Guideline for the development of joint prosthesis in small animals

이한중 忠南大學校 大學院 2023 국내석사

인공관절은 반려동물의 평균 수명이 증가함에 따라 지속적인 개발과 연구가 필요한 분야 이다. 본 연구에서는 수의학에서 활용되는 인공관절 중 대부분을 차지하는 전체 엉덩관절 치환술과 전체 무릎관절 치환술 인공관절의 개발에 있어 필요한 비임상적 및 임상적 검사에 대한 국 내외 자료를 정리하였다. 동물용 인공관절에 관한 규격은 따로 존재하지 않으므로 국내 식약처에서 제시하는 사람 인공관절 성능 평가 가이드라인과 임상평가 가이드라인을 참고하고, 미국 FDA와 유럽에서 제시하는 사람 인공관절 성능평가 가이드라인 및 임상평가 가이드라인을 정리하였다. 인공관절 개발에 필요한 전임상 검사로는 다섯가지 항목: 생체적합성검사, 구성요소에 대한 기계적 내구성 평가, 관절 가동범위, 마모검사, 멸균검사를 제시하였고, 임상검사로는 네가지 항목: 피험자군의 수 설정과 피험자 선정 기준 및 제외기준 설정, 임상시험기간의 설정, 객관적 평가항목 설정, 임상시험 참가자에 대한 보호조치를 제시하였다. 본 연구에서 분석한 사람 인공관절 임플란트 개발 가이드라인을 바탕으로 동물용 인공관절에 대한 개발 가이드라인으로 적용할 수 있으며 필요한 전임상시험과 임상시험을 설계할 수 있다. 하지만 인체과 동물의 생체역학이 다른 점에 따른 세부 평가 항목에 대한 수정이 필요하다. 주요어 : 인공엉덩관절, 인공무릎관절, 동물용 인공관절 전임상검사, 동물용 인공관절 임상검사, 동물용 인공관절 개발 가이드 라인

Clinical Evaluation of a Modified Cardiac Computed Tomography Protocol in Dogs and Cats

김준영 서울대학교 대학원 2023 국내박사

As an alternative to invasive conventional angiography, multi-slice cardiac computed tomography (CT) has become the gold standard for non-invasive cardiovascular evaluation in human medicine. In veterinary medicine, several canine studies have reported the cardiovascular evaluation using non-electrocardiography (ECG)-gated or ECG-gated cardiac CT since 2011, but clinical applications and research are insufficient to date. Furthermore, non-ECG-gated or ECG-gated cardiac CT studies may be needed in feline medicine. Previous canine studies have indicated that ECG-gated CT methods are more effective in detailed imaging on the heart and coronary arteries (CAs) than non-ECG-gated CT methods due to minimizing cardiac motion artifacts. However, as small animals may have a fast heart rate and beta-blockers may exhibit limited efficacy in reducing heart rates, it may be difficult to perform ECG-gating methods. Therefore, it is necessary to understand the characteristics, differences, and limitations of non-ECG-gated and ECG-gated multi-slice cardiac CT, respectively. It may also be helpful to directly compare the clinical usefulness of non-ECG-gated and ECG-gated multi-slice cardiac CT in veterinary medicine. Therefore, the present study aims to investigate the clinical applicability and limitations of the non-ECG-gated method, as well as the advantages of using exclusively ECG-gated images. This will be done by simultaneously applying both methods to dogs and cats. The ultimate goal of this study is to establish an appropriate high-slice cardiac CT scan protocol for dogs and cats, which can be utilized in the future. In Chapter 1, non-ECG-gated and ECG-gated methods using 160-slice CT equipment were applied simultaneously to six dogs (two patent ductus arteriosus, two heart base tumors, one pericardial mesothelioma, and one normal). A total of five sequential non-ECG-gated scans were performed at 5 s intervals, followed by retrospective ECG-gated scan without bolus tracking. Images were reviewed to determine the optimal scan timing in non-ECG-gated images and R-R interval in ECG-gated images for detailed CA imaging, respectively, and the visual assessment of main CA branches was performed in the selected images. In addition, the left CA branching patterns in six dogs were classified, and morphological evaluations such as the size and margination of the lesions were compared in non-ECG-gated and ECG-gated CT images in dogs with heart or pericardial tumors. The scan timing of non-ECG-gated and the R-R interval of ECG-gated images showing optimal CA visualization were identified as the second-scan timing and the end-diastole (R-R interval 70-90%), respectively. Non-ECG-gated, second-scan images showed high-grade in all main CA branches except the septal branch of dogs under 5 kg in visual CA assessment, and showed no significant difference from ECG-gated images. In morphological evaluation of the lesions, small-sized heart or pericardial lesions in two dogs were clearly identified in ECG-gated images compared to non-ECG-gated images. This study demonstrates that non-ECG-gated high-slice CT method is capable of evaluating the main CAs in dogs. However, it also suggests that ECG-gated CT method should be preferred over non-ECG-gated method for identifying small-sized lesions in the heart or pericardium. In Chapter 2, the same cardiac CT scan method as in Chapter 1 was used to evaluate the feline CAs. A total of six cats (five normal, one hypertrophic cardiomyopathy phenotype) were included in the study. The characteristics of five sequential non-ECG-gated CT images were described according to scan timing. The optimal scan timing in non-ECG-gated images and R-R interval in ECG-gated images for detailed CA imaging were selected, and the visual assessment of main CA branches was performed in the selected image. In addition, coronary dominance and the left CA branching types were classified, and the correlation between the diameter / length of each CA branch and body weight, sex, and vertebral heart scores (VHS) were evaluated as well. In non-ECG-gated method, the first-scan images exhibited good opacification of the cranial vena cava (CrVC), right ventricular outflow tract (RVOT), and pulmonary arteries in all cats. However, imaging of the left heart and CAs proved to be difficult. The second-scan images were found to be the most suitable for opacifying the left heart and CAs, although they only allowed imaging of the coronary ostium and proximal branches due to severe motion artifacts. The opacification of the left heart and CAs in the third-scan images was lower compared to the second-scan images. The fourth and fifth-scan images could not be evaluated due to contrast medium washout. On the other hand, in ECG-gated CT images, the visualization of CAs was rated as good to excellent, with a detailed course at the end-diastole. These images were significantly superior to the non-ECG-gated images in all cats. Additionally, variable patterns of coronary dominance and left CA branching types could be identified. The length and diameter of CAs showed no significant correlation with body weight and sex, but VHS showed a positive correlation with right CA length and negative correlation with left main CA. In conclusion, the new (modified) cardiac CT scan protocol in this study was successfully performed in all cats. It is believed that this scanning method may be beneficial for the simultaneous evaluation of the CrVC, RVOT, and pulmonary arteries, as well as the left heart and CAs. This may aid in the assessment of patients with congenital cardiovascular anomalies such as pulmonic stenosis (PS) or left persistent cranial vena cava (CrVC), enabling a comprehensive evaluation of both sides of the heart. In Chapter 3, it was designed to identify variations in the diameter of the pulmonary vein (PV) ostium throughout the cardiac cycle and assess the benefits of utilizing ECG-gated CT images obtained with a new (modified) cardiac CT scan protocol. The ECG-gated CT images in Chapter 2 were reviewed retrospectively to investigate the number of PV ostium, PV drainage patterns, the diametric variations of PV ostium according to the cardiac cycle, and the correlation between the size of heart / left atrium (LA) and PV ostial diameter. In all cats, 3 PV ostia, including right cranial ostium, left cranial ostium, and caudodorsal ostium, were identified, showing 2 drainage patterns into LA and the diametric variations of PV ostium according to the cardiac cycle. The maximal diameter of each PV ostium was identified at the end-systole and the minimal diameter at the end-diastole. Statistical analysis also confirmed that there was a significant difference in PV ostial diameter between the end-systole and end-diastole (p<0.05). No significant correlation was found between the size of heart / LA and 3 PV ostial diameter (p>0.05). This study showed that the ECG-gated cardiac CT images are useful for providing detailed PV anatomy, including the diametric variations of the feline PV ostium according to the cardiac cycle. In addition, the present study may provide the potential research on the effects of PV ostium on variable patterns of feline pulmonary edema and atrial fibrillation, and may increase the possibility of clinical application to interventional procedures such as radiofrequency ablation in veterinary clinics in future. This study demonstrates the benefits of exclusively utilizing ECG-gated images with the new (modified) cardiac CT scan protocol, providing evidence of PV ostial changes according to the cardiac cycle. In conclusion, this new (modified) cardiac CT scan method, non-ECG-gated scan followed by subsequent ECG-gated scan without bolus tracking, allowed successful cardiac scanning in dogs and cats, showing potential benefits of reducing radiation exposure and anesthesia time. The non-ECG-gated high-slice cardiac CT scan method shows clinical utility by allowing evaluation of the main CAs in dogs. It can also be combined with imaging of the CrVC, RVOT, and pulmonary arteries, aiding in the assessment of both sides of the heart in patients with congenital cardiovascular diseases such as PS or left persistent CrVC. Additionally, the ECG-gated scan method offers advantages in identifying small-sized lesions in the heart or pericardium, as well as evaluating feline CAs and changes in the PV ostium throughout the cardiac cycle. Overall, the new (modified) cardiac CT scan protocol holds promise as a reliable and practical tool for clinical application in veterinary medicine, supporting the assessment and management of various cardiovascular conditions in dogs and cats. 인의에서는 기존의 침습적 혈관 조영술을 대신하여 다중 슬라이스 심장 컴퓨터 단층 촬영이 비침습적인 심혈관계 평가의 표준이 되고 있다. 수의학에서는 2011년부터 비심전도 동기 또는 심전도 동기 심장 컴퓨터 단층 촬영을 이용한 개 심혈관계 평가가 보고되었으나, 충분한 임상 적용과 연구가 부족한 상황이다. 또한, 고양이에서도 비심전도 동기 혹은 심전도 동기 심장 컴퓨터 단층촬영을 이용한 임상적 적용과 연구가 필요할 수 있다. 이전의 개 연구들은 비심전도 동기 촬영 방법보다 심전도 동기 촬영 방법이 심장 운동에 의한 아티팩트를 최소화할 수 있어 심장 및 관상동맥에 대한 세부적인 영상화에 더욱 효과적이라고 보고해왔다. 하지만 소동물들은 심박수가 빠르고 심박수 감소를 위한 베타 차단제 약물이 효능을 보기 어려울 수 있어 심전도 동기 방법을 수행하기 어려울 수 있다. 따라서 비심전도 동기 및 심전도 동기 다중 슬라이스 심장 컴퓨터 단층촬영 영상의 특징과 차이점, 제한점들을 이해하는 것이 필요하다. 수의학에서 비심전도 동기와 심전도 동기 다중 슬라이스 컴퓨터 단층 촬영의 임상적 유용성을 직접적으로 비교하는 것이 도움이 될 수 있다. 따라서, 본 연구는 비심전도 동기 방법의 임상 적용 가능성과 한계, 그리고 심전도 동기 영상만을 사용하는 장점을 조사하기 위해 실시되었다. 이는 두 가지 방법을 동시에 개와 고양이에게 적용하여 이루어질 수 있다. 이 연구의 궁극적인 목표는 개와 고양이에서 향후 활용할 수 있는 적절한 다중 슬라이스 심장 컴퓨터 단층촬영 프로토콜을 확립하는 것이다. 제1장에서는 6마리의 개 (동맥관 개존증 2마리, 심첨부 종양 2마리, 심막중피종 1마리, 정상 1마리)를 대상으로 160 슬라이스 컴퓨터 단층 촬영 장비를 이용한 비심전도 동기 및 심전도 동기 방법을 동시에 적용하였다. 5초 간격으로 총 5회의 비심전도 동기 촬영 후, bolus tracking 없이 연속적으로 retrospective 심전도 동기 촬영을 실시하였다. 세부적인 관상동맥 영상화에 적절한 비심전도 동기 촬영 시기와 심전도 동기 R-R 구간을 결정하고 선택된 영상에서 주요 관상동맥 가지들에 대한 시각적 평가를 하였다. 시각적 평가는 주관적인 방법으로 4단계로 등급을 결정하였다. 또한, 좌측 관상동맥 분지 패턴을 평가하였으며 심장 또는 심막 종양이 있는 개에서는 비심전도 동기 및 심전도 동기 영상에서 병변의 크기와 경계면 등 형태학적 평가를 비교하였다. 최적의 관상동맥 영상화를 보이는 비심전도 동기 촬영 시기와 심전도 동기 R-R 구간은 각각 두번째 촬영 시기와 심실 이완기 말기 (R-R 구간의 70-90%)로 확인되었다. 비심전도 동기 영상은 관상동맥에 대한 시각적 평가에서 5 kg 이하 개들의 septal 가지를 제외한 모든 주요 관상동맥 가지에서 높은 등급의 시각적 평가를 보였으며 심전도 동기 영상과 유의적인 차이를 보이지 않았다. 병변의 형태학적 평가에서는 두 마리 개에서 작은 크기의 심장 및 심막 병변들이 비심전도 동기 영상에 비해 심전도 동기 영상에서 명확하게 확인되었다. 본 연구는 비심전도 동기 다중 슬라이스 심장 컴퓨터 단층촬영 방법이 개의 주요 관상동맥을 평가할 수 있는 능력을 보여준다. 그러나, 심장이나 심막의 작은 병변을 식별하는 데는 비심전도 동기 방법보다 심전도 동기 방법을 선호해야 함을 시사한다. 제2장에서는 제1장과 동일한 심장 컴퓨터 단층 촬영 방법을 적용하여 고양이 관상동맥을 평가하고자 실시되었다. 스캔 타이밍에 따른 5회 연속 비심전도 동기 심장 컴퓨터 단층촬영 영상들의 특징들이 묘사되었다. 총 6마리 (정상 5마리, 비대성 심근증 1마리) 고양이가 연구에 포함되었다. 적절한 관상동맥 영상화를 보이는 비심전도 동기 촬영 시기와 심전도 동기 R-R 구간을 선택하였으며 선택된 영상에서 주요 관상동맥 가지들에 대한 시각적 평가를 하였다. 시각적 평가는 제1장과 동일한 방법으로 4단계로 등급을 결정하였다. 또한, 관상동맥 우세성과 좌측 관상동맥 분지 유형을 평가하였으며 각 관상동맥 가지들의 직경과 길이를 체중, 성별, 심장 VHS와 상관관계를 평가하였다. 비심전도 동기 방법에서 첫 번째 촬영 영상은 모든 고양이의 전대정맥, 우심실 배출로, 폐동맥의 명확한 영상화를 보여주었다. 그러나, 좌측 심장과 관상동맥 영상화에는 어려움이 있었다. 두 번째 촬영 영상은 좌측 심장과 관상동맥의 영상화에 가장 적합한 것으로 확인되었으나, 심한 움직임 아티팩트로 관상 동맥 ostium과 근위 가지에 대한 영상화만 가능하였다. 세 번째 촬영 영상에서 좌측 심장과 관상동맥의 영상화 정도는 두 번째 촬영보다 낮았다. 네 번째와 다섯 번째 촬영 영상은 조영제의 배출로 평가할 수 없었다. 반면, 심전도 동기 영상에서는 관상동맥의 시각화가 양호 혹은 우수하였고, 이완기 말기에 상세한 주행 양상을 보였다. 이러한 영상들은 모든 고양이에서 비심전도 동기 촬영 영상보다 유의하게 우수한 결과를 보였다. 추가적으로, 다양한 패턴의 관상동맥 우세성과 좌측 관상동맥 분지 유형을 확인할 수 있었다. 관상동맥 길이와 직경은 체중 및 성별과는 유의적인 상관관계를 보이지 않았으나, 심장 VHS는 우측 관상동맥 길이와 양의 상관관계를, 좌측 주 관상동맥 길이와 음의 상관관계를 보였다. 결론적으로, 본 연구의 새로운 (변형된) 심장 컴퓨터 단층촬영 프로토콜은 모든 고양이에서 성공적으로 수행되었다. 이 촬영 방법은 전대정맥, 우심실 배출로, 폐동맥과 더불어 좌측 심장과 관상동맥에 대한 동시 평가에 유익할 수 있다고 판단된다. 이 변형된 방법은 양측 심장에 대한 종합적 평가를 통해 폐동맥 협착증이나 좌측 영속성 전대정맥과 같은 선천성 심혈관 이상을 가진 환자들의 평가에 도움이 될 수 있을 것이다. 제3장에서는 심장 주기 동안 폐정맥 ostium의 직경 변화를 확인하고, 새로운 (변형된) 심장 컴퓨터 단층촬영 프로토콜로 구현된 심전도 동기 영상의 장점을 평가하기 위해 설계되었습니다. 심전도 동기 영상으로 고양이 폐정맥 ostium 수와 배출 패턴, 심장 주기에 따른 고양이 폐정맥 ostium의 직경 변화 확인과 심장 및 좌심방 크기와 폐정맥 ostium 직경과의 상관관계를 알아보기 위해 제 2장에서의 심전도 동기 영상을 후향적으로 분석하였다. 폐정맥 ostium은 right cranial ostium, left cranial ostium, caudodorsal ostium 등 총 3개의 ostium이 두 가지 패턴으로 좌심방으로 유출되는 것이 확인되었으며, 심장 주기에 따라 모든 폐정맥 ostium의 직경 변화가 확인되었다. 각 폐정맥 ostium의 최대 직경은 심실 수축기 말기에, 최소 직경은 심실 이완기 말기에 확인되었다. 통계 분석에서도 심실 수축기 말기와 이완기 말기 사이에 폐정맥 ostium의 유의적인 직경 차이가 있음을 확인하였다 (p<0.05). 심장 및 좌심방 크기와 3개의 폐정맥 ostium 직경 사이에서 유의적인 상관관계는 확인되지 않았다 (p>0.05). 제3장 연구를 통해 심장 주기 따른 고양이 폐정맥 ostium 직경 변화를 포함한 세부적인 폐정맥 해부학 정보를 제공하는 데 있어 심전도 동기 심장 컴퓨터 단층 촬영 영상의 유용성을 확인할 수 있었다. 이번 연구는 향후 고양이 폐정맥 ostium과 다양한 패턴의 폐수종 및 심방 세동 발병에 미치는 영향에 대한 지속적인 연구 방향성에 대한 가능성을 제공해 준다. 또한, 향후 수의 임상에서도 폐정맥 평가를 통한 radiofrequency ablation 등의 중재적 시술에 대한 임상 적용 가능성도 높여 줄 수 있을 것으로 생각된다. 이번 연구는 새로운 (변형된) 심장 컴퓨터 단층촬영 프로토콜로 얻어진 심전도 동기 영상만을 활용하는 이점을 보여주며, 심장 주기에 따른 폐정맥 ostium 변화에 대한 증거를 제공한다. 결론적으로, 이번 새로운 (변형된) 심장 컴퓨터 단층촬영 방법인 비심전도 동기 촬영 후 bolus tracking 없이 심전도 동기 촬영하는 방법은 개와 고양이에서 성공적으로 수행되었으며, 방사선 노출과 마취 시간을 줄일 수 있는 잠재적인 장점을 보여준다. 비심전도 동기 다중 슬라이스 심장 컴퓨터 단층촬영 방법은 개의 주요 관상동맥을 평가하는 임상적 유용성을 보여준다. 또한, 전대정맥, 우심실 배출로, 폐동맥의 영상화를 혼합함으로써 폐동맥 협착증이나 좌측 영속성 전대정맥과 같은 선천성 심혈관 질환을 가진 환자들의 양측 심장 평가에 도움을 줄 수 있다. 추가적으로, 심전도 동기 촬영 방법은 심장이나 심막의 작은 병변 확인과 고양이의 관상동맥 평가 및 심장 주기 동안 폐정맥 ostium의 변화를 평가하는 데 장점을 제공해줄 수 있다. 전반적으로, 이번 새로운 (변형된) 심장 컴퓨터 단층촬영 프로토콜은 수의학 분야에서 임상 적용을 위한 신뢰성 있고 실용적인 도구로서의 가능성을 갖고 있으며, 개와 고양이의 다양한 심혈관 질환의 평가와 관리에 도움을 줄 수 있다.

개에서 툴라스로마이신 주사제의 임상효능 및 안전성에 관한 연구

박종우 전북대학교 일반대학원 2022 국내석사

마크로라이드 (Macrolides) 계열의 항생제인 툴라스로마이신 (Tulathromycine)은 현재 소나 돼지와 같은 산업동물에서 호흡기 질병의 치료제로 사용되어 왔다. 그렇지만 최근의 연구에서는 툴라스로마이신이 반려견에서도 지속성 항생제로써 임상 적용할 수 있음을 증명해 오고 있다. 개 감염성 기관지염은 매우 전염성이 강하고 흔하게 발생하는 감염성 호흡기 질병이다. 원인체에 감염된 보균자와 직접적인 접촉에 의한 비말 감염에 의해 전파되며 개들의 접촉이 증가하는 봄과 가을에 크게 유행하며 개들의 접촉이 많은 유기견 보호소나 도그쇼 및 펫샵과 같은 시설에서 전파가 일어난다. 개 전염성 기관지염의 원인체는 바이러스인 개 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 개 디스템퍼 바이러스, 개 헤르페스 바이러스 등과 세균인 보데텔라 브론키셉티카와 마이코플라즈마 등이고 보통 세균과 바이러스가 동시에 감염된다. 임상증상은 지속적인 기침, 역재채기, 콧물, 눈 충혈 등이 있으며 잠복기는 3~10일 정도이다. 정확한 진단을 위해 병력청취, 임상증상, 전혈검사, 혈청생화학검사, 흉부방사선 검사, 기관내시경 등을 수행한다. 개에서 툴라스로마이신의 임상 시험에 앞서 우리는 툴라스로마이신이 개에게 안전하며 감염성 호흡기 질병에 임상적 효과가 있을 것으로 가설하였다. 임상 시험 결과, 개에서 툴라스로마이신의 안전성이 확인 되었고 개 감염성 기관지염의 치료 임상 시험에서도 지속성 항생제로서의 치료효과를 검증하였다. 결과적으로 툴라스로마이신은 반려견의 감염성 호흡기 질병에 치료제로서 활용될 수 있다는 것을 증명하였다.

Prevalence, risk factors, and therapeutic efficacy of crisdesalazine and flusalazine for canine cognitive dysfunction syndrome in South Korea

김성수 서울대학교 대학원 2024 국내박사

개의 치매라고도 알려진 인지기능장애 증후군 (canine cognitive dysfunction syndrome; CCDS)은 나이가 들면서 진행되는 인지 기능의 손상과 관련된 신경 퇴행성 장애에 해당한다 (Schneider and Erhard, 2010). 이 질환에 걸린 반려견은 지각, 기억, 판단력과 같은 인지 능력에 어려움을 겪게 되고, 뇌세포의 점진적인 손상으로 인해 조기 사망으로 이어질 수도 있다. 현재 미국의 경우 3천만 마리, 유럽의 경우 1,500만 마리 이상의 반려견이 인지기능장애 증후군을 앓고 있으며, 반려견의 유병률은 11~12세 사이에서 28%, 15~16세 사이에서 68%로 매우 높다 (Osella, M. C, 2007). 그러나 전 세계 어느 나라보다도 노령 반려견의 비율이 높은 대한민국의 경우, 인지기능장애 증후군 (CCDS)의 유병률과 위험 인자 등에 대한 기초 연구가 전무한 상황이다. 또한, 단순히 초기 증상만 개선하는 것이 아니라 질병의 진행을 늦추거나, 병태생리학적 원인을 치료할 수 있는 보다 효과적이고 안전한 질병 조절 약물로서의 동물용 의약품 개발이 필요하다는 사실에 근거하여 본 연구를 진행하게 되었다. 이 논문은 세 부분으로 구성되어 있다. 논문의 첫 번째 파트에서는 한국의 특히 중소형견에서 인지기능장애 증후군의 유병률 및 연령, 성별, 중성화 여부, 체구, 품종 (순종 또는 혼합 포함)과 인지기능장애 증후군의 연관성에 대해 조사하기 위해 2021년 5월부터 2022년 12월까지 총 1,828마리 (5~21세; 수컷 958마리, 암컷 870마리)의 반려견 보호자들을 대상으로 대규모의 횡단면 역학 연구를 진행하였다. 이 전의 연구들을 참고하여 연구 대상 반려견들을 개 인지기능장애 평가척도 (CCDR)를 기준으로 정상 (40점 미만), 위험 (40-49점), 인지기능장애 (50점 이상)의 세 그룹으로 분류하였다 (Salvin et al., 2011). 또한, 대상견들의 나이에 따라 5-8세, 9-11세, 12-14세, 15-17세, 18세 이상의 다섯 그룹으로 다시 나누어 연령대별 유병률을 조사하였다. 전체 조사대상 개들에서 인지기능장애 증후군의 유병률은 20.3% (371/1828 마리)였다. 중소형견의 경우, 인지기능장애 증후군의 유병률은 연령에 따라 유의적인 차이를 보였으며 (카이제곱 검정; p<0.0001, df=8), 연령이 높아질수록 증가하였다 (5~8세; 2.91% [13/446], 9-11세; 10.14% [37/365], 12-14세; 18.86% [96/509], 15-17세; 39.00% [156/400], ≥18세; 63.89% [69/108]). 또한, 연령과 개 인지기능장애 평가척도 (CCDR) 점수 사이에는 양의 상관관계가 있었다 (피어슨 상관관계 계수; r=0.49, 95% 신뢰구간[CI]: 0.46-0.53, p<0.0001). 그러나 성별과 중성화 여부 또는 혼합품종견과 순종견 사이의 유병률에서는 유의적인 차이가 확인되지 않았다. 또한, 일부 품종에서 인지기능장애 증후군의 발병률이 상대적으로 높은 것으로 확인되었지만, 각 품종 그룹 간의 수와 연령의 분포가 균등하지 않았기 때문에 특정 품종에서의 유병률이 더 높다고 결론짓기는 어려웠으며, 이에 대해서는 향후 추가 연구가 필요하다. 본 연구에서 다변량 로지스틱 회귀 분석을 진행한 결과에 의하면, 연령이 개 인지기능장애 증후군의 유의미한 예측 변수 (OR=1.37, 95% CI: 1.31-1.43, p<0.0001)였으며, 체구, 성별, 중성화 여부와 같은 다른 독립 변수는 한국에서의 개 인지기능장애 증후군의 예측 변수로 고려할 수 없었다. 두 번째 파트에서는 실험쥐를 대상으로 2-아세톡시-5-(2-4(트리플루오로메틸)-페닐아미노)-벤조산 (플루살라진)의 항염증 효과와 안전성을 평가하였다. 플루살라진은 최근 반려견 인지기능장애 증후군의 신약 치료제로 주목 받고 있는 크리스데살라진의 전구약물이다. 본 연구를 수행한 이유는 최근 사람의 치매에서 염증과 산화적 손상이 중요한 병태생리학적 원인 가설로 주목 받고 있기 때문이다. 이전 연구에 따르면, 플루살라진은 활성산소와 프로스타글란딘 E2 (PGE2) 매개 염증을 모두 표적으로 하여 급성 췌장염의 중증도를 감소시키며, COX-1 또는 COX-2 억제가 아닌 마이크로솜 프로스타글란딘 E 신타제-1 (mPEGS-1)에 특이적인 억제를 통해 항염증 작용을 한다는 것이 확인되었다 (Lee, 2012). 이러한 사실에 근거하여 플루살라진과 대조 약물인 아스피린, 인도메타신을 체중 20~25g의 수컷 ICR 마우스에 투여하여 진통, 항염증 효과와 부작용을 평가하였다. 평가 결과 플루살라진은 내장성, 신경성 및 염증성 통증 반응 등을 효과적으로 완화하며 강력한 항염증 효과를 나타낸다는 것을 확인할 수 있었다. 심각한 위 손상을 유발할 수 있는 아스피린과 인도메타신 등과 같은 전통적인 NSAIDs와 달리, 플루살라진은 대조약물들보다 고용량인 최대 1000 mg/kg까지 투여한 경우에도 위 손상이 없어 보다 더 안전한 특징을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있었다. 마지막 세 번째 파트에서는 플루살라진의 주요 대사체인 크리스데살라진 (AAD-2004)을 4주 및 8주에 걸쳐 인지기능장애 증후군에 이환된 환견들에게 투여하여 임상적 효능을 평가하였다. 이 연구는 크리스데살라진이 아직 개 인지기능장애 증후군에 대한 신약 후보였을 때 수행되었기 때문에 크리스데살라진을 “AAD-2004”라고 명명하고 진행하였다. 이전 연구들에서 AAD-2004 (크리스데살라진)는 실험실 내 및 생체 내에서 다양한 항염증 및 항산화 효과를 가진 신약 후보물질임이 확인되었다 (Lee, 2012; Nilsson et al., 2003; Ryu et al., 2003; Thomas et al., 2001; Tortosa et al., 2006). 이는 항염증 작용을 하는 살리실산염과 항산화 작용을 하는 설파살라진 두 가지 성분의 합제로서, mPGES-1을 선택적으로 차단하고 N-메틸-D-아스파트산염 (N-methyl-D-aspartate; NMDA) 신경독성을 억제하는 동시에 산화 스트레스를 약화시켜 다른 NSAIDs 들보다 유리한 이점을 가지고 있다 (Ryu et al., 2003). 이뿐만 아니라 다른 전통적인 NSAIDs 들과 달리 부작용 없이 다양한 염증 매개물질들을 차단하여 강력한 항염증 효과를 나타낸다. 신경세포 손실의 주요 병리학적 기전인 산화적 스트레스와 염증을 억제하는 이러한 특징들로 인해 AAD-2004는 알츠하이머병과 개 인지기능장애 증후군 (CCDS)을 포함한 신경 퇴행성 질환들을 치료할 수 있는 유망한 후보 물질로 의학 및 수의학 모두에서 주목을 받고 있다. 또한, 개 인지기능장애 증후군은 병태생리학적 기전 및 임상 증상 측면 등에서 사람의 치매와 유사한 점이 매우 많다는 점에 착안하여 본 연구에서는 최종적으로 AAD-2004를 개 인지기능장애 증후군의 치료약물 후보로 선정하였다. 본 임상시험의 일차적인 목표는 인지기능장애 증후군 환견들에게 AAD-2004를 경구 투여 시 인지기능저하를 개선시킬 수 있는지 알아보는 것이었으며, 이차 목표는 해당 기간 동안의 안전성을 평가하는 것이었다. 시험의 유효성을 높이기 위해 맹검, 무작위 연구로 진행하였으며, 투여 용량은 소형 반려견을 대상으로 진행한 이 전의 파일럿 연구와 AAD-2004의 비임상 효능 데이터를 토대로 결정하였으며, 안전 구간은 독성 시험과 앞서 비글견들을 대상으로 한 8주 간의 경구 투여 시험에서 얻은 약동학적 데이터를 기반으로 하였다. 연구의 편향성을 최소화하기 위해 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준이 없는 개들을 대상으로 두 그룹 (위약 n=5, AAD-2004 5 mg/kg n=5)으로 나누어 무작위 배정 방식으로 진행하였다. 투여 4주차와 투여 8주차에 위약군의 개 인지기능장애 평가척도 (CCDR) 평균 점수와 표준 편차는 58.4 ± 4.037과 63.6 ± 9.839로 투여 전보다 증가하였다. 이와 대조적으로 투여 4주차와 투여 8주차에 치료군의 평균 점수와 표준 편차는 41.2 ± 11.61점, 39.4 ± 13.01점으로 투여 전 (0주차)에 비해 현저히 감소하였다 (치료군의 RM 일원 분산분석: 0주차 vs 4주차 vs 8주차, p<0.05). 4주차에 치료군의 개 인지기능장애 평가척도 (CCDR) 평균 점수는 45점 이하로, 8주차에는 40점 이하로 감소하여 인지기능장애가 임상적으로 뚜렷하게 개선되는 것으로 나타났으며, 이후 치료군들은 정상적인 노령견 수준의 인지기능을 보이는 것이 확인되었다. 이러한 결과는 개 치매 척도 (CADES) 상에서도 유사하게 확인되었다. 투여 4주차와 투여 8주차에 위약군의 개 치매 척도 (CADES) 평균 점수와 표준 편차는 71.8 ± 15.88점, 75 ± 15.46점으로 투여 전보다 증가하였으나, 투여 4주차 및 투여 8주차에 치료군의 평균 점수와 표준 편차는 56.6 ± 24.14 및 43.4 ± 26.33으로 투여 전 (0주차)에 비해 현저하게 감소한 것을 확인할 수 있었다 (치료군의 RM 일원 분산분석: 0주차 vs 4주차 vs 8주차, p<0.05). 마찬가지로 4주차에 치료군의 평균 개 치매 척도 (CADES) 점수는 60점 이하로 감소하고 8주차에 45점 이하로 감소하면서 인지기능장애가 뚜렷하게 개선되는 것으로 나타났다. 따라서 AAD-2004는 5 mg/kg의 용량에서 개 인지기능장애 증후군 치료에 임상적인 효능을 보이는 것을 확인할 수 있었으며, 임상시험 전 기간에 걸쳐 위약 그룹에 비해 치료 그룹에서 임상적으로 유의미한 부작용은 관찰되지 않았다. 결론적으로, 한국에서 중소형 견의 인지기능장애 증후군 유병률은 연령에 따라 크게 차이가 있었으며, 연령이 증가함에 따라 그 유병률도 증가하였다. 하지만 성별, 중성화 여부, 체구 및 품종 등에서는 유의미한 차이가 확인되지 않았다. 플루살라진은 실험용 쥐에서 효과적이고 안전한 항염증 작용을 나타내는 것이 확인되었으며, 크리스데살라진 (AAD-2004)은 개의 인지기능장애 증후군에 대해 임상적인 효과가 있음이 확인되었다. 이러한 결과들은 크리스데살라진이 개 인지기능장애 증후군 치료를 위한 효과적이고 안전한 동물용 의약품으로서의 잠재력이 있음을 시사하며, 본 약물의 효능과 안전성에 대한 추가적인 대규모 장기 연구가 필요하다. 주요어: 개 인지기능장애 증후군 / 크리스데살라진 / 플루살라진 / 알츠하이머 병 학번: 2013-30495 Canine cognitive dysfunction syndrome (CCDS), characterized by dementia in dogs, is a type of degenerative nervous system disorder associated with the progressive impairment of cognitive function with advanced age (Schneider & Erhard, 2010). Dogs with CCDS experience difficulties related to cognitive abilities such as awareness, memory, and decision-making, and the progressive damage to brain cells can even result in premature death. Currently, more than 30 million pet dogs in the U.S. and over 15 million in Europe are affected by CCDS. The prevalence of dementia in pet dogs is 28% between 11 and 12 years and much higher, at 68%, between 15 and 16 years of age (Osella, M. C., 2007). However, there has been no basic research on the prevalence and risk factors of CCDS in older dogs in South Korea, which has the highest proportion of aged pet dogs of any country in the world. Furthermore, there is a need for developing an effective and safe disease-modifying veterinary drug to not only improve early symptoms but also to slow disease progression and treat the pathophysiological causes of the disease. These factors motivated the present studies. This dissertation is composed of three parts. The first part was a large cross-sectional epidemiological study to assess the prevalence of CCDS among small-to-medium sized dogs and the associations between CCDS prevalence and age, sex, neuter status, body size, and breed (including pure or mixed) in South Korea. The owners of 1,828 dogs (age 5–21 years; 958 males, 870 females) participated in a survey between May 2021 and December 2022. The dogs were classified into three groups based on the canine cognitive dysfunction rating (CCDR) score: normal (score <40), at risk (score, 40–49), and CCDS (score ≥50) as previously described (Salvin et al., 2011). The dogs were also divided into five groups according to their age (5–8, 9–11, 12–14, 15–17, and ≥18 years). The overall prevalence of CCDS was 20.3% (371/1828). Among small-to-medium sized dogs, CCDS prevalence differed significantly (chi-square test; p<0.0001, df=8) and increased with age (5–8 years: 2.91% [13/446], 9–11 years: 10.14% [37/365], 12–14 years: 18.86% [96/509], 15–17 years: 39.00% [156/400], ≥18 years: 63.89% [69/108]). Moreover, there was a positive correlation between age and CCDR score, which is indicative of cognitive impairment (Pearson correlation coefficient r=0.49, 95% confidence interval [CI]: 0.46–0.53, p<0.0001). However, there was no significant difference in CCDS incidence by sex and spay/neuter status or between mixed-breed and purebred dogs. Furthermore, although a higher incidence of CCDS has been identified in some breeds, the sample size and age distributions for different breeds in this study were not consistent, and therefore further research will be needed in this context. Multivariable logistic regression analysis showed that age was a significant predictor variable (OR=1.37, 95% CI: 1.31–1.43, p<0.0001) for CCDS. Other independent variables such as body size, sex and neuter status were not identified as predictor variables for CCDS in South Korea. The second part of this dissertation was designed to evaluate the anti-inflammatory activity and safety of 2–acetoxy–5-(2-4 (trifluoromethyl)- phenethylamino)-benzoic acid (flusalazine) in mice. Flusalazine, a prodrug of crisdesalazine, has emerged as a promising treatment for CCDS. This study was motivated by the recognition of inflammation and oxidative damage as key pathophysiologic mechanisms in human dementia. Flusalazine has been shown to reduce acute pancreatitis severity by targeting free radicals and prostaglandin E2 (PGE2)-mediated inflammation through microsomal prostaglandin E synthase-1 (mPGES-1); - specific inhibition, rather than COX-1 or COX-2 inhibition (Lee, 2012). Male Institute of Cancer Research (ICR) mice (20-25g) were administered flusalazine, aspirin, or indomethacin to assess analgesic and anti- inflammatory effects and side effects. Flusalazine effectively attenuated visceral, neurogenic, and inflammatory pain responses and demonstrated potent anti-inflammatory effects. Unlike traditional NSAIDs such as aspirin and indomethacin, which cause severe gastric damage, flusalazine showed no gastric damage at doses up to 1000 mg/kg, indicating a superior safety profile. The final part of the dissertation examined the clinical efficacy of crisdesalazine (referred to as AAD-2004) in dogs with CCDS over 4 and 8 weeks. Because this part of the study was conducted while crisdesalazine was still a drug candidate for canine CCDS, crisdesalazine has been referred to as “AAD-2004”. AAD-2004 (crisdesalazine) had been identified as a new drug candidate with various anti-inflammatory and anti-oxidant effects in vitro and in vivo (Lee, 2012; Nilsson et al., 2003; Ryu et al., 2003; Thomas et al., 2001; Tortosa et al., 2006). It combines salicylates (anti- inflammatory) and sulfasalazine (anti-oxidant), offering advantages over other NSAIDs by selectively blocking mPGES-1 and inhibiting N-methyl- D-aspartate (NMDA) neurotoxicity while attenuating oxidative stress (Ryu et al., 2003). Furthermore, AAD-2004 inhibiting various inflammatory mediators without the side effects associated with traditional NSAIDs. These properties make AAD-2004 a promising candidate for treating neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease and canine cognitive dysfunction syndrome (CCDS). Its potential to inhibit oxidative stress and inflammation—key pathological mechanisms in neuronal loss— has garnered attention in both human and veterinary medicine. Given the similarities between CCDS and human dementia in terms of pathophysiology and clinical manifestations, we selected AAD-2004 for clinical testing in dogs with CCDS. Our primary objective was to assess whether oral administration of AAD-2004 could improve cognitive dysfunction in affected dogs. Additionally, we aimed to evaluate its safety profile during the treatment period. A blinded, randomized study design was implemented to enhance the trial's validity. Dose levels were determined based on AAD-2004's non- clinical efficacy data, including a pilot study on pet dogs. The safety window was estimated using toxicity studies and pharmacokinetic data from a previous 8-week oral administration study in beagles. To minimize bias, dogs meeting all inclusion and no exclusion criteria were randomly assigned to either the placebo (n=5) or AAD-2004 5 mg/kg (n=5) group, ensuring comparability between groups. The mean CCDR scores (± standard deviation) in the placebo group increased from baseline at weeks 4 and 8 (58.4 ± 4.037 and 63.6 ± 9.839, respectively). In contrast, the treatment group showed a significant decrease (41.2 ± 11.61 and 39.4 ± 13.01 at weeks 4 and 8, respectively; repeated measures one-way ANOVA: p<0.05). CCDS improvement was evident as the treatment group's mean CCDR scores decreased to ≤45 at week 4 and ≤ 40 at week 8, indicating a return to normal cognitive function for older dogs. Similar trends were observed using the CADES score. The placebo group's scores increased (71.8 ± 15.88 at week 4, 75 ± 15.46 at week 8), while the treatment group's scores decreased significantly (56.6 ± 24.14 at week 4, 43.4 ± 26.33 at week 8; RM one-way ANOVA: p<0.05). Likewise, CCDS improvement was evident as the treatment group's mean CADES scores decreased to ≤60 at week 4 and ≤45 at week 8. AAD-2004 demonstrated clinical efficacy for CCDS treatment at 5 mg/kg, with no clinically significant adverse events observed compared to the placebo group. In conclusion, this research demonstrated that CCDS prevalence in small-to-medium sized dogs increased with age but was not significantly affected by sex, neuter status, body size, and breed in South Korea. Flusalazine showed effective and safe anti-inflammatory activity in mice, while crisdesalazine (AAD-2004) emerged as a promising treatment for CCDS in dogs. These findings suggest crisdesalazine's potential as an effective and safe veterinary drug for CCDS treatment, warranting further large-scale, long-term studies. Keywords: Canine cognitive dysfunction syndrome / Crisdesalazine / Flusalazine / Alzheimer’s disease Student Number: 2013-30495

Clinical Outcome of Elective Cholecystectomy in Dogs with Cholelithiasis : A Retrospective Study

이제훈 忠南大學校 大學院 2021 국내석사

담낭 결석은 수의학에서 우연히 발견되는 드문 질환이지만 최근 영상의학의 발달로 인하여 진단 빈도가 높아지고 있다. 대부분의 경우 임상증상을 보이지 않으나 담낭염, 담낭점액종, 췌장염, 감 외 담관 폐쇄 등의 이차적인 질병을 유발할 수 있으며, 간 외 담관 폐쇄와 같은 경우에는 초기에 적절한 대응을 하지 못한다면 개가 폐사 할 수 있는 응급상황이다. 하지만 아직까지도 명확한 치료 기준이나, 치료 방법 등이 연구되어 있지 않다. 본 연구의 목적은 담낭 결석환자들의 의료 기록을 토대로, 담낭 절제술이 예방적으로 시행되었을 경우와 그렇지 않은 경우의 임상적 예후를 연구하여 담낭 결석에 이환 된 개에서 예방적 담낭 절제술의 치료의 기준 및 효율을 제시하는 것에 있다. 2016년부터 2020년까지 충남대학교 수의과대학 부속동물병원에서 담낭결석에 이환 된 170마리의 환자를 대상으로 연구를 진행하였다. 담낭결석의 유병률, 환자의 나이, 성, 임상증상, 담석의 크기, 영상진단 결과, 혈액검사 결과, 동반 질환, 생존율, 무병기간 및 임상적 예후에 대하여 부정적인 요인에 대하여 분석하였다. 총 2,667마리의 개중 170마리가 담낭결석을 가지고 있었으며 (6.17%) 과반수 이상의 개에서 (70.47%)우연히 발견되었다. 말티즈, 시츄, 요크셔 테리어 품종에서 호발하는 양상을 보였다. 담낭 결석이 이환 된 개에서 부정적인 요인을 주는 요소로는 빈혈, 혈청 빌리루빈 증가, 확장된 총담관이 있었다. 그 외 다른 혈액검사 결과나 동반 질환의 경우 인의나 기존 수의 논문과는 달리 임상적 예후에 별다른 영향이 없었으나 이 결과는 조심스럽게 받아들여야 할 것으로 보인다. 예방적 담낭 절제술을 실시한 개에서, 비열등성 검정을 통하여 예방적 담낭 절제술이 다른 치료법들보다 열등한 치료법이 아니라는 것이 밝혀졌으며 무병생존률의 경우 다른 치료법들보다 우월하다고 밝혀졌다. 따라서 본 논문은 담낭결석이 진단된 개에서 예방적 담낭절제술에 대한 근거가 될 수 있으며 특히 식욕이 없는 환자의 경우 예방적 담낭절제술을 실시하는 것이 좋을 것으로 보이나, 실제 임상에 적용하기 위해서는 더 많은 수의 코호트 연구가 뒷받침되어야 할 것으로 보인다.

Evaluation of the Tongue for Indirect Measurement of Arterial Blood Pressure in Dogs

김달해 서울대학교 대학원 2022 국내박사

This study was performed 1) to prove the validity of the non-invasive (indirect) blood pressure (NIBP) measurements using an oscillometric blood pressure monitor measured from tongue under general anesthesia and to compare cuff placement sites with the NIBP values measured from the pelvic limbs and tail; 2) to prove validity of various NIBP measurements equipment using tongue and to compare with the thoracic limbs; and 3) to evaluate clinical application of the tongue for NIBP measurements. In Chapter 1, the blood pressure measurements using an oscillometric monitor measured from the tongue (OBPTONGUE) was confirmed by evaluating the degree of agreement with invasive blood pressure (IBP) measurements, and compared with oscillometric blood pressure measured from the pelvic limbs and tail, which are known as high accuracy in NIBP measurements in anesthetized dogs. Mean and diastolic OBPTONGUE showed good agreement with IBP from hypotension to hypertension, but systolic OBPTONGUE did not. In hypotension, the OBPTONGUE showed better agreement with IBP than oscillometric blood pressure measured from the pelvic limbs and tail, and the better performance from the tongue was considered that tongue is muscular organ with no bony structures, making it easier to check pulse oscillation. In Chapter 2, blood pressure was measured using Doppler ultrasound and oscillometric blood pressure method based on the tongue and thoracic limbs of anesthetized Beagle dogs. In systolic blood pressure, the Doppler ultrasound blood pressure method showed clinically interchangeable with IBP in hypotension and normotension and oscillometric blood pressure method showed clinically interchangeable with IBP only in hypotension. In mean and diastolic arterial blood pressure, oscillometric device showed clinically significant agreement with IBP regardless of cuff placement sites. In Chapter 3, clinical application of OBPTONGUE was evaluated in client owned 45 dogs under general anesthesia. The 45 dogs were divided into two groups based on body weights because oscillometric blood pressure measurements are known to be less accurate at less than 5 kg. In both groups, mean and diastolic blood pressure showed good agreement with IBP, and the accuracy was higher in the group of >5 kg. Systolic blood pressure showed poor agreement with IBP. Through the present studies, it was verified that the measurement of mean and diastolic NIBP based on the tongue was a clinically interchangeable with IBP measurement that could replace other NIBP measurement sites. Since the anesthetized dog's face could be easily accessed by anesthesiologists through the anesthesia window, it was judged that blood pressure measurement at the tongue could be considered when the cuff was needed to be re-attached. The agreement of systolic NIBP measurements with IBP was poor regardless of the cuff placement sites, so a careful interpretation was required. In addition, placing the cuff at the tongue might be useful for reliable detection of hypotension, compared to pelvic limbs and tail. 본 연구의 목적은 1) 전신 마취된 개의 혀에서 oscillometry 혈압계를 사용한 간접혈압 측정 방식의 타당성을 입증하고 뒷발과 꼬리에서 측정한 간접동맥혈압 값과 비교하며, 2) 다양한 간접혈압 측정 장비(oscillometry 혈압계, Doppler 초음파 혈압계)를 이용하여 혀에서의 간접혈압 측정 방식의 타당성을 확인하고 앞발에서 측정한 간접동맥혈압 값과 비교하며, 3) 혀의 간접혈압 측정 방식의 유용성을 임상적으로 평가하는 것이다. 제1장에서는 전신 마취된 비글견의 혀에서 oscillometry 혈압계를 사용한 혈압 측정 방식의 가능성을 직접동맥혈압과의 일치도 평가를 통해 확인하였으며, 간접혈압 측정 시 정확도가 높은 부위인 뒷발 및 꼬리와 비교하였다. 혀에서 oscillometry 혈압 측정 방식을 통한 혈압 값은 저혈압부터 고혈압에 이르는 혈압 범위에서 평균혈압과 이완기혈압은 직접동맥혈압과 높은 일치도를 보였으나, 수축기혈압은 일치도를 보이지 않았다. 혀에서 측정한 간접혈압은 저혈압일 때 뒷발 및 꼬리에서 측정한 간접혈압보다 직접동맥혈압과의 일치도가 높았으며, 이는 혀라는 기관이 근육으로만 이루어진 장기이기 때문에 다른 위치보다 맥박의 진동 확인이 용이하여 저혈압을 보다 잘 평가할 수 있을 것이라는 가능성을 제시하였다. 제2장에서는 전신 마취된 비글견의 혀와 앞발에서 Doppler 초음파 혈압계와 oscillometry 혈압계를 사용한 혈압 측정을 진행하였다. 수축기혈압의 경우 Doppler 초음파 혈압계는 저혈압과 정상혈압 범위에서 직접동맥혈압과 임상적으로 의미가 있는 일치도를 보임을 확인하였고, oscillometry 혈압계는 저혈압 범위에서 임상적으로 의미가 있는 일치도를 보임을 확인하였다. Oscillometry 혈압계에서 확인한 평균 및 이완기혈압은 cuff 위치에 상관없이 직접동맥혈압과 임상적으로 유의미한 일치도를 보임을 확인하였다. 제3장에서는 전신마취를 진행했던 45마리의 환견의 혀에서 oscillometry 혈압계를 통한 혈압 측정방식의 임상 적용을 평가하였다. Oscillometry 혈압 측정방식은 5 kg 미만에서 정확도가 떨어진다고 알려져 있으며, 따라서 45마리의 환견을 5 kg 기준으로 두 그룹으로 나누어 비교를 진행하였다. 두 그룹 모두에서 평균혈압과 이완기혈압은 직접동맥혈압과 임상적 일치도를 보였으며, 그 정확도가 5 kg 이상인 그룹에서 더 높음을 확인하였다. 수축기혈압은 두 그룹 모두에서 임상적으로 일치하지 않음을 확인하였다. 본 연구들의 결과를 통하여, 마취된 개의 혀에서 평균과 이완기 간접동맥혈압을 측정하는 것은 다른 간접동맥혈압 측정 부위를 대신할 수 있는 임상적으로 타당한 혈압 측정 부위임을 확인할 수 있었다. 마취된 개의 얼굴 부위는 마취창을 통해 마취과 수의사가 접근하기 쉬운 신체 부위에 해당하기 때문에 cuff를 재 장착하는 상황에서 혀에서의 혈압 측정을 고려해 볼 수 있을 것으로 판단된다. 수축기혈압의 경우 cuff 장착 위치에 상관없이 직접동맥혈압과 일치도가 떨어지기 때문에 임상적으로 주의 깊은 해석이 필요하며, 5 kg 이하일 경우 평균혈압과 이완기혈압의 일치도도 낮아질 수 있음을 고려해야 한다. 또한, 저혈압일 때 혀의 일치도가 뒷발이나 꼬리에 비해 높기 때문에 저혈압이 의심되는 상황에서 이에 대한 확인 목적으로도 적용이 가능할 것으로 사료된다.

개의 전완골 성장기형의 교정절골술시 3-D 컴퓨터 보조의 임상적 유용성

이희령 전북대학교 일반대학원 2020 국내박사

각기형을 가지고 있는 전완골에서 변형의 중심축과 관절면 도입각의 측정을 포함한 수술 전(前) 계획 과정은 수의 외과 의사의 임무 중 하나이다. 전완골 성장 기형은 요골이 시위가 당겨진 활 모양으로 휘어 있으면서 동시에 완만한 나선 형태를 가지고 있다. 이차원에 투영된 방사선 영상을 기반으로 3차원의 입체 구조를 평가해야 하는 태생적 한계를 가짐에도 불구하고 CORA 방법은 2006년 수의 정형외과에 소개된 후로 절골 부위와 절골 각도 결정에 독점적으로 사용되어 오고 있다. 골절 부정유합을 가진 뼈와는 다르게 요골의 성장기형은 CORA 방법론만으로는 근본적 해결에 한계가 있을 수 있고 3-D 평가를 기반으로 한 수술 전 평가가 만족스러운 결과를 보장할 수 있다. 이 연구에서 3-D 의료영상을 기반으로 수술 전 계획 방법을 고안, 환자맞춤 도구를 설계와 제작, 쾌속조형기 뼈 모형과 상상골 모형에서 환자맞춤 도구를 활용하여 모의 수술을 실시, 그 환자맞춤 도구를 활용한 교정 절골술을 수술실에 적용 후 수술 결과를 보고하여 새로운 방법으로 제시한다. 전완부 성장장애가 있는 개로 부터 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 디지털 의료 영상 전송 장치 (DICOM) 일련의 평면 영상들로 부터 전완골의 표면 정보를 추출한 후 컴퓨터 이용 설계 (CAD; Computer-Aided Design) 프로그램에서 작동가능 한 형식인 광조형 (STL; Stereolithography) 파일로 변환 및 저장하였다. 모든 삼차원 작업은 디지털 의료 영상 전송 장치 영상 정보로부터 생성된 광조형 가상 형상 생성, 삼차원 가상현실에서의 수술 전 모의수술, 쾌속조형기 뼈 모형을 제작 후 모의 수술을 실시한 결과 정보를 기반으로 환자맞춤 도구를 설계 및 제조하고 최종적으로 임상에 적용하였다. 환자맞춤 도구를 사용한 쾌속조형기 골 모형, 상상골 모형에서 실시한 생체 외 수술과 수술실에서의 생체 수술 결과를 보고하였다. 각각의 단계에서 수술 후 절단면의 목표위치 및 각도를 수술 전 계획과 비교한 결과, 상상골에 실시한 모의 수술 실험에서는 환자맞춤 도구를 사용하였을 때 절골술 위치 오류는 ± 1 mm 이하, 절골 각도 오류 ± 2.5도 이하의 기준을 만족하였다. 상상 골 모델들을 활용한 모의 수술 결과와 동일하게 임상 모델 적용 수술에서도 절골술 위치 오류는 ± 1 mm 이하, 절골 각도 오류 ± 2.5도 이하의 기준을 만족하였다. 수술 직후, 3 개월 및 6 개월의 후속 검사에서 수술한 다리의 체중부하, 보행개선 및 외관이 개선되었다 본 연구가 제시한 새로운 3-D 컴퓨터 보조 프로그램을 활용한 교정 절골술 수술계획과 환자맞춤형 도구의 수술적용은 상상 골 모델에서의 모의 수술과 수술실에서의 환자맞춤 도구의 적용 수술 평가 결과도 고무적이었다. 향후 실제 다양한 임상 적용을 통해 그 가능성을 뒷받침하는 연구가 추가되어야 할 것이다

The Study on the Graft Materials of Bone Defect Reconstruction Surgery in Dogs

윤장원 忠南大學校 大學院 2020 국내박사

본 연구에서는 실제 임상 사례에서 개의 치명적인 골 결손부를 재건한 환자의 후향적 연구를 통해 현재 수의 임상에서 일반적으로 사용되는 골 이식재를 평가한 후 합성 골 이식재를 제조하여 실제 임상에서의 적용 가능성을 평가하였습니다. 첫 번째 연구에서는 36마리의 골 결손부가 발생한 환자에서 동종 치밀골, 자가 해면골, 자가 치밀골, Hydroxyapatite를 수송체로 한 뼈 형성 단백질을 적용하여 환자의 상태에 맞는 수술을 실시하였고 방사선학적 평가와 임상적 파행 평가를 통해 유의적인 골 결손부 치유를 확인하였습니다. 두 번째 연구에서는 Poly(lactic-acid)를 FDM (Fused Deposition Modeling) 기술을 적용하여 3D 프린터를 통해 실제 뼈의 모양과 유사한 지지체를 제작하였고, 빈 공간을 Poly(lactide-co-glycolide)와 Hydroxyapatite를 혼합하여 제조한 나노섬유로 채워넣었습니다. 제조한 이식물을 12마리의 비글견의 인위적으로 만든 노뼈 골 결손부에 이식하였고 이식부에는 젤라틴과 뼈 형성단백질을 적용하였습니다. 이후 방사선학적 평가, 미세단층 촬영기를 통한 평가, 조직학적 평가를 통해 실제 뼈 형성이 얼마나 이루어졌는지를 확인하였습니다. 결론적으로, 본 연구에서는 현재 수의 임상에서 널리 쓰이는 골 이식재를 환자에 맞는 수술법과 함께 적용할 경우 좋은 예후를 보일 수 있다는 것을 확인하였습니다. 하지만, 이를 통해 골 이식재의 부피, 크기, 형태, 윤리적 문제 등의 한계를 재확인 하였으며, 새로운 골 이식재 제조 연구의 필요성을 환기시켰습니다. 또한 본 연구에서 시도한 새로운 합성 골 이식재 연구를 통해, 실제 임상 환자에게 적용할 이상적 합성 골 이식재의 연구에 지침이 될 수 있습니다. 실제 임상 환자에 대한 적용은 추가적인 연구를 통한 확인이 필요하며, 한계점을 보완한 개선된 골 이식재 연구를 기대할 수 있습니다. Healing of bone defect is bone tissue reconstruction process, which generally undergoes a multi-dimensional procedure with an overlapping timeline (Bhardwaj and Kundu. 2010). Most bone defects can heal spontaneously under adequate physiological environmental conditions due to the regeneration ability of bone. However, large bone defects, also known as critical-sized bone defects pose a significant treatment challenge to orthopedic surgeons. These can result from a high-energy traumatic event, large bone resection for different pathologies such as tumor, treatment of infected or non-infected non-unions (en-bloc resection) and deformity correction. This may not heal spontaneously and lead to nonunion prognosis due to the size of defects or unstable biomechanical properties, unfavorable wound environment, suboptimal surgical technique, metabolic factors, hormones, nutrition, and applied stress. So helping measures are required for completion of healing process of such defect where various bone grafts and bone substitutes have been tried by several clinicians to healing of those large defects (Vertenten et al. 2010). A bone graft is defined as an implanted material that promotes bone healing alone or in combination with other materials. The selection of an ideal bone graft relies on several factors such as tissue viability, size, shape, volume, biomechanical characteristics, graft handling, cost, ethical issues, biological characteristics, and associated complications (Minier et al. 2014). Grafts and other materials currently used for the treatment of orthopedic problem have selects advantages, but they are deficient in several aspects. The materials used in bone grafting in veterinary medicine can be divided into several major categories, including autografts, allografts, synthetic and biologically based, tissue-engineered biomaterials and combinations of two or more substitutes. Inter alia, polymers have been tried in bone tissue engineering owing to their biocompatibility, design flexibility, surface modifiability, light weight, and ductile nature (Murugan and Ramakrishna. 2005, Salgado et al. 2004). However, to the best of author’s knowledge, methods currently used to reconstruct the critical-sized bone defects in veterinary orthopaedics are neither satisfactory nor well established. There, the purpose of this study is establishing the critical-sized bone defect reconstruction surgery with relatively available graft materials and confirm the limitations of the graft material and investigate the possibility of gelatin and rhBMP-2 instilled 3D printing PLA scaffold filled with PLGA/HA nanofiber for the repair of critically-sized segmental bone defects in a canine model. Thus, the objectives of this study are divided into two parts; (1) Critical-sized Bone Defect Reconstruction in 36 Dogs: A Retrospective Analysis of Clinical Outcomes (2) Evaluation of a poly(lactic-acid) scaffold filled with poly(lactide-co-glycolide)/hydroxyapatite nanofibres for reconstruction of a segmental bone defect in a canine model. First project, critical-sized bone defects were reconstructed in 36 dogs. Surgery was performed with conventional bone graft materials including cortical bone allogrft, cortico-cancellous bone autograft, rhBMP-2 impregnated hydroxyapatite and patient suitable fixation methods. Radiographs and degree of lameness were scored during follow-up period for evaluation of the clinical outcomes. Second project, poly(lactic-acid) scaffold was fabricated by 3D-printer. Then, filled with poly(lactide-co-glycolide)/hydroxyapatite nanofibres that were fabricated by electrospinning. The experimental bone defects were made in a 20mm-long region of radius. The area of defect in ten beagle dogs were devided into 3 groups; defect not treated, scaffold filled with nanofiber, scaffold filled with nanofiber and instilled with rhBMP-2. Radiographs, histologic examination and micro-computed tomography were utilized to evaluate the bone regeneration after the experiment.

개 고혈압에서 심근 비대 변화 임상증상과 진단 결과

조현명 전북대학교 일반대학원 2019 국내석사

심근 비대증은 해부학적으로 심근 근육 세포 비대로 인해 심방 중격과 심벽이 두꺼워져 이완기 기능 이상이 발생하는 심근 질병이다. 심근 비대는 유전적, 환경적 요소의 복잡한 상호작용에 의해 발생하는데, 특히 질병에 의해 발생하는 고혈압에 의해 이차적 작용에 의해 심근 비대가 질병 발생에 중요한 영향을 미친다. 고혈압이란 전신 동맥 혈압이 지속적으로 높아져 병적 상태로 진행된 것을 말하며, 개에서는 특발성 고혈압보다 만성신부전, 호르몬성 질환에 의해 발생하는 이차적 고혈압이 더 많이 발생한다. 본 연구의 목적은 심장병이 있는 환자에서 다른 질병 특히 만성신부전과 부신피질호르몬 과다 분비증으로 인한 이차적 고혈압으로 심근비대증이 온 환자의 심장 중격과 심실벽 비대의 연관성을 탐구하는데 중점을 두었으며, 추가적으로 심장 중격과 심실벽에서 어느 부분이 더 영향을 많이 받는지에 대해 연구하였다. 연구에 참여한 동물은 12마리의 심부전 진단을 받은 환자에서 고혈압을 가지고 있는 환자로 구성되었다. 개 심근 비대증 진단은 심장초음파 분석을 통해 이루어졌다. 고혈압 측정은 도플러 혈압계 측정을 통해 ACVIM 고혈압 단계 분류를 통해 평가하였으며, 만성 신부전은 혈액 검사를 통한 IRIS 신부전 단계 분류를 통해 이루어졌다. 부신피질 호르몬 과다 분비증은 임상증상과 ACTH 검사, 혈액 검사를 통해 진단하였다. 검사 결과 12마리 중 11마리가 만성신부전을 가지고 있었으며, 4마리가 부신피질 호르몬 과다 분비증에 이환된 것으로 밝혀졌다. 12마리 중 11마리가 2단계 이상의 심한 고혈압을 보였으며 12마리 모두에서 심장 중격과 심실 벽의 비대가 확인되었다. 또한 심장 중격과 심실 벽의 비대비는 12 마리 중 11마리가 심실 벽의 비대가 더 심하였다. 연구 결과 고혈압과 심근 비대증의 연관성이 있는 것으로 나타났으며, 고혈압이 심하거나, 오래 진행되었을수록 질병 심각도가 높은 것으로 보인다. 본 연구에서는 각 변수 요인에 대한 샘플 수가 적었으며 통계학적 연구가 이루어지지 않아 각 요인과 질병의 인과관계를 정확히 평가하기 힘들었던 점, 다양한 변수에 대한 고정이 이루어지지 않은 상태에서 연구를 진행하였기 때문에 깊이 있는 연구를 하기가 어려웠다. 따라서 장기간의 큰 모집단에서 추가적인 연구가 이루어져야 할 것으로 보인다.

Evaluation of Serum NT-proBNP and Cardiac Troponin I Concentrations in Dogs with Heartworm Disease

이태림 忠南大學校 大學院 2020 국내석사

본 연구는 심장사상충에 감염된 개에서 심근 손상을 나타내는 생체표지자(biomarker)인 혈청 NT-proBNP와 cTnI농도를 측정하였고, 개 심장사상충에서 임상증상 중 하나인 폐성고혈압의 중증도를 측정하여, 임상증상 중증도에 따른 농도 수치의 변화 및 폐성고혈압과의 상관관계를 알아보았다. 건강한 개 5마리와 심장사상충 감염된 개 10마리가 본 연구에 제공되었으며 ELISA 키트 검사로 심장사상충 감염을 확인하였고, 병력청취, 임상증상, 혈액검사, 흉부방사선 및 심장초음파를 이용하여 증상이 경미한 경증군으로, 증상이 심각한 중증군으로 분류하였다. NT-proBNP의 측정은 IDEXX reference laboratory에 의뢰하여 측정하였고, cTnI는 ELISA방법으로 측정하였다. 폐성고혈압(Pulmonary hypertension)은 심장초음파를 통해 삼첨판의 역류속도를 측정하였다. NT-proBNP 농도를 측정하였을 때, 수치는 건강한 개체군에 비해 중증군에서 유의적인 상승을 보였다(p < 0.05). cTnI 농도를 측정하였을 때,수치가 건강한 개체군에 비해 중증군에서 유의적인 상승을 보였다(p < 0.05). 폐성 고혈압의 압력구배를 측정 하였을 때, 수치는 중증군에서 경증군에 비해 유의적인 상승을 보였다. 압력구배와 NT-proBNP사이에 양의 상관관계가 확인되었고(r = 0.818, p < 0.01), 압력구배와 cTnI사이에도 양의 상관관계가 확인되었다(r = 0.894 p < 0.01). 각 군 별로 두 혈청 값의 연관성을 조사했을 때 경증 군에서는 상관관계가 확인되지 않았으나(r = 0.707, p = 0.182), 중증 군에서는 상관관계가 확인되었다(r = 0.9, p < 0.05). 본 연구 결과, 개에서 심장사상충감염증이 있을 때 혈청 NT-proBNP와 혈청 cTnI 수치는 임상증상이 중증일수록 두 수치가 유의적으로 증가하였으며, 폐성고혈압의 압력구배는 임상증상이 중증인 경우 유의적으로 증가하였다. 또한 임상증상이 중증일 경우, 두 생체표지자 간의 상관관계가 확인되었다. 하지만, 임상증상이 경증일 경우 두 수치는 정상 수치와 유의적인 차이가 없었고, 두 수치 간의 연관성 또한 확인되지 않았다. Objectives : Biomarkers used in dogs with heartworm disease include N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), Cardiac troponin I (cTnI), C-reactive protein (CRP), and D-dimer. Among these, NT-proBNP and cTnI are associated with damage to the myocardium. It is known that the value increases according to the severity of clinical signs in heartworm disease. Pulmonary hypertension is one of the clinical signs of canine heartworm disease. The purpose of this study is to investigate the change in the concentration of each biomarker, severity of pulmonary hypertension and the correlation between biomarkers according to the severity of clinical signs Materials and Methods : Five healthy dogs and 10 heartworm-infected dogs were recruited for the study. The heartworm-infected group was classified based on the history, clinical signs, and blood assay, thoracic radiography, and echocardiography after confirming the infection according to the results of the commercial ELISA kit (SNAP test, IDEXX Laboratories, Maine, USA). Serum samples were sent to the IDEXX reference laboratory for NT-proBNP measurements, and cTnI was measured with ELISA. Echocardiography was used to calculate the pulmonary hypertension. Results : NT-proBNP was higher in the severely infected group than the control group (p < 0.05); cTnI was also higher in the severely infected group than the control group (p < 0.05). The pressure gradient of pulmonary hypertension was higher in the severe group than the mild group (p < 0.05). The severity of pulmonary hypertension was correlated with NT-proBNP (r = 0.818, p < 0.01), cTnI (r = 0.894, p < 0.01). When the correlation of the two serum values for each group was examined, a correlation was not found in the mild group (r = 0.707, p = 0.182), but a correlation was found in the severe group (r = 0.9, p < 0.05). Conclusions : NT-proBNP and cTnI were significantly increased and correlated with severe clinical signs. Pulmonary hypertension was significant higher in the severe group than in the mild group. However, with mild clinical signs, the two biomarkers did not differ when compared to the normal values, and there was no correlation between the two values. Further research is needed on mild clinical signs.