류마티스관절염 활막세포에서 peroxisome proliferator-activated receptor-γ agonist 처치에 따른 염증매개인자 감소 및 활막세포 증식의 억제효과

국문 초록 (Abstract)

류마티스관절염은 가장 흔한 염증성 관절염으로 약 1%의 유병율을 가진다. 류마티스관절염의 정확한 원인이나 발병기전은 아직 완전히 밝혀지지는 않았으나 자가면역현상이 주요 기전으로 알려져 있으며 대칭성, 다발성 말초 관절염이 특징인 만성 전신성 염증질환이다. 가장 먼저 염증이 시작되는 부위는 관절을 둘러싸고 있는 활막으로서, 활막세포가 비정상적으로 과다 증식하여 연골과 뼈의 손상을 유발하여 관절 파괴와 그에 따른 기능 손실을 초래한다. 류마티스관절염 환자의 활막에는 다양한 면역세포들이 침윤되어 있으며 특히 대식세포가 많은 부분을 차지하고 있다. 어떠한 원인 항원에 의해 염증이 시작되면 nuclear factor-kappaB (NF-？B), mitogen-activated protein kinases, IκB kinase (IKK) 및 activator protein (AP)-1과 같은 신호전달체계가 관여하여 대식세포와 단핵구로부터 tumor necrosis factor (TNF)-α, interluekin (IL)-1β 등 다양한 염증성 싸이토카인과 chemokine (C-C motif) ligand (CCL)-2, CCL-7 등의 케모카인, 그리고 matrix metalloproteinase (MMP)-9, cyclooxygenase (COX)-2 등이 분비되어 염증을 악화시키게 된다6-12. 그 결과 활막의 증식이 가속화되어 pannus를 형성하여 연골을 파괴하고 여러 염증매개 인자들이 receptor activator of NF-κB lilgand (RANKL)의 활성화를 유발하여 파골세포를 활성화시켜 골파괴를 일으켜 관절손상이 진행되는 것으로 알려져 있다.
이러한 염증을 억제하고 관절의 변형을 최소화하기 위해 류마티스관절염의 치료 약제 개발에 대한 연구도 꾸준히 지속되어 왔다. 최근에는 류마티스관절염에서 활막 증식과 관절 파괴에 중심적인 역할을 할 것으로 생각되는 여러 염증성 싸이토카인들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며, NF-κB의 산물인 TNF-α 및 IL-1β의 작용을 차단하는 약제가 개발되어 류마티스관절염의 임상증상의 호전뿐 아니라 방사선 소견의 진행까지 늦출 수 있음이 보고되었다15-17. 하지만 치료효과가 뛰어남에도 불구하고 일부 환자들은 여전히 치료에 반응을 보이지 않아 새로운 치료법 개발의 필요성이 강조되고 있다.
Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ)는 유전자 전사에 관여하는 핵수용체(nuclear receptor family)의 하나로, 지질대사 및 항상성 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 최근 들어 PPAR-γ가 염증반응에도 관여함이 밝혀졌는데, PPAR-γ agonist를 관절염 실험 쥐 모델에 투여하자 대식세포에서 염증매개 물질의 생성이 감소하는 것이 관찰되었다. 또한 PPAR-γ가 TNF-α 및 IL-1β를 비롯한 다양한 염증성 싸이토카인에 대한 억제 작용뿐만 아니라 COX-2와 MMP-9을 비롯한 다양한 염증매개 물질들의 발현을 감소시키고 이러한 항염증작용은 주로 NF-κB의 억제 작용에 의한 것으로 받아들여지고 있다. 이상의 연구 결과들을 미루어 볼 때, 대식세포의 활성화 및 NF-κB에 의해 발현이 증가된 여러 염증매개 인자들이 그 병인에 있어서 중요한 류마티스관절염에 있어서도 PPAR-γ agonist가 항염증효과를 나타낼 가능성이 있을 것으로 추정된다.
류마티스관절염의 병인에 있어서 관절 활막이 특이적 면역반응이 일어나는 주요 부위임은 분명히 밝혀져 있는 바, 류마티스관절염의 관절 활막에서 발생되는 병태생리를 연구하고 활막염의 발생을 억제 혹은 감소시키는 인자를 발견하는 것은 류마티스관절염의 발생기전을 이해하며 새로운 치료를 도모할 수 있는 매우 중요한 임상적 의미를 갖는다고 생각된다.
본 연구에서는 류마티스관절염 환자의 관절활막에 대하여 synthetic PPAR-γ agonist인 rosiglitazone을 투여하고 투여 용량과 비례하여 활막에서 발생하는 염증반응이 감소되는지, 그리고 활막세포의 증식이 억제되는지의 여부를 확인하고자 하였다.