic pathway의 변화를 확인하였다. 혈중 Aβ1-40은 정상 대조군(n=27명)에 비하여 허혈성 뇌졸중 환자군(n=63명)에서 증가되어 있었다(140.2 vs 88.44 pgml, p<0.001). 혈중 Aβ는 small vessel disease에 비하여 심인성 뇌경색 및 동맥 경화성 뇌경색 환자에서 현저하게 상승되어 있었다. 또한 혈중 Aβ는 내원당시 신경학적 손상정도 및 확산 강조영상에서의 뇌경색의 면적과 양적인 상관관계를 보였으나(r=0.425, p=0.001 및 r=0.539, p<0.001), 혈중 p-selectin과는 연관성이 없었다. Transgenic mice의 일차배양 세포주에서 허혈성 손상을 가한 군은 정상군에 비하여 Aβ의 형성이 증가하였으나, 허혈성 손상 후 APP 양의 변화는 없었다. 허혈성 신경세포손상 초기에는 a disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM 10)의 발현이 증가하며, 허혈성 신경세포손상의 지속시간이 길면 ADAM 10의 발현이 감소되었다. 이러한 양상은 시간대별 역치를 보이는데, 허혈성 손상 4시간 전후로 ADAM 10의 발현이 급격히 변화하는 양상을 보였다. 허혈성 신경세포손상을 가한 군과 정상군간의 β-site cleavage enzyme (BACE) 단백질 및 mRNA 발현, BACE 활성도의 차이는 없었으며, 이는 1, 2, 4, 6 시간별 oxygen glucose deprivation condition 조건하에서도 차이는 없었다. 반면 γ-secretase의 활성도는 허혈성 신경세포손상 4시간째부터 허혈성 손상을 가하지 않은 군에 비하여 증가하는 양상을 보였다. Lovastatin을 전처치한 군은 전처치하지 않은 군에 비하여 ADAM 10의 발현이 증가되었으며, 이는 허혈성 손상 4 및 6시간에서 그 차이가 가장 현저하였다. 이는 lovastatin을 전처치하지 않은 군에서 허혈성 손상 6과 8시간 째 ADAM 10 발현이 최소가 되는 반면, lovastatin 전처치군에서는 허혈성 손상의 시간에 관계없이 허혈성 손상 후 증가된 ADAM 10 발현이 감소하지 않고 남아있기 때문이다. Lovastatin을 전처치한 군에서는 허혈성 손상의 시간대별 및 허혈성 손상을 가하지 않은 군 간 LDH의 양적인 차이는 없었다.이러한 소견들에 의하면 transgenic mice 및 허혈성 뇌졸중 환자에서 증가된 혈중 Aβ는 말초혈액내에서 활성화된 혈소판에서 기인한다기 보다는 허혈성 뇌손상이 중추신경계내에 대한 영향의 결과로 판단된다. 둘째, 허혈성 신경세포손상 후 ADAM 10의 발현은 허혈성 손상의 정도와 밀접한 연관을 보여 허혈성 신경세포손상의 초기 단계에서 뇌신경 보호 작용을 하는 것으로 추정되며 statin은 ADAM 10의 발현을 증가시켜 허혈성 신경세포사를 예방하는 것으로 생각된다. 셋째, 허혈성 신경세포손상 후 BACE의 발현 및 BACE mRNA 발현은 의미있는 변화가 없는 반면, γ-secretase의 활성은 현저하게 증가하였다. 이는 허혈성 신경세포손상 후 Aβ 생성의 증가는 BACE 보다는 γ-secretase 활성증가에 기인한다는 것을 보여준다. 본 연구는 허혈성 신경세포손상이 amyloidogenic pathway를 활성화시켜 Aβ의 생성을 촉진하는 방향으로 아밀로이드 전구 단백의 대사에 관여한다는 사실을 제시할 수 있었다. In spite of different pathogenesis and exclusive respect in the diagnosis of Alzheimer''s disease (AD) and vascular dementia (VaD), recent epidemiological and pathological studies indicates that ischemic stroke and its risk factors have an important role in the pathogenesis of both VaD and AD. However, the association of ischemic stroke and AD in cellular and molecular level is still to be unknown. Recent progress in molecular genetics and molecular neurobiological research suggests that the hypothesis of beta amyloid (Aβ) is considered to be major pathogenic mechanism in AD. Amyloid precursor protein (APP) is metabolized either through amyloidogenic pathway augmenting the production of Aβ or non-amyloidogenic pathway inhibiting Aβ formation. In present study, we measured the concentration of Aβ in serum obtained from ischemic stroke patients and attempted to uncover any association of Aβ to subtypes of ischemic stroke and also evaluated the effect of ischemic insult on the amyloidogenic and non-amyloidogenic pathways using human neuroblastoma cell line, SH-SY5Y, respectively. The level of Aβ1-40 was markedly elevated in ischemic stroke patients compared to controls (140.2 vs 88.4±34.9 pgml, p<0.001). Cardioembolic and larger artery atherosclerotic infarcts revealed higher level of Aβ1-40 than lacunar infarcts ( p=0.001). Both infarct size and initial neurological deficits had significantly positive correlation with serum level of Aβ1-40 in ischemic stroke patients (r=0.425, p=0.001 and r=0.539, p<0.001 on Spearman correlation analysis, respectively), however, the p-selectin did not show significant correlation with serum Aβ1-40.Ischemic insult significantly increased the Aβ production in primary culture cell line of APP transgenic mice without significant alteration of APP amounts. A disintegrin and metalloprotease 10 (ADAM 10), an candidate of α-secretase, was markedly increased in early stage of ischemic insult, which was followed by decreased level of ADAM 10 expression in later stage; the expression of ADAM 10 seems to be dependant on duration of ischemic insult and in present study, ADAM 10 was markedly decreased after 4 hours of ischemic insult. However, the protein and mRNA expression of β-site cleavage enzyme (BACE) and BACE activity was not significantly different between the group of ischemic insult and control. By contrast, the activity of γ-secretase was significantly increased in 4 and 6 hours of ischemic insult, as compares to controls. Pretreatment with lovastatin increased the expression of ADAM 10 and the difference of ADAM 10 expression following ischemic insult between the lovastatin pretreatment group and control was prominent in 4 and 6 hours of ischemic insult. The LDH release was not different according to the duration of ischemic insult in lovastatin pretreatment group. Our data suggest that elevated circulating Aβ in ischemic patients may be derived from brain as a consequence of ischemic insult rather than from activated platelets. Secondly, increased expression of ADAM 10 in the early stage of ischemic insult may be associated with protective mechanisms and augmentation of ADAM 10 expression by lovastatin in ischemic insult may attenuate ischemic induced cell death. Thirdly, ischemic insult increased the activity of γ-secretase without changes of BACE expression and activity, which suggest that increased Aβ production following ischemic insult may be secondary to the γ-secretase pathway. On summary, present study demonstrates that ischemic insult has an important effect on amyloid precursor protein metabolism, resulting in overproduction of Aβ via amyloidogenic pathway.

급성 허혈성 뇌졸중 치료의 지역 간 변이

박은혜 서울대학교 대학원 2021 국내석사

연구 배경 : 뇌졸중은 한국에서 암과 심장 질환, 폐렴에 이어 네 번째 주요 사망 원인으로 발생 기전에 따라 허혈성과 출혈성으로 구분할 수 있다. 2015년 여러 무작위 연구를 통해 큰 혈관 폐색이 있는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 혈관 내 재개통술(EVT)가 치료 효과를 인정받아 2016년부터 국내 진료지침에 포함되었다. 그러나, 많은 전문인력과 장비 등 상당한 자원을 필요로 하는 EVT의 특성으로 인해 상대적으로 자원이 부족한 지역에 치료 공백이 발생했다. 이에 급성 허혈성 뇌졸중 치료의 지역 간 변이를 진료권 단위로 살펴보고, 치료 시행률과 EVT 가능 병원(Thrombectomy capable stroke center, TSC)이 급성 허혈성 뇌졸중의 치명률을 줄이는데 미치는 영향을 분석하였다. 연구 방법 : 2013년부터 2016년 사이에 시행된 5~7차 급성기 뇌졸중 적정성 평가에 참여한 262개 병원에서 수집된 46,794명의 환자 중에 주상병이 I63 뇌경색증인 환자 35,004명의 자료를 병원 단위로 병합하여 병원 단위 분석과 진료권 단위 분석을 진행하였다. 진료권 단위 자료 병합은 병원의 시군구 주소지를 기반으로 병합하였고, 6개 진료권의 자료는 수집되지 않아 64개 진료권만 포함하였다. 연구대상은 허혈성 뇌졸중 환자군과 EVT후보군으로 구분하여 살펴보았고, EVT후보군은 허혈성 뇌졸중 환자 중에 입원 당시 신경학적 결손정도가 NIHSS 6점 이상이고, 증상 확인 후 24시간 이내에 도착한 환자를 대상으로 정의했다. TSC는 미국 의료기관평가위원회인 Joint Commission이 제시하는 기준과 병원 단위 분석결과를 참고하여, 연간 EVT 15회 이상 시행, 뇌졸중 전문치료실(Stroke unit) 운영 그리고 뇌졸중 관련 전문의(신경과, 신경외과, 재활의학과)가 모두 근무하는 병원으로 정의했다. 다변량 로지스틱 회귀분석을 통해 진료권 단위의 치료 시행률과 진료권 내 TSC의 존재가 급성 허혈성 뇌졸중의 치명률에 미치는 영향을 분석하였다. 연구 결과 : 262개 병원 중에서 EVT 가능 병원(TSC)에 해당하는 곳이 31개였고, 64개 진료권 중에 TSC가 있는 진료권은 20곳이였다. 병원 단위 분석에서 “뇌졸중 전문치료실 운영, 뇌졸중 관련 전문의 근무, EVT 시행률, 연간 EVT 15회 이상 시행”은 연령, 성별 및 신경학적 결손 정도에 대한 보정 이후에도 허혈성 뇌졸중 환자군 및 EVT 후보군의 치명률을 유의하게 낮추었다. 진료권 단위 분석에서도 허혈성 뇌졸중 환자는 EVT 시행률(odds ratio[OR] 0.98; 95% confidence interval[CI] 0.97-0.99)이 높을수록, 혈관 내 재개통술 후보군은 IV-tPA 시행률(OR 0.99; 95%CI 0.99-1.00)과 EVT 시행률(OR 0.99; 95%CI 0.99-1.00)이 높을수록 치명률에 유의한 감소가 있었다. 진료권 내 TSC가 있는 곳이 없는 곳보다 치명률이 낮았다. 혈관 내 재개통술 후보군에서는 OR 0.94 (95%CI 0.84-1.05)로 그 효과가 주변적으로만 확인되었고, 허혈성 뇌졸중 환자군에서는 OR 0.93 (95%CI 0.88-0.99)로 유의하게 치명률 감소 효과를 보였다. 결론 : 병원과 진료권 단위 모두에서 치료 시행률이 높을수록 치명률이 낮아졌다. 진료권 내 TSC의 존재는 혈관 내 재개통술 후보군에서는 제한적으로 확인되었으나, 혈관 내 재개통술 후보군을 포함한 전체 허혈성 뇌졸중 환자군의 치명률은 유의하게 감소시켰다. 본 연구 결과는 급성 허혈성 뇌졸중 치료의 지역 간 변이를 줄이기 위해서 진료권 내 TSC를 정의하고 설치하는 것의 중요성을 확인하였다. 이는 향후 70개 진료권 단위 지역책임의료기관을 구축하는 과정에 중요한 근거자료로 활용될 수 있을 것이다. Background: Stroke is the fourth leading cause of death in Korea following cancer, heart disease and pneumonia. it can be classified as ischemic and hemorrhagic strokes depending on the mechanism of occurrence. In 2015, several randomized control trials shows the effectiveness of endovascular thrombectomy (EVT) in acute ischemic stroke (AIS) patients with large vessel occlusions, and EVT has been included in the stroke treatment guidelines of Korea since 2016. However, it cannot be done in regional hospitals due to its characteristics of considerable resource-requiring. We would like to examine the status of regional variation in acute ischemic stroke treatment, and analyze the impact of acute ischemic stroke treatment rate and thrombectomy-capable stroke center (TSC) on reducing case fatality rate (CFR) of acute ischemic stroke. Method: Of the 46,794 patients collected at 262 hospitals participating in the 5~7th Acute Stroke Quality Assessment Program conducted between 2013 and 2016, 35,004 patients with I63 cerebral infarction were selected as study population and aggregated into hospital units. Hospital service areas (HSAs) are built on the basis of hospital address. Among 70 HSAs, 6 HSAs were not collected, so only 64 HSA were included. EVT candidates was defined with arriving within 24 hours of symptom confirmation and NIHSS≥6. Through multivariate logistic regression, we analze the effect of treatment use rate of intravenous-recombinant tissue plasminogen activator (IV-tPA) and EVT, the presence of TSC on the case fatality rate of acute ischemic stroke. Result: Among 262 hospitals, 31 hospitals met the definition of TSC. Of 64 HSAs, only 20 HSAs had TSCs. In hospitals, the treatment use rate and the presence of stroke unit and stroke specialists significantly reduced the case fatality rate of ischemic stroke patients even after severity correction. In HSAs, we defined TSC according to the criteria of the Joint commission. The EVT use rate significantly reduced the CFR of Ischemic stroke patients (OR 0.98; 95%CI 0.97-0.99). The CFR of EVT candidates was affected by the IV-tPA use rate (OR 0.99; 95%CI 0.98-0.99). The presence of TSC within HSA was marginally lower the CFR of EVT candidates(OR 0.94; 95%CI 0.84-1,05) and more effective in ischemic stroke patients(OR 0.93; 95%CI 0.88-0.99). Conclusion: The treatment use rate and CFR showed a negative relationship in both hospitals and HSAs. The presence of TSC within HSAs, which includes structure and process factors related to the quality of care contributed significantly to lowering the CFR of ischemic stroke and marginally effective in the CFR of EVT candidates. This study highlights the importance of establishing TSC in HSAs for an acute stroke care system in Korea.

허혈성 급성신부전에서 대식세포의 역할

김선민 중앙대학교 대학원 2007 국내석사

염증반응은 허혈성급성신부전 병태생리, 특히 급성신부전 확장기에 주요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 이에 본 연구자는 허혈성급성신부전 생쥐 모델에서 대식세포의 역할을 규명하고자 하였다. 허혈성급성신부전 생쥐는 22분 동안 양측 신동맥 결찰로 유발하였고 대조군 생쥐는 sham 시술군으로 하였다. 신기능은 혈청 크레아티닌치와 BUN치로 대조군 및 허혈성급성신부전 생쥐군에서 측정하였다. 허혈 유발 후 시간별 대식세포 침윤 정도를 관찰하기 위해 신조직에서 CD 11b 양성 세포를 면역형광검사법을 이용하여 측정하였다. 또한, 허혈성 신부전 유발 후 fractalkine 수용체 (CX3CR1)를 동반하는 대식세포 정도를 규명하기 위해 면역형광검사법 이중염색 방법을 이용하였다. 대식세포 고갈은 clodronate를 이용하였고 대식세포 복원은RAW 264.7 생쥐 대식세포를 이용하여 꼬리정맥으로 주사한 후 신기능을 대조군 생쥐와 비교 관찰하였다. 허혈성급성신부전 유발 2시간 후부터 대식세포 침윤은 대조군에 비해 의미있게 증가되었으나 그 정점은 허혈 유발 16시간, 24시간이었으며 이는 신기능 감소 시기와 일치하였고 주요 침윤 부위는 신 외측 수질이었다. 허혈 유발 후 신조직 내로 침윤되는 대식세포는 약 34%에서 CX3CR1을 동시에 표현하고 있어 CX3CR1 억제가 허혈성 급성신부전을 예방할 수 있음을 시사해 주고 있다. Clodronate를 이용한 대식세포 고갈 후 유발한 허혈성급성신부전생쥐군은 대조 허혈성급성신부전 생쥐군에 비해 의미 있는 신기능 감소 예방 효과가 있었고 이는 대식세포 투여 후 신기능이 반전되는 결과를 관찰할 수 있었다. 본 연구 결과로 허혈성급성신부전 유발 후 확장기에 신조직내 대식세포 침윤은 허혈성급성신부전 병태생리에 주 역할을 하는 것으로 생각된다.

허혈성심질환 진단에서 심장초음파의 국소벽운동이상과 심근효소의 정확성 평가

김희영 가야대학교 보건대학원 2022 국내석사

허혈성심질환을 평가하기 위한 검사로 심장초음파검사와 심근효소검사가 있다. 본 연구의 목적은 허혈성심질환의 진단을 위해 두 가지 검사를 비교 분석하여 정확성을 확인하고자 하였다. 심장초음파검사와 심근효소검사를 시행한 연구대상자 393명을 대상으로 후향적 조사를 하였다. ROC분석을 위해 허혈성심질환 유무를 심장동맥조영술로 확인하였다. 본 연구의 결과, 심장초음파에서 나타나는 국소벽운동이상은 연령이 높아질수록 증가하였다. 국소벽운동이상과 심근효소와의 교차분석 결과, cTnI와 가장 연관성이 높았다. 또한 심근효소보다 국소벽운동이상이 허혈성심질환 진단과 연관성이 높게 나타났다. 국소벽운동이상이 있는 경우 허혈성심질환 진단을 받을 확률이 49.3%로 확인되었다. ROC분석 결과, 국소벽운동이상이 심근효소보다 넓은 AUC를 보였다(국소벽운동이상 85%). 심근효소는 CK 58%, CK-MB 61%, cTnI 65%로 cTnI가 가장 넓은 AUC를 보였다. 따라서 허혈성심질환을 진단하는데 심장초음파의 국소벽운동이상이 더 정확한 것으로 확인되었다. Tests to evaluate ischemic heart disease include echocardiography and myocardial enzyme tests. The purpose of this study was to confirm the accuracy by comparing and analyzing the two tests for the diagnosis of ischemic heart disease. A retrospective survey was conducted on 393 subjects who performed echocardiography and myocardial enzyme tests. For ROC analysis, the presence or absence of ischemic heart disease was confirmed by cardiac angiography. As a result of this study, local wall motion abnormalities in echocardiography increased with age. As a result of cross-analysis of local wall motion abnormalities and myocardial enzymes, the highest correlation with cTnI was found. In addition, local wall motion abnormalities were more associated with the diagnosis of ischemic heart disease than myocardial enzymes. In the case of local wall movement abnormalities, the probability of being diagnosed with ischemic heart disease was confirmed to be 49.3%. As a result of ROC analysis, local wall motion abnormalities showed wider AUC than myocardial enzymes (85% local wall motion abnormalities). Myocardial enzymes showed the widest AUC with CK 58%, CK-MB 61%, and cTnI 65%. Therefore, it was confirmed that local wall motion abnormalities of echocardiography were more accurate in diagnosing ischemic heart disease.

혈청 진단 바이오 마커 연구에서 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 효용성 연구 : 허혈성 뇌졸중 중심으로

우명수 을지대학교 대학원 2023 국내박사

뇌졸중은 전세계적으로 성인의 주요 사망원인 중 하나이며 허혈성 뇌졸중은 뇌졸중에서 가장 발생률이 높고, 진단 시간이 지연됨에 따라 예후의 불량률도 동시에 증가하므로 최대한 빠른 시간 내에 조기 진단이 가능한 혈청 바이오 마커 발굴이 시급하다. 따라서, 이에 대한 연구로 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 통계 문헌적 방법으로 접근하였다. 체계적 문헌고찰 방법은 객관적인 연구 기준으로 선행 연구의 결과 데이터를 종합 정리 고찰하는 방법이며 일반적으로 메타분석도 병행한다. 메타분석이란 선행 연구 문헌에서 추출한 다수의 공통된 데이터로부터 통계분석하여 정량적인 좁합적인 유의한 효과 추정치 결과를 도출하는 것을 말한다. 메타분석에 사용되는 효과크기의 유형은 주로 승산비 (odds ratio, OR), 상관계수 (correlation coefficient, r), 곡선 아래 면적 (area under curve, AUC)이 있다. 학술 데이터베이스 검색은 PubMed, EMBASE 그리고 Cochrane library 3가지를 객관적인 기준으로 문헌 검색을 하였고, 모든 추출된 데이터는 허혈성 뇌졸중 환자 대상의 결과만으로 제한하였으며 승산비, 상관계수, 곡선 아래 면적의 결과와 각 95% 신뢰구간의 하한값과 상한값을 각각 추출하였다. 1차적으로 체계적 문헌 고찰 방법으로 허혈성 뇌졸중을 조기 진단하는 혈청 진단 바이오 마커들을 정리한 결과 심장질환과 관련된 BNP, Copeptin, SCUBE1, TnI, 세포 이상과 염증관 관련된 Calprotectin, NSE, 허혈성과 관련된 GPBB, NR2, 뇌혈관질환과 관련된 sLox-1, Tissue kallikrein, suPAR-3, S100B로 도출되었다. 2차적으로 체계적 문헌고찰로 도출된 허혈성 뇌졸중 조기 진단 혈청 진단 바이오 마커들 중 효과크기 곡선 아래 면적으로 추출되고, 3개 이상의 동종 마커로 조사된 Copeptin과 S100B의 메타분석을 진행하기 위해 문헌 질 평가를 진행하였고, Copeptin의 곡선 아래 면적 데이터는 4개, S100B의 데이터는 2개로 메타분석을 진행하였다. Copeptin의 종합적인 효과크기는 0.792 (0.690~0.894), S100B의 전체 효과크기는 0.661 (0.370~0.953)으로 나타났다. 허혈성 뇌졸중을 조기 진단하는 혈청 진단 바이오 마커를 체계적 문헌고찰로 검증은 가능하였으나 실제 추출된 데이터의 정보 부족으로 인해 이론적인 메타분석만 가능하였다. 진단분야에서 혈청 진단 바이오 마커의 효과적인 메타분석이 가능하려면 보다 많은 진단 바이오 마커들의 개별 선행 연구와 각 논문들의 통일성 있는 효과크기 표기 방식이 선행되어야 할 것이다. Stroke is one of the leading causes of death in adults worldwide, and ischemic stroke is the most common cause of stroke, and the prognosis defect rate increases as the diagnosis time are delayed. Therefore, as a study of this, we approached it in a statistical method of systematic literature consideration and meta-analyzing. A systematic literature review method is a method for a comprehensive review of the results data of previous studies based on objective research standards. Generally, meta-analyzing is also performed in parallel. Meta-Analysis is the statistical analysis of several common data extracted from the prior research literature to derive quantitative, narrow, and significant effect estimates. The types of effects used for meta-analyzing are mainly odds ratio (OR), correlation coefficient (r), and area under the curve (AUC). In the academic database search, PubMed, EMBASE, and Cochrane library were searched objectively, and all extracted data were limited to ischemic stroke patients' results. The lower and upper limits of each 95% confidence interval were extracted. A serum diagnostic biomarker for early diagnosis of ischemic stroke is organized as a primary systematic literature study method, and BNP, Copeptin, SCUBE1, TnI, Calprotectin, NSE, ischemic, GPBB, NR2, and sLox-1, Tissue kallikrein, suPAR-3, and S100B are derived. Among ischemic stroke early diagnosis serum diagnostic biomarkers derived from the second systematic literature study, literature quality evaluation was performed to proceed with the meta-analyzing of Copeptin and S100B, which were extracted to the area under the effect size curve. The overall effect of Copeptin was 0.792 (0.690-0.894), and the overall effect of S100B was 0.661 (0.370-0.953). Although the early diagnostic biomarker of ischemic stroke could be verified by systematic literature review, only theoretical meta-analyzes were possible due to more information on the extracted data. For effective meta-analyzing of serum diagnostic biomarkers in the diagnostic field, more individual prior studies of diagnostic biomarkers and a uniform effect-size notation of each paper will have to precede.

허혈성심질환자의 지식, 불안 및 환자역할행위 이행

박병남 아주대학교 일반대학원 2009 국내석사

본 연구는 증가추세에 있는 허혈성심질환자의 질병과 관련된 지식정도와 불안정도, 환자의 역할행위 이행에 미치는 관계를 규명하여 허혈성심질환자에게 보다 효과적인 개별화된 간호를 제공하기 위한 간호중재 개발의 기초 자료를 제공하고자 한다. 연구대상은 경기도 S시에 소재한 A대학 병원에서 허혈성심장질환을 진단받은 환자 100명을 대상으로 2008년 5월 19일부터 8월 30일까지 서술적 상관관계연구를 실시하였다. 연구도구는 김남희(2003)의 허혈성심질환자의 질병관련 지식 측정도구와 김정택과 신동균(1978)의 불안측정도구, 김유정(1998)의 환자역할행위 이행측정 도구를 사용하였다. 수집된 자료는 SPSS 11.1 program을 이용 하여 빈도와 백분, 평균과 표준편차를 분석하였고, 제 변수와의 관계는 Pearson Correlation Coefficient를 이용하였으며. 제 변수간의 차이는 independent t-test, One-Way ANOVA로 분석하였다. 연구결과는 다음과 같다. 1.허혈성심장질환자의 질병에 대한 지식은 최대 1점에서 평균평점 0.71±0.39점이었고 불안은 최대 4점에서 평균평점 2.73±0.88점, 환자역할행위 이행 점수는 최대 5점에서 평균평점 3.42±1.07점이었다. 2.대상자의 질병관련 지식정도와 환자역할행위 이행정도는 통계적으로 유의한 상관관계가 있는 것으로 나타났다(r=0.239 p=0.017). 3.질병관련 지식 문항별로 가장 높은 정답률을 보인 것은 '적당한 운동은 심장 회복에 필요하다'(96%)이며, 가장 낮은 정답률을 보인 항목은 ‘심장발작 후에도 성생활은 가능하다’(21%)였다. 4.환자역할행위 이행점수는 최대 5점에서 평균 3.42±1.07점이었다. 가장 높은 이행 정도를 보인 문항은 ‘정기적인 건강검진을 위한 병원방문’(4.01±1.09점)이었고, 가장 낮은 이행 정도를 보인 문항은 ‘체중조절’(2.59±1.05점)이었다. 5.일반적 특성 중 직업을 갖고 있는 대상자가 직업이 없는 대상자보다 통계적으로 유의하게 불안 점수가 더 높았다(t=2.004, p=0.048). 6.일반적 특성 중 환자역할행위 이행정도에 유의한 차이를 보인 변수는 남자보다는 여자에서(t=-5.978,p=0.000),결혼하지 않은 경우에서(t=-2.413,p=0.015),직업이 없는 경우에서(t=-4.899,p=0.000), 교육정도가 낮을수록(F=2.413, p=0.002), 동반질환이 있는 경우(t=2.946, p=0.004), 그리고 진단받은 시기가 길수록(t=-2.264,p=0.026) 환자역할행위를 잘하는 것으로 나타났다. 이상의 결과를 통해 허혈성심질환자에서 질병관련 지식이 높을수록 환자의 역할행위 이행이 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 대상자의 지식이 낮은 항목에 해당하는 지식을 높일 수 있는 간호중재를 개발하여 교육을 강화할 필요가 있으며, 허혈성 심장질환 대상자들이 꾸준히 지식상태를 유지할 수 있도록 계속적인 교육과 지지가 있어야 할 것이다.

가시아래근의 통증유발점에 적용한 허혈성 압박치료 및 저출력 레이저치료가 어깨통증 및 기능에 미치는 영향

박선건 삼육대학교 2018 국내석사

본 연구는 가시아래근의 통증유발점에 허헐성 압박치료(ischemic compression)와 저출력 레이저치료(low level laser therapy)를 적용했을 시 만성 어깨통증 환자의 통증 및 어깨관절의 기능에 미치는 치료 효과를 확인하고자 실시하였다. 연구 대상자는 만성 어깨통증 환자 30명으로 무작위 처치방법에 따라 허혈성 압박치료 15명, 저출력 레이저치료 15명으로 할당하였다. 가시아래근의 통증유발점 3부위에 허혈성 압박치료를 4주간 주 2회 총 8회 받았으며, 한 부위 당 치료시간은 5분이었다. 저출력 레이저는 허혈성 압박치료 그룹과 동일한 방법으로 레이저 치료를 받았다. 연구 대상자들은 시각적 상사 척도, 압력통각역치를 사용하여 통증을 측정하였고, 어깨관절의 굽힘과 벌림의 가동범위, 한글판 DASH 설문지, 그리고 돌림근띠 근력을 통해 어깨관절의 기능을 평가하였다. 연구결과 통증에 관한 시각적 상사 척도, 압력통각역치는 치료에 대한 전․후에서 두 그룹 모두 유의하게 향상되었다(p<0.05). 또한, 어깨관절의 기능에 관련된 한글판 DASH 설문지, 근력, 어깨관절의 굽힘 역시 치료에 대한 전․후에서 두 그룹 모두 유의한 차이가 나타났다(p<0.05). 하지만, 치료에 대한 전․후에서는 어깨관절 벌림은 유의한 차이가 없었다. 두 그룹 간 차이는 유의한 차이를 보이지 않았다. 연구결과를 통해 허혈성 압박치료 그룹과 저출력 레이저치료 그룹 모두 만성 어깨통증 환자에게 어깨통증 완화 및 기능 향상에 효과가 있는 것으로 보여진다.

Ischemic Stroke Incidence Increases with the Degree of Meterological Changes : 기후조건의 변화가 허혈성 뇌혈관질환 발생에 미치는 영향

김소연 원광대학교 대학원 2009 국내석사

Many Studies have suggested that there is an association between meteorological factors and ischemic stroke incidence, although the influences of meteorological factors on ischemic stroke incidence are not still fully understood. Some of those studies have reported that exposure to a sudden decrease in temperature may increase stroke risk through altering blood viscosity and/or by triggering infections. However, the results of similar studies have not been showed consistently. We investigated the association between ischemic stroke risk and degree and pattern of changes in meteorological factors to find how changes of meteorological factors influence on ischemic stroke incidence. The data of 466 ischemic stroke patients admitted to one hospital were analyzed. The meteorological factors(ambient temperature, relative humidity and wind velocity) were obtained from the Korea Meteorological Adminstration for over two years (Oct.2006-Oct.2008) and then apparent temperatures were calculated using meteorological factors. The incidence of ischemic stroke increased with maximum difference, which was calculated for 1 to 3days before ischemic stroke onset day, in all analyzed meteorological factors. The incidence of ischemic stroke, however, increased with only apparent temperature ratio of 1 to 3days to 4 to 6days before ischemic stroke onset day. This study demonstrates that changes of the meteorological factors are associated with incidence of ischemic stroke and may resolve the problem of inconsistent results just using an absolute temperature. 이전 많은 연구에서 기후조건과 허혈성 뇌혈관질환 발생 사이의 연관성에 대하여 많은 보고가 있었으나 이전 보고는 분석 방법에 있어서 절대적 기후요소와의 연관성 분석에 중점을 두었으며, 기후요소의 변화정도가 미치는 영향에 대한 분석은 부족하였다. 현재까지 허혈성 뇌혈관 질환 발생에 기후요소가 미치는 영향에 대하여 명확하게 밝혀지지 못하였으며, 일치하지 않는 다양한 이론만이 제시었을 뿐이다. 이에 본 연구는 절대적 기후요소와의 연관성 분석 대신 변화양상과의 연관성 분석에 중점을 두었으며, 인체 생리 기능 변화를 반영할 수 있는 기후조건인 체감기온을 추가적으로 분석하였다. 본 연구는 허혈성뇌혈관질환으로 입원 치료한 466명의 환자를 대상으로 하였으며, 기후분석에 이용한 기후조건(일평균기온, 일평균상대습도, 일평균풍속)은 2년(25개월)의 조사기간(2006년 10월부터 2008년 10월)동안 기상청에서 수집하였고, 상기 수집한 기후자료를 통해 인체 생리 기능 변화를 반영할 수 있는 체감기온을 도출하여 추가적으로 연관성 분석에 사용하였다. 그 결과, 허혈성 뇌혈관 질환 발생은 분석에 사용한 모든 기후조건에서 허혈성 뇌혈관질환 발생 1-3일전 기후요소 차이의 최대값 증가에 따라 증가하였다. 그러나, 분석에 사용한 기후조건 중 오직 체감기온에서만 1-3일전 기후요소 차이의 최대값과 4-6일전 기후요소 차이의 최대값의 비율 증가에 따라 허혈성 뇌혈관 질환 발생이 증가하였다. 본 연구는 허혈성 뇌혈관 질환의 발생과 기후조건 변화와 종합적인 기후요소와의 연관성을 분석하여, 절대적 기후요소를 사용하여 분석한 이전 연구 결과의 불일치 문제를 규명하고, 기후조건 변화에 따른 뇌혈관 질환 발생 빈도 예측 가능한 함수를 도출하고자 하였다.