류마티스관절염에서 우슬과 전침자극의 항관절염 효과

이재춘 東新大學校 大學院 2007 국내석사

본 연구는 실험적으로 Type Ⅱ Collagen으로 유도한 류마티스관절염 백서에서 우슬과 전침자극의 효과를 알아보고자 하였다. 250 g의 수컷 백서를 5그룹으로 분류하여 류마티스관절염 유발후 28일 동안 실험하였으며, 류마티스관절염 유발없이 매일 0.9% NaCl 0.5 ㎖을 경구투여한 대조군, 류마티스관절염 유발 후 0.9% NaCl 0.5 ㎖을 식이한 실험군 Ⅰ, 류마티스관절염 유발 후 우슬 500 ㎎/㎏ 0.5 ㎖을 경구투여한 실험군 Ⅱ, 류마티스관절염 유발 후 족삼리(ST36)에 30분 동안 2 Hz의 전기자극을 실시한 실험군 Ⅲ, 류마티스관절염 유발 후 우슬 500 ㎎/㎏ 0.5 ㎖ 경구투여와 족삼리(ST36)에 30분 동안 2 Hz의 전기자극을 병용한 실험군 Ⅳ로 분류하였다. 류마티스관절염에 대한 우슬 및 전침자극의 효과를 알아보기 위해 족부종율과 관절염 지수평가, 혈액학적 분석(ALT, AST, WBC, CRP) 및 ELISA를 이용한 TNF-α 측정, H & E와 Safranin O-fast green 염색을 통한 조직학적 검사 등을 통하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 첫째, 족부종율과 관절염 평가지수 소견은 실험군 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ에서 유의한 감소가 있었으며, 특히 실험군 Ⅳ에서 가장 유의한 감소가 있었다(p<.05). 둘째, 혈액학적인 분석(ALT, AST, WBC, CRP) 결과 대조군에 비해 실험군 Ⅰ이 유의한 증가를 보였으며, 실험군 Ⅰ에 비해 실험군 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ에서 모두 유의한 감소가 있었으며, 특히 실험군 Ⅳ에서 가장 유의한 감소가 있었다(p<.05). 셋째, 조직학적인 소견은 실험군 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ에서 활액막의 비후, 염증세포들의 침윤, 관절연골 손상 등이 감소하였으며, 특히 실험군 Ⅳ에서 가장 유의한 감소가 있었다(p<.05). 넷째, TNF-α 소견은 대조군에 비해 실험군 Ⅰ이 유의한 증가를 보였으며, 실험군 Ⅰ에 비해 실험군 Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ은 유의한 감소를 보였다. 그 중 실험군 Ⅳ이 가장 유의한 감소를 보였다(p<.05). 이상의 결과를 살펴보면 류마티스관절염 백서에 있어서 우슬투여와 전침자극이 관절 활액막의 비후, 염증세포들의 침윤정도의 변화와 관절연골 손상을 억제하여 결과적으로 류마티스관절염에 효과가 있을 것으로 사료된다. The purpose of this study was to observe the effects of Achyranthes Radix(AR) and electroacupuncture(EA) in rats with rheumatoid arthritis induced by type Ⅱ collagen. Male sprague-dawley rats weighing 250 g were divided into 5 groups: Control group was daily administered 0.9% NaCl 0.5 ㎖ to normal rats for 28 days, Experimental group I was daily administered 0.9% NaCl 0.5 ㎖ to arthritic rats for 28 days, Experimental group Ⅱ was orally administered with Achyranthes Radix 500 ㎎/㎏ 0.5 ㎖ to arthritic rats daily for 28 days. Experimental group Ⅲ was given 2 Hz electroacupuncture(EA) of chok samni acupoint(ST36) in the test group for 30 min/days to arthritic rats for 28 days. Experimental group Ⅳ was daily orally administered with Achyranthes Radix 500 ㎎/㎏ 0.5 ㎖ and 2 Hz electroacupuncture(EA) of chok samni acupoint(ST36) in the test group for 30 min/daily to arthritic rats for 28 days. The author observed inhibitory effect of the hind paw edema, assessment of arthritis indices, analgetic effects by analysis of blood chemistry(WBC, CRP, ALT, AST) and histopathological changes by hematoxylin-eosin and safranin O-fast green stain and ELSIA of cytokines(TNF-?). The results were as follows: 1. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were significantly decreased the rate of paw edema compared with Experimental group Ⅰ. Experimental group Ⅳ was the most significantly decreased the edema rate. 2. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were significantly decreased arthritis indices compared with Experimental group Ⅰ. Experimental group Ⅳ was the most significantly decreased arthritis indices. 3. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were significantly decreased WBC(White blood cell) compared with Experimental group Ⅰ. Experimental group Ⅳ was the most significantly decreased. 4. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were significantly decreased CRP(C reactive protein) compared with Experimental group Ⅰ. Experimental group Ⅳ was the most significantly decreased. 5. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were significantly decreased AST(Asparatate transaminase) and ALT(Alanine transaminase) compared with Experimental group Ⅰ and only Experimental group Ⅳ was the most significantly decreased. 6. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were relieved and reproduced the erosion of arthritic site compared with Experimental group Ⅰ. Experimental group Ⅳ was the most effective compared with experimental group Ⅱ, Ⅲ with naked eye on the histopathological view. 7. Experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ were the inflammation component at synovial capsule decreased more than Experimental group Ⅰ. Experimental group Ⅳ was the most significantly increased in collagen fiber at synovial capsule. 8. In the ELSIA test of TNF-α concentration, Experimental group Ⅰ significantly increased in the concentration more than experimental group Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ. The rate of increase in concentration slowed down in Experimental group Ⅳ more than experimental group Ⅱ, Ⅲ. The above results indicate that Achyranthes Radix and electroacupuncture can be used for a treatment of rheumatoid arthritis. It would be considered that Achyranthes Radix has an effect on relieving rheumatoid arthritis.

류마티스 관절염에서 발현되는 면역글로불린 kappa 경쇄의 11개 아미노산 CDR3

박용범 연세대학교 2004 국내박사

11-amino acid CDR3 of the immunoglobulin kappa light chain is observed in the peripheral blood and the synovium of patients with rheumatoid arthritis (RA). The mechanism for the existence of 11-amino acid CDR3 of immunoglobulin kappa light chain in RA is unclear. One hypothesis involves genetic determination and another involves antigen-driven activation. This study was undertaken to test both hypotheses and to investigate the possible mechanism for 11-amino acid CDR3 of the immunoglobulin kappa light chain in RA. We analyzed the B cell repertoires of immature B cells from bone marrow lymphocytes (BML) and mature B cells from peripheral blood lymphocytes (PBL) in a patient with seropositive RA and a healthy control. Using MACS and FACS with cell markers of CD19, IgM, and IgD, immature B cells from BML and mature B cells from PBL were sorted. Single cell PCR and nucleotide sequence analysis for the variable regions of immunoglobulin kappa light chains were performed. The repertoires of immature B cells and mature B cells were analyzed and compared between RA and control. Most CDR3 of immunoglobulin kappa chains from RA and control contained 9-amino acid or 10-amino acid. Sequences for 11-amino acid CDR3 were found in both immature B cells and mature B cells from RA and control. However, productive sequences with 11-amino acid in CDR3 were found only in the PBL of RA, not in the PBL of control. The amino acid lengths in CDR3 of immunoglobulin kappa light chains from immature B cells were not significantly different between RA and control. N-nucleotide additions were found in immature B cells of bone marrow and mature B cells of peripheral blood in RA and control. These results support the hypothesis that antigen-driven B cell activation occurs in RA. N-nucleotide additions exist in the gene rearrangement of immunoglobulin kappa light chains in the bone marrow. 류마티스 관절염의 병인에 있어 B 림프구는 중요한 역할을 한다. 류마티스 관절염 환자에서 발현되는 면역글로불린 kappa 경쇄를 분석해보면 말초혈액에서 11개 아미노산으로 구성된 CDR3를 가진 kappa 경쇄가 정상인에 비해 많이 발견되고 환자의 활막에서 더욱 두드러진다. 골수에서 일어나는 면역글로불린 kappa경쇄의 유전자재조합 과정에는 TdT에 의한 N-addition이 없어 이론상 11개 아미노산 CDR3이 만들어질 수 없다고 알려져 있다. 본 연구에서는 류마티스 관절염 환자와 정상인 간의 B 림프구 발생 단계에 있어 면역글로불린 kappa 경쇄의 CDR3를 비교함으로, 류마티스 관절염에서 발현되는 면역글로불린 kappa경쇄의 11개 아미노산 CDR3의 생성기전에 대해 알아보고자 하였다. 6년의 병력을 가진 혈청양성 류마티스 관절염 환자와 특이 질병력이 없었던 건강한 성인에서 골수세포와 말초혈액세포를 채취하였다. 세포 표지자인 CD19, IgM, IgD를 이용해 immature B 림프구와 mature B 림프구를 분리하여, single cell PCR과 direct sequencing을 통해 immature B 림프구와 mature B 림프구의 면역 글로불린 kappa 경쇄 sequence들의 repertoire를 분석하였다. CDR3 부위에 대부분 9개와 10개 아미노산을 함유하고 있었으나, CDR3에 11개 아미노산을 함유하는 kappa 경쇄 유전자가 류마티스 관절염 환자의 골수내 immature B 림프구와 말초 혈액의 mature B 림프구에서 모두 발견되었고, 정상인에서도 immature B 림프구와 mature B 림프구에서 모두 관찰되었다. 그러나, 11개 아미노산 CDR3를 가진 productive sequence는 류마티스 관절염 환자의 말초혈액에서는 발견된 반면 정상인의 말초혈액에서는 발견되지 않았다. 류마티스 관절염 환자와 정상인 간의 immature B 림프구의 kappa 경쇄 CDR3 부위의 아미노산 길이는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. N-addition은 류마티스 관절염 환자나 정상인의 골수 immature B 림프구와 말초 mature B 림프구에서 모두 관찰되었다.이는 류마티스 관절염이 면역글로불린 유전자의 유전적 소인을 갖고 있는 병이라기보다는 항원에 의해 면역반응이 유도되는 병임을 시사하는 소견으로 생각된다. 면역글로불린 kappa경쇄의 11개 아미노산 CDR3 생성에 류마티스 관절염 환자와 정상인의 골수에서 kappa 경쇄의 유전자 재조합 과정 중 N-addition이 기여함을 관찰하였다.

류마티스관절염에서 오토파지단백인 microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B)가 관절의 염증과 손상을 조절하는 기전 규명

정상윤 차의과학대학교 일반대학원 2022 국내박사

류마티스관절염에서 종양괴사인자 (tumor necrosis factor, TNF)-ɑ 및 인터루킨 (interleukin, IL)-1β와 같은 전염증성 사이토카인에 의해 자극된 활막 섬유모세포는 활발히 증식하여 관절의 뼈와 연골을 향해 이동 및 침윤한다. 비후된 활막 조직인 판누스 (pannus)의 불완전한 혈관신생에 의해 활막 섬유모세포는 저산소증 및 기아와 같은 스트레스 환경에 노출되지만 이를 극복하고 생존하며 관절을 파괴한다. 오토파지는 오토파지 공포 (vacuole)와 리소좀의 작용을 통해 불필요하거나 기능장애가 있는 세포소기관을 분해하는 기본 세포 생존 기전이다. 세포소기관의 분해를 통해 세포내 불필요한 물질을 제거하고 에너지 수준을 유지함으로써 기아와 같은 스트레스가 많은 조건에서 세포 생존을 촉진한다. 여기에서 우리는 TNF-ɑ로 유도된 오토파지와 그 과정에 중요한 단백인 미세소관 관련 단백질 1 경쇄-3B (LC3B)가 류마티스관절염의 활막 섬유모세포에서 중요한 역할을 할 것이라 가정하고, TNF-ɑ로 자극한 활막 섬유모세포와 류마티스관절염 동물모델인 콜라겐 항체 유도 관절염 (collagen antibody-induced arthritis, CAIA)모델을 통해 이를 확인했다. 그 결과 동물실험에서 LC3B발현이 억제된 쥐에서 정상쥐에 비해 관절염의 정도를 나타내는 임상적, 조직학적 점수가 유의하게 감소되어 있음을 확인하였다. 또한, 세포실험에서 TNF-ɑ를 처리한 활막 섬유모세포에서 LC3B를 포함한 오토파지 단백들이 발현됨을 확인하였고, 그 세포내 신호 전달기전으로 TNF-ɑ에 의해 생성된 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)과 c-Jun N-terminal kinase (JNK) 및 초기 성장 반응 단백질-1 (Egr-1)의 발현이 연관되어 있음을 밝혔다. TNF-ɑ로 자극된 활막 섬유모세포에서 짧은 간섭 RNA (small interfering RNA, siRNA)에 의한 LC3B발현을 억제하였을 때, 이들 세포의 증식, 이동 및 침윤 능력은 유의하게 감소되었고 이러한 현상은 오토파지 억제 후 증가된 ROS에 의해 cyclin D1과 vimentin발현의 감소와 관련이 있었다. 결론적으로, TNF-ɑ에 의해 유도된 오토파지 단백인 LC3B가 류마티스관절염에서의 관절염증 및 피괴에 중요한 역할을 함을 확인하였고, 이 단백질이 류마티스관절염의 새로운 치료 표적이 될 수 있음을 제시한다. In rheumatoid arthritis, the synovial fibroblasts stimulated by pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF)-ɑ and interleukin (IL)-1β actively proliferate, migrate and invade toward the bone and cartilage in the joints. In the pannus unfulfilled effective angiogenesis, synovial fibroblasts are exposed to stressful environments such as hypoxia and starvation, but overcome them and destroy the affected joints. Autophagy is the basic catabolic mechanism that involves cell degradation of unnecessary or dysfunctional cellular components through the actions of autophagic vaculoes and lysosomes. The breakdown of cellular components promotes cellular survival during stressful conditions like starvation by maintaining cellular energy levels. Here, we assumed that intracellular autophagy mechanism and its protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) play an important role in the synovial fibroblasts of rheumatoid arthritis, and identified it through TNF-ɑ stimulated synovial fibroblasts and animal model of rheumatoid arthritis. In the results, we found that the clinical and histologic scores of arthritis and pro-inflammatory cytokines such as TNF-ɑ, IL-1β and IL-6 in joint tissues were significantly decreased in the LC3B-/- arthritic mice compared to wild type littermates. We also identified that autophagy proteins like LC3B were expressed in synovial fibroblasts stimulated with TNF-ɑ, and in this process, the activation of Jun-N terminal kinase (JNK) through reactive oxygen species (ROS) generated by a TNF-ɑ and the expression of early growth response protein-1 (Egr-1) were important to LC3B expression. After knock down of LC3B by siRNA in the TNF-ɑ stimulated synovial fibroblasts, the proliferation, migration and invasion capacities of these cells were significantly reduced and these phenomenons were associated with the decrease of cyclin D1 and vimentin by the increased ROS after autophagy inhibition. In conclusion, we confirmed that autophagic protein LC3B induced by TNF-ɑ plays an important role in the joint inflammation and destruction of rheumatoid arthritis and suggest this protein as a new therapeutic target in the treatment of rheumatoid arthritis.

류마티스관절염 여성의 자가간호역량에 미치는 영향요인

박선희 경희대학교 일반대학원 2015 국내석사

본 연구는 류마티스관절염 여성의 자가간호역량, 일상생활동작(ADL), 통증, 불확실성, 자아존중감 정도를 파악하고, 자가간호역량에 영향을 미치는 요인들을 파악함으로써 류마티스관절염 여성을 위한 간호중재 프로그램과 간호전략 개발의 기초자료로 제시하기 위하여 시도되었다. 연구설계는 서술적 상관관계 조사연구로 자료수집기간은 서울특별시와 경기도에 소재한 종합병원 외래를 방문하는 132명을 대상으로 2015년 1월 15일부터 2015년 3월 10일까지 였다. 수집된 자료는 SPSS WIN 21.0 program을 이용하여 실수와 백분율, 평균, 표준편차, Scheffe, Pearson‘s correlation coefficient, t-test, ANOVA, multiple regression analysis 으로 분석하였다. 연구의 결과는 다음과 같다. 1. 대상자의 자가간호역량 평균평점은 3.59(±2.53)점으로 나타났으며, 일상생활동작(ADL)의 평균은 1.54(±0.35)점이었다. 통증의 평균은 4.38(±1.98)점으로 나타났으며 불확실성의 평균은 3.15(±1.63)점으로 나타났다. 자아존중감 평균은 3.55(±1.47)점으로 나타났다. 2. 일반적 특성과 질병관련 특성에 따른 자가간호역량의 차이검증 결과 연령이 40세 미만인 집단이 60세 이상인 집단보다, 학력이 고졸이상인 집단이 중졸이하인 집단보다 자가간호역량정도가 유의하게 높았다. 질병기간이 7년미만인 집단이 7년이상인 집단보다 자가간호역량정도가 유의하게 높았고, 현재 약물을 복용하지 않거나, 2개 이상 복용하는 집단이 1개의 약물을 복용하는 집단보다 자가간호역량정도는 유의하게 높게 나타났다. 3. 자가간호역량과 제 변수와의 상관관계 분석에서 자가간호역량은 일상생활동작(r=.246, p=.042), 자아존중감(r=.446, p<.001)과는 양의 상관관계를 나타내었고, 통증(r=-.357, p<.001), 불확실성(r=-.548, p<.001)과는 음의 상관관계를 나타냈다. 4. 자가간호역량에 가장 큰 영향을 미치는 요인은 불확실성(β=-.43, p<.001), 자아존중감(β=.26, p<.001)이었으며, 포함된 변수는 류마티스관절염 여성의 자가간호역량을 40.1%(p<.001) 설명하였다. 이상의 결과를 통해 류마티스관절염 여성의 자가간호역량에 영향을 미치는 요인으로는 일상생활동작(ADL), 통증, 불확실성, 자아존중감이 관련이 있는 것으로 확인되었다. 이 중 가장 큰 영향요인으로는 불확실성, 자아존중감으로 나타났다. 즉, 류마티스관절염 여성의 불확실성을 감소시키고, 자아존중감을 증가시키는 것은 궁극적으로 류마티스관절염 여성의 자가간호역량의 간호중재 프로그램 개발과 간호전략 개발에 기여할 수 있을 것이다. The purpose of this research is to understand the level of self-care ability, activity of daily living(ADL), pain, uncertainty, and self-esteem of women with rheumatoid arthritis, and figure out the factors that influence self-care ability, in order to be proposed as preliminary data for developing nursing intervention program and nursing strategy for women with rheumatoid arthritis. The research was designed as a descriptive correlation research, and the data was collected between January 15, 2015 and March 10th, 2015 from 132 patients who visited the out patient departments of general hospitals in Seoul and Kyunggi-do. The collected data was analyzed through real numbers, percentage, average, standard deviation, Pearson‘s correlation coefficient, t-test, ANOVA, and multiple regression analysis, using SPSSWIN21.0 program. The research results are as follows. 1. The average score of the research subjects’ self-care ability was 3.59(±2.53), and the average score of their activity of daily living (ADL) was 1.54(±0.35). Next, the average score of pain was 4.38(±1.98), and the average score of uncertainty was 3.15(±1.63). Finally, the average score of self-esteem was 3.55(±1.47). 2. The result of difference verification showed that the group of women below the age of 40 had a significantly higher self-care ability than the group above the age of 60, and the group of women with high school diploma or above had a significantly higher self-care ability than the group with middle school diploma or below. Next, the group with less than 7 years of disease period had a significantly higher self-care ability than the group with 7 or more years of disease period. Finally, the group that does not take medicine or takes two or more medicines had a higher level of self-care ability than the group that takes 1 medicine. 3. In correlation analysis between self-care ability and variables, self-care ability had a positive correlation with activity of daily living (r=.246, p=.042) and self-esteem (r=.446, p<.001), while it had a negative correlation with pain (r=-.357, p<.001) and uncertainty(r=-.548, p<.001). 4. The factors that had the biggest influence on self-care ability were uncertainty (β=-.43, p<.001) and self-esteem (β=.26, p<.001), and the included variables explained the self-care ability of women with rheumatoid arthritis in 40.1% (p<.001). Through this result, it was confirmed that activity of daily living (ADL), pain, uncertainty, and self-esteem were the factors influencing the self-care ability of women with rheumatoid arthritis. Among them, the biggest influencing factors were uncertainty and self-esteem. Thus, reducing uncertainty and increasing self-esteem of women with rheumatoid arthritis would ultimately contribute to the development of nursing intervention program and nursing strategy for the self-care ability of women with rheumatoid arthritis.

골관절염환자와 류마티스관절염환자의 주관적 건강상태와 영향요인 : 2007-2015년 국민건강영양조사 자료를 토대로

이경미 고려대학교 대학원 2018 국내석사

본 연구는 2007년-2015년(4기,5기,6기) 국민건강영양조사 원시자료를 이용하여 골관절염환자와 류마티스관절염환자의 주관적 건강상태와 영향요인을 파악하기 위한 단면적 서술적 조사연구이다. 연구대상자는 만 19세 이상 성인으로 의사로 부터 골관절염 또는 류마티스관절염을 진단받고 현재 질병을 앓고 있는 대상자를 선정하여 분석하였다. 연구 자료는 일반적 특성, 신체적 요인 및 심리·정서적 요인을 이용하였다. 자료 분석은 IBM SPSS/WIN(Ver 23.0)으로 통합가중치를 적용하여 골관절염환자와 류마티스관절염환자의 일반적 특성, 신체적 요인, 심리·정서적 요인을 빈도와 백분율로 분석하였다. 또한 두 질환의 주관적 건강상태의 차이를 교차분석 및 t-test, 각 요인에 따른 주관적 건강상태 영향요인은 다변량 로지스틱 회귀분석을 사용하여 분석하였다. 본 연구의 결과는 다음과 같다. 전체대상자는 5593명으로 골관절염환자는 4976명(88.1%), 류마티스관절염환자는 617명(11.9%)이며, 골관절염환자와 류마티스관절염환자의 일반적 특성에서 연령, 교육수준, 건강검진수진유무가 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다. 골관절염환자와 류마티스관절염환자 간의 신체적, 심리·정서적요인은 체질량지수, 신체활동과 관련된 운동능력, 유병기간, 병합질환 수, 병합질환 중 심뇌혈관질환, 이상지 질혈증이 통계적으로 유의한 차이를 나타냈다 각 질환 별 주관적 건강상태의 빈도는 골관절염환자는 1801명(38.7%)이 보통의 비율이 높았고, 류마티스관절염환자는 230명(36.1%)이 나쁨의 비율이 높았다.주관적 건강상태를 ‘매우 좋음’, ‘좋음’, ‘보통’은 주관적 건강상태가 좋음군으로‘나쁨’, ‘매우 나쁨’은 주관적 건강상태가 나쁨군으로 분류하였다. 골관절염환자에서 좋음군은 2665명(55.6%), 나쁨군은 2311명(44.4%)이었고, 류마티스관절염환자에서는 좋음군은 304명(50.4%), 나쁨군은 313명(49.6%)으로 나타났다. 두 질환간의 주관적 건강상태는 통계적으로 유의한 차이가 있었다(χ2 =6.49, p=.04). 골관절염환자와 류마티스관절염환자의 주관적 건강상태 영향요인은 먼저 각 질환에서 변수를 단변량 로지스틱 회귀분석을 이용하여 분석 한 후 통계적으로 유의하게 나타난 변수를 다변량 로지스틱으로 분석하였다(p <.05). 골관절염환자에서 주관적 건강상태 영향요인은 연령, 교육수준, 소득수준인지, 통증/불편감, 운동능력, 골관절염으로 인한 활동제한, 병합질환 수, 스트레스인지, 우울/불안으로 나타났다. 반변 류마티스관절염환자에서 주관적 건강상태 영향요인은 직업유무, 통증/불편감, 근력운동실천, 운동능력, 유병기간, 스트레스인지, 우울/불안으로 나타났다. 마지막으로 두 질환을 통합한 전체 대상자에서 주관적 건강상태 영향요인은 연령, 교육수준, 직업유무, 체질량지수, 통증/불편감, 운동능력, 관절염으로 인한 활동제한, 유병기간, 병합질환 수, 스트레스인지, 우울/불안으로 나타났다. 본 연구결과 골관절염환자와 류마티스관절염환자의 주관적 건강상태 영향요인을 확인 할 수 있었다. 이러한 연구결과를 바탕으로 골관절염환자와 류마티스 관절염환자에서 더 나은 건강결과를 위한 중재관리프로그램을 개발할 때 주관적 건강상태에 대한 다양한 관련 요인을 고려 할 필요가 있을 것으로 본다. Factors influencing self rated health in people with osteoarthritis and rheumatoid arthritis Kyungmi Lee Department of Nursing Graduate School, Korea University Directed by Associate Professor Soo Kyung Park, Ph.D, R. N. Purpose: The purpose of this study was to identify influencing factors of self rated health in people with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Methods: This study was conducted using data from Korea National Health And Nutrition Examination Survey, KNHANES (2007-2015). Those with osteoarthritis(n=4976) and rheumatoid arthritis(n=617) were analyzed in this data set. Various demographic and clinical data were used, including self rated health measure. Data were analyzed using SPSS/WIN 23.0 program. Descriptive and inferential statistics were used to analyze the data. Results: There were significant differences in self rated health between people with osteoarthritis and people with rheumatoid arthritis(χ2=6.49, p<.05). Multivariate logistic regression showed that age, education level, income, pain/discomfort, mobility, activity limitation by arthritis, number of comorbidities, perceived stress level, and depression/ anxiety significantly predicted self rated health in people with osteoarthritis. Multivariate logistic regression showed that occupation, pain/ discomfort, muscular exercise, mobility, duration of disease number of comorbidities, perceived stress level, and depression/ anxiety significantly predicted self rated health in people with rheumatoid arthritis Multivariate logistic regression showed that age, education level, occupation, body mass index, pain/discomfort, mobility, activity limitation by arthritis, and duration of disease, number of comorbidities, perceived stress level, and depression/ anxiety significantly predicted self rated health in people with arthritis Conclusion: Results showed that predictors for self rated health were different between people with osteoarthritis and people with rheumatoid arthritis. This result suggests that various associated factors for self rated health should be considered when developing interventions and management programs for better health alleviate outcome in people with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Key words: self rated health, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, arthritis

류마티스관절염 환자에서 tsDMARDs와 bDMARDs의 중대한 감염 위험

김선화 서울대학교 대학원 2021 국내석사

연구배경: 류마티스관절염은 전 세계적으로 0.5-1%의 유병율을 보이는 염증성 질환이며, 류마티스관절염(RA) 환자의 사망률은 일반 인구 대비 높다. 중대한 감염은 류마티스관절염 환자의 이환률과 사망률에 주요한 영향을 주는 원인으로 알려져 있다. 최근 10여 년간 3가지의 새로운 tsDMARD가 미국 식품의약품청(US FDA)의 승인을 받았으며, 이러한 새로운 약물의 등장은 이전 류마티스관절염 치료에 불충분한 반응을 보이거나 내약성의 문제로 기존의 약물을 사용할 수 없는 류마티스관절염 환자들에게 새로운 치료 옵션과 이점을 제공하며 류마티스관절염 치료 발전에 상당한 기여를 하였다. 그러나 감염에 취약한 류마티스관절염 환자들에게 이들 약물을 투여 시 중대한 감염의 우려는 여전히 존재한다. 류마티스관절염 가이드라인 변경에 따라 tsDMARD(targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs)는 현재 bDMARD(biological disease-modifying anti-rheumatic drugs)와 동등한 2차 치료제로 권장되고 있으나, 이 두 가지 클래스 간 중대한 감염 위험을 직접적으로 비교한 자료는 제한적이다. 각 tsDMARD의 3상 임상들은 이 약제들에 대한 중대한 감염 발생율을 다양한 범위로 보고해왔으며, 이러한 임상시험 결과를 활용한 일부 메타분석 데이터들이 존재하지만, 서로 다른 배경을 지닌 임상들의 간접 비교 데이터로 중대한 감염 발생의 위험을 추론하는 것은 한계가 있다. 이에 이 연구는 성향점수매칭을 활용하여 감염 위험에 영향을 미칠 수 여러 변수들을 보정한 후 tsDMARD와 bDMARD의 중대한 감염 발생의 위험을 비교하였다. 연구목적: 이 연구의 목적은 새롭게 bDMARD로 치료를 받은 류마티스관절염 환자 대비 tsDMARD를 받은 환자에서 중대한 감염 위험을 비교 평가하는 것이다. 연구방법: 2010년 1월부터 2019년 11월까지 한국의 청구 데이터베이스(건강보험심사평가원 데이터베이스)를 활용하여 혈청양성 류마티스관절염 진단코드와 적어도 하나의 DMARD(disease-modifying anti-rheumatic drugs) 처방 청구 기록이 있는 성인 RA 환자를 식별하였다. 등록 기간(2015-2019) 동안 tsDMARD 또는 bDMARD를 처방 받았고, 이전에 2가지 이상의 서로 다른 csDMARD를 사용한 경험이 있는 환자를 연구 코호트로 선정하였다. 코호트 등록일(index date) 이전 tsDMARD 또는 bDMARD의 치료 경험이 있는 환자는 제외하였다. 또한 등록일 시점 사전에 정의된 감염과 관련된 진단 코드 중 하나로 입원 중인 환자는 연구 코호트에서 제외하였다. 대상자의 등록일은 2015년 이후 tsDMARD 또는 bDMARD의 초기 처방일로 정의하였다. 두 군간 환자의 특성 차이가 결과 변수에 미치는 선택 편향(bias)의 발생 영향을 최소화하고자 성향점수를 기반으로 tsDMARD 군 환자를 bDMARD 군 환자와 1:3으로 매칭하였다. 이 연구의 일차 평가결과변수는 입원이 요구되는 중대한 감염의 위험이었다. 결 과: 국가기반 데이터베이스를 활용한 본 코호트 연구에서 2015년 1월부터 2019년 11월 사이 혈청양성 류마티스관절염 진단코드와 적어도 하나의 bDMARD 또는 tsDMARD 처방 기록이 있는 14,111명의 대상자 수가 확인되었다. 제외기준을 적용한 후 확인된 대상자 수는 tsDMARD 군에서 371명(4.3%), bDMARD 군에서 8,332명(95.7%)으로 총 8,703명이었다. 성향점수 매칭(Propensity score matching, PSM) 후 tsDMARD 군 371명, bDMARD 군 1,113명 총 1,484명의 환자가 분석을 위한 최종 코호트로 확인되었다. 중대한 감염의 발생과 관련하여 총 1320.6인년(person-year, PY)의 추적기간 동안 총 52건의 중대한 감염 사건이 발생하였다(조발생률 3.94/100PY). 각 군의 중대한 감염의 발생률은 100인년 당 tsDMARD군에서 5.36, bDMARD군에서 3.83으로 tsDMARD군에서 다소 높은 경향을 보였다. 그러나 일차 평가결과변수인 시간에 따른 중대한 감염의 위험은 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(HR 1.09; 95% CI 0.42 – 2.87). 이 연구의 일차 평가결과에 대한 검정력은 84%이었다. tsDMARD 또는 bDMARD를 처방 받은 류마티스관절염 환자에서 가장 빈번한 중대한 감염은 호흡기 감염이었다(조발생률 2.5/100PY). Tofacitinib 대비 각 치료제제 별 중대한 감염의 위험은 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않았으나, etanercept(HR 0.39; 95% CI 0.07-2.36)에서 감소하는 경향을 보였고 infliximab (HR 1.68; 95% CI 0.34-8.36)에서 증가하는 경향을 보였다. 결 론: tsDMARD 또는 bDMARD로 새롭게 치료를 받은 류마티스관절염 환자에서 입원을 필요로 하는 중대한 감염 위험을 비교한 결과, 84%의 검정력 하에서 두 군간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 항류마티스제제 중 비교적 새로운 클래스인 tsDMARD를 처방함에 있어 치료의 전반적인 유익성/위험성 프로파일에 대한 이해를 발전시키는데 기여할 수 있다. Backgrounds: Rheumatoid arthritis (RA) is an inflammatory disease with a prevalence of 0.5 - 1% worldwide and the mortality rate of rheumatoid arthritis patients is higher than that of the general population. Severe infections have been known to cause a major impact on the morbidity and mortality of rheumatoid arthritis patients. In the past 10 years, three new targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) have been approved by the US FDA. The new class of DMARDs has made a tremendous impact on the improvement of rheumatoid arthritis treatment patterns by providing new treatment options and significant benefits to patients who have been intolerable and had insufficient responses to previous rheumatoid arthritis treatments. However, concerns of serious infections still remain when this new class of drugs is administered to rheumatoid arthritis patients who are susceptible to infections. In accordance with the change in the rheumatoid arthritis guidelines, tsDMARDs are currently recommended as a second-line treatment option, which is the same position as biologic DMARDs (bDMARDs). In addition, the data comparing the risk of serious infections between tsDMARDs to bDMARDs are limited. Even though serious infections have been reported from several tsDMARD phase 3 clinical trials and meta-analysis data, there are some limitations to evaluate the risk of serious infections between those two classes based on these indirect comparison data with different study backgrounds. Therefore, the objective of this study was to compare the risk of serious infections between tsDMARD and bDMARD in patients with rheumatoid arthritis after adjusting several covariates that may affect the results by using propensity score matching. Objectives: To evaluate the risk of serious infections in patients with RA receiving tsDMARDs versus bDMARDs for the first time. Methods: Korean nationwide claims databases (HIRA databases) from January 2010 to November 2019 were used to identify adults with RA who have a RA diagnosis code with at least one prescription claim record of DMARDs. As a study cohort, RA patients who were newly prescribed one of tsDMARDs or bDMARDs during the index period (2015-2019) with prior use of 2 or more than 2 different csDMARDs were selected. The patients who had prior treatment experiences with bDMARDs or tsDMARDs were excluded. In addition, patients who have been hospitalized from one of the pre-defined infection-related diagnosis codes at index date were unable to be enrolled as the study cohort. The first prescription date of one of tsDMARDs or bDMARDs after 2015 was defined as the index date. The primary outcome of this study was the risk of serious infections requiring hospitalization. Results: In this cohort study using the nationwide database, 14,111 patients with a seropositive rheumatoid arthritis diagnosis code and at least one bDMARD or tsDMARD prescription record were identified between January 2015 and November 2019. The number of subjects after applying the exclusion criteria was 8,703 patients (95.7%) in total, 371 patients (4.3%) in tsDMARD and 8,332 patients (95.7%) in bDMARD group, respectively. With propensity score matching (PSM), 1,484 patients in total were identified as the final cohort for analysis with 371 tsDMARD group and 1,113 bDMARD group. With regard to serious infections, during 1320.6 person-years (PY) of follow-up, 52 serious infections occurred (crude incidence rate 3.94 / 100 PY). The incidence rate per 100 PY in each group tended to be higher in the tsDMARD group (crude incidence rate 5.36 / 100 PY) compared to the bDMARD group (crude incidence rate 3.38 / 100 PY). However, the primary outcome, which was the hazard of serious infections over time, showed no significant difference between the two groups (HR 1.09; 95% CI 0.42 - 2.87). The power of the primary outcome in this study was 84%. The most frequent serious infections were respiratory infections (crude incidence rate 2.5 / 100PY) in patients with rheumatoid arthritis who were prescribed with tsDMARDs or bDMARDs. When tofacitinib was compared with each treatment, the risk of infection tended to be higher in tofacitinib compared to etanercept and lower compared to infliximab (HR, 95% CI; 0.39, 0.07 - 2.36; 1.68, 0.34 - 8.36, respectively). However, there was no statistically significant difference. Conclusion: As a result of comparing the risk of serious infections requiring hospitalization in rheumatoid arthritis patients who were newly treated with tsDMARDs or bDMARDs, there was no significant difference between the two groups under 84% statistical power of the study. These results may contribute to the development of the understanding of overall benefits and risk profiles of treatment in prescribing tsDMARDs, a relatively new class of antirheumatic agents.

Elevation of Vascular Endothelial Growth Factor and Decrease of Endostatin in Patients with Rheumatoid Arthritis : 류마티스관절염 환자에서 혈관형성 유발인자와 억제인자에 관한 연구

김윤아 Graduate School Chonnam National University 2004 국내박사

목적: 혈관형성은 혈관형성 유발인자와 억제인자 사이의 복잡한 상호작용에 의해 조절되며 혈관형성 유발인자가 류마티스관절염이나 건선과 같은 질병에서는 억제인자보다 더 증가되어있다고 알려져 있다. 본 연구는 류마티스관절염 환자에서 혈관형성 유발인자로서 VEGF와 bFGF를, 억제인자로서 endostatin을 동시에 측정하여 혈관형성 유발 및 억제인자 간의 불균형을 조사하고, 이들과 임상지표들과의 관련성을 알아보고자 하였다. 방법: 대상 환자는 류마티스관절염이 33명, 건선이 32명이었으며 정상 성인 28명을 대조군으로 하였다. 혈청 VEGF, bFGF, endostatin 농도는 ELISA로 측정하였고 질병의 활성도를 평가하기 위해 압통 관절수와 종창 관절수, 전혈구 및 감별혈구계산치, 적혈구 침강속도, C-반응단백, 류마티스인자를 검사하였다. 결과: 류마티스관절염 환자와 건선 환자의 혈청 VEGF 농도는 각각 314.0 pg/ml, 310.8 pg/ml였고 대조군의 VEGF 농도는 181.4 pg/ml로 류마티스관절염 환자와 건선 환자의 혈청 VEGF 농도는 정상 대조군에 비해 유의하게 증가되어 있었다(p=0.008, p=0.006). 그러나 혈청 bFGF 농도는 류마티스관절염 환자, 건선 환자, 정상 대조군 사이에 유의한 차이가 없었다. endostatin 농도는 류마티스관절염 환자에서 대조군에 비해 유의하게 낮았으며(p=0.005) VEGF/endostatin 농도는 류마티스관절염 환자에서 대조군에 비해 의미 있게 증가되어 있었다(p=0.037). 류마티스관절염 환자에서 혈청 VEGF 농도는 C-반응 단핵, 혈소판수와 순상관관계를 보였고(r=0.368, 9=0.035; r=0.369, p=0,035) 건선 환자에서는 이환된 표면적 및 PASI 점수가 높아질수록 VEGF가 뚜렷이 증가되었다(r=0.518, p=0.002: r=0.464, p=0.008). 결론: 류마티스관절염 환자에서 혈청 VEGF 농도는 증가되어 있었고 endostatin 농도는 감소되어 있었다. 이러한 혈관형성 유발인자와 억제인자와의 불균형이 류마티스관절염의 병태생리에 연관이 있을 것으로 판단된다. Objective. It is well known that the angiogenesis is regulated by interactions of several angiogenesis inducers and inhibitors. In some disease states, such as rheumatoid arthritis or psoriasis, angiogenesis inducers outweigh its inhibitors. The purpose of this study is to evaluate the balance between angiogenic factors and antiangiogenic factors in rheumatoid arthritis. The concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF) as representative angiogenic growth factors and endostatin as a representative antiangiogenic factors are measured. The relationships between these factors and some clinical variables in RA are also evaluated. Methods. The VEGF, bFGF and endostatin levels in 33 RA patients, 32 psoriasis patients, and 28 normal controls were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. The medical history, joint examination and laboratory variables including ESR, CRP and rheumatoid factor levels were evaluated at the time of blood sampling. Results. The mean serum VEGF levels were 314.0 pg/ml in RA patients, 310.8 pg/ml in psoriasis patients, and 181.4 pg/ml in normal controls. The VEGF levels in patients with RA and psoriasis were significantly higher than controls. However, there was no difference in the bFGF levels between RA patients, psoriasis patients, and controls. The mean endostatin levels in RA patients, psoriasis patients, and controls were 130.2 pg/ml, 175.3 pg/ml, 198.9 pg/ml, respectively. The endostatin levels in RA patients were significantly lower than controls and VEGF/endostatin ratio in RA patients were significantly higher than that in controls. The VEGF levels showed a positive correlation with CRP and platelet counts in RA patients. The VEGF levels also well correlated with percentage of body surface area (%BSA) affected by psoriasis, the psoriasis area and severity index (PASI) in patients with psoriasis. Conclusions. The elevation of serum VEGF and the decrease of endostatin in RA patients could explain the imbalance between angiogenic and antiangiogenic factors, which may play an important role in the pathogenesis of RA.

Incidence and mortality of osteoporotic fracture in Rheumatoid arthritis over 50 yars[실은 years] of age in South Korea using nationwide claims data

김현호 중앙대학교 대학원 2018 국내박사

목적: 이 연구는 한국 국민 건강 보험 공단 데이터베이스를 이용한 전국 인구 조사로 고안되었다. 본 연구의 목적은 류마티스관절염 환자에서 고관절, 척추, 원위 요골 및 상완골을 포함한 골다공증 성 골절의 발생률과 사망률을 조사하고 일반 인구의 결과와 비교하는 것이다. 방법: 2010 년과 2012 년 사이에 50 세 이상의 골다공증성 골절을 조사하기 위해 국민 건강 보험 공단의 데이터를 사용했다. 류마티스관절염 환자는 혈청 양성 류마티스관절염 코드(V. 223)로 확인하였다. 골다공증 성 골절의 표준화사망률(SMR,관측/예상사망)은 전체 한국 인구의 연령과 성 비에 기초하여 계산하였다. 류마티스관절염 환자와 일반 인구의 골다공증성 골절의 발생률, 조사망률 및 표준화사망률(SMR,관찰/예상사망)을 계산하고 비교하였다. 결과: 일반 인구와 류마티스관절염 환자의 골다공증성 골절 건수는 연구 3년 동안 11.6 %와 17.4 % 증가했다 (2010년 195,271 대 1,356, 2012년 217,985 대 1,592). 10년의 연령그룹으로 나누어서 볼 때 50-59세의 여성 류마티스관절염환자의 골다공증성 골절의 발생률은 932.1/100,000 에서 80세이상의 여성 류마티스관절염환자의 골다공증성 골절의 발생률은 9377.1/100,000으로 증가했고, 남성은 306.1/100,000 에서 3700.9/100.000 으로 증가했다. 류마티스관절염 환자의 골다공증성 골절 후의 첫 해의 누적 사망률은 일반 인구의 사망률보다 높았다.(류마티스관절염 환자 7.8%, 일반인구 6.6%) 류마티스관절염 환자에서 골다공증 성 골절의 표준화사망률(SMR)은 일반 인구에 비해 남자에서 1.4 배, 여자에서 1.3 배 높았다. 결과: 이 연구로 50세 이상의 류마티스관절염 환자에서 골다공증성 골절의 발생률, 골다공증성 골절 후 1년 사망률 및 표준화사망률(SMR)이 일반 인구보다 높은 것으로 나타났다. 따라서 류마티스관절염 환자의 골다공증성 골절을 예방하기 위해서 환자의 골다공증 관리에 주의를 기울여야 할 필요가 있다. Purpose: This cross-sectional study was designed as a nationwide population study using database from National Health Insurance Service (NHIS) of Korea. The purpose of this study was to investigate incidence and mortaltiy of osteoporotic fractures (including hip, spine, distal radius, and proximal humerus) in RA patients and compare them with those in the genearal population. Methods: Data provided by NHIS were used to identify osteoporotic fractures in patients aged > 50 years between 2010 and 2012. Patients with RA were identified by the diagnostic code for seropositive RA (V.223) . Standardized mortality ratios (SMR; observed/expected deaths) of osteoporotic fractures were calculated based on age and gender-specific rates in the entire Korean population. Incidence, mortality, and SMR of osteoporotic fractures in RA patients and the general population were calculated and compared. Results: Osteopororic fractures in the general population and RA patients were increased by 11.6% and 17.4% over three years between 2010 and 2012 (195,271 and 1,356 in 2010; 217,985 and 1,592 in 2012, respectively). Mean age-specific incidence of osteoporotic fracture in RA patients increased from 932.1/ 100,000 for those aged 50-59 yr to 9377.1/100,000 for those aged ≥ 80 yr in women and from 306.1/100,000 for those aged 50-59 yr to 3700.9/ 100,000 for those aged ≥ 80 yr in men. Cumulative mortality rate in the first year after osteoporotic fracture in patients with RA was higher than that in the general population (7.8% in RA and 6.6% in the general population). SMR of osteoporotic fracture in RA patients was 1.4 times higher in men and 1.3 times higher in women than taht for the general population. Conclusions: This study demonstated that incidence, one-year mortality, and SMR of osteoporotic fracture in RA patients aged 50 years and older were higher than those in the general papulation. Therefore, antiosteoporotic management is needed for RA patients to prevent osteoporotic fracture.

만성 염증성 관절 질환에서 Wnt 신호경로 조절인자인 R-spondin-1과 Dickkopf-1의 임상적 의미

최병용 서울대학교 대학원 2013 국내석사

서론: Dickkopf-1 (Dkk1)은 Wnt 신호 경로의 억제인자로서 염증에 의한 관절 파괴에 관여하는 것으로 알려져 있다. R-spondins (Rspo)는 Dkk1을 길항하여 Wnt 신호 전달을 증강시키는 분비형 단백질이다. 염증성 관절염의 동물 모델에서 Rspo1은 관절 파괴를 보호하는 작용이 관찰되었지만, 류마티스관절염과 강직척추염과 같은 만성 염증성 관절 질환 환자에서 그 역할은 여전히 잘 알려져 있지 않다. 본 연구는 류마티스관절염과 강직척추염 환자에서 혈중 Rspo1과 Dkk1 농도를 측정하여 그 임상적 의미를 탐색하고자 하였다. 그리고 Dkk1/Rspo1의 비를 구하여 이들 질환에서 Wnt 신호 전달의 억제 정도를 파악하고자 하였다. 방법: 100명의 류마티스관절염 환자와 60명의 강직척추염환자에서 혈청 검체를 수집하였으며, 전체 환자의 연령과 성별에 대해 3:1로 짝지은 53명의 건강 대조군의 혈청 검체를 얻었다. 15명의 류마티스관절염 환자와 10명의 강직척추염 환자에서 TNF-α 억제제 치료 시작 전과 12주 이후의 혈청 검체를 모았다. 또한, 무릎 관절 종창이 있는 24명의 환자(17명의 류마티스관절염 환자와 7명의 골관절염 환자)로부터 활액 검체를 수집하였다. 연구에 참여한 대상자들에 대하여 임상 및 검사 정보를 기록하였으며, 질병 활성도는 Disease activities in RA and AS were measured by Disease Activity Score in 28 joints (DAS28) 이나 ankylosing spondylitis disease activity score (ASDAS)를 이용하여 평가하였다. 류마티스관절염에서는 수정된 Sharp/Van der Heidje score (Sharp 점수)를 이용하여 방사선학적 관절 손상을 평가하였다. 체액 내 Rspo1과 Dkk1 농도는 sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)를 이용하여 측정하였다. 결과: 혈청 Rspo1은 류마티스관절염 환자에서 강직척추염이나 건강대조군에 비해 유의하게 낮았다(p<0.0001 by Kruskall-Wallis test). 그러나 강직척추염과 건강대조군 사이에는 유의한 차이가 없었다. 혈청 Dkk1농도는 류마티스관절염 환자에서 강직척추염과 건강 대조군에 비해 유의하게 높았으나(p<0.0001), 강직척추염에서는 건강대조군에 비해 유의하게 낮았다(p>0.001). 따라서 Dkk1/Rspo1의 비는 류마티스관절염 환자에서 유의하게 증가되었으며(p<0.0001), 강직척추염에서는 건강 대조군에 비해 감소되는 경향을 보였다. 류마티스관절염에서 Dkk1/Rspo1 비가 Rspo1이나 Dkk1 단독 보다 ESR(p=0.030), CRP (p=0.004) 및 DAS 28 (p=0.049)과 같은 질병 활성도를 더욱 잘 반영하였으며, 골 미란이 있는 환자에서 유의하게 증가했다(p=0.026). 또한, TNF-α 억제제 치료 이후에도 Rspo1과 Dkk1 각각은 유의한 변화가 없었지만, Dkk1/Rspo1은 감소를 보였다(p=0.001 by Wilcoxon signed rank test). 그러나 강직척추염에서는 TNF-α 억제제 치료 후 혈청 Rspo1 농도가 증가하였지만(p=0.022), Dkk1/Rspo1비는 유의한 변화가 없었다. 류마티스관절염 환자의 활액 Rspo1과 Dkk1 농도는 혈청 수준에 비해 유의하게 낮았으며(p<0.0001), 골관절염 환자의 활액 농도와는 차이가 없었다. 결론: 본 연구는 처음으로 사람의 혈액에서 Rspo1 농도를 측정하였으며, Wnt 신호 억제의 표지자로 Dkk1/Rspo1이 류마티스관절염에서 증가되어 있고, 질병 활성도 및 관절 손상과 연관 있음을 보여 주었다. 혈청 Dkk1/Rspo1 비는 Rspo1이나 Dkk1 단독보다 종합적인 Wnt 신호 전달 상태를 보다 반영할 수 있을 것으로 생각된다.

류마티스관절염 활막세포에서 포도씨추출물에 의한 세포사 연구

허예린 계명대학교 대학원 2021 국내석사

류마티스관절염 활막세포는 류마티스관절염 병인에 핵심 역할을 하며, 세포자멸사 저항성을 가지고 있다. 이 특징은 활성산소종에 의해 매개되는 자가포식 세포 보호 기전에 기여한다. 따라서 류마티스관절염 활막세포에서 세포자멸사를 유도하는 것이 류마티스관절염 증상 및 진행을 개선할 수 있다. 포도씨추출물은 강력한 항산화제로, 류마티스관절염 동물 모델 및 활막세포에서 항염증 및 관절 파괴 억제 효과가 보고되었다. 이 연구에서는 포도씨추출물이 류마티스관절염 활막세포에서 세포사를 유도하는지 알아보았다. 포도씨추출물은 류마티스관절염 활막세포에서 세포 생존율 감소를 유도하였으며 sub-G1기와 G2/M기의 증가, pro-PARP와 pro-caspase 3 단백질 발현이 감소하였다. 이 결과들은 z-VAD-fmk 병용 처리에 의해 상쇄되어 세포자멸사와 관련이 있음을 알 수 있었다. 포도씨추출물이 자가포식을 유도하는지 알아본 결과, LC3 단백질 발현의 증가와 p62 단백질 발현의 감소를 확인하였다. 포도씨추출물에 의해 감소된 세포 생존율이 자가포식 억제제인 3-methyladenine(3MA)와 chloroquine(CQ)에 의해 회복하였고 증가한 LC3 단백질 발현이 3MA로 인해 감소, CQ로 인해 축적된 것으로 보아 자가포식을 통한 세포사와 관련이 있음을 알 수 있다. 포도씨추출물은 류마티스관절염 활막세포에서 활성산소종 양적 감소를 유도하였다. 이러한 결과를 종합해 볼 때 포도씨추출물은 류마티스관절염 활막세포에서 세포자멸사 및 자가포식을 통한 세포사에 영향을 미치는 것으로 보이며, 이 과정에서 활성산소가 관여할 것으로 생각된다. 향후 세포사와 활성산소종에 대한 자세한 기전은 추가 연구가 필요한 것으로 생각된다. Fibroblast like synoviocytes (FLS) play a key role in the etiology of rheumatoid arthritis (RA). RA-FLS are resistant to apoptotic cell death, and this function can contribute to the reactive oxygen species (ROS)-mediated autophagy induction. Thus, new agents that target FLS could potentially complement the current therapies. Grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) has powerful anti-oxidative activity. Some previous studies have shown that GSPE has an anti-inflammatory effect in animal models of RA. The present study aimed to investigate whether GSPE induces cell death in RA-FLS. GSPE-induced apoptotic cell death was observed in RA-FLS. GSPE increased the sub-G1 phase and G2/M phase and decreased the expression of pro-PARP and pro-caspase 3. These results were reversed by z-VAD-fmk. GSPE was observed to increase the expression of LC3-II and decrease the expression of p62. The autophagy inhibitors 3-methyladenine and chloroquine decreased the cell toxicity of GSPE and changed the expression of LC3 II proteins. GSPE was observed to decrease reactive oxygen species (ROS) in RA-FLS. These data suggest that GSPE can increase apoptotic and autophagic cell death and decrease ROS in RA-FLS. Further studies on the detailed mechanisms of the interaction between the two types of cell death and the role of ROS are needed in the future.