Study on cell cycle regulatory genes specifically expressed in Kaposi's sarcoma associated herpesvirus infected Human Umbilical Venous Endothelial Cells : 카포시육종연관헤르페스바이러스(KSHV)에 감염된 사람 제대정맥 혈관내막세포(HUVEC) 에서 특이적으로 발현되는 세포주기조절 유전자의 동력학적 발현 양상에 대한 연구

국문 초록 (Abstract)

카포시육종바이러스(Kaposi'a sarcoma associated herpesvirus, KSHV)는 사람면역결핍바이러스(Human immunodeficiency virus, HIV)에 감염된 환자에서 카포시육종(Kaposi's sarcom, KS)을 유발하는 원인으로 알려진 헤르페스바이러스의 하나로 카포시육종 뿐만 아니라 Primary effusion lymphoma (PEL), Multicentric Castleman's disease 등 종양성 질환의 원인 인자로도 알려져 있는 비교적 최근에 발견된 바이러스이다. 이 바이러스는 헤르페스 바이러스의 하나로 인체에서 잠복감염과 붕괴감염을 일으킬 수 있으며, 다양한 유전자를 숙주세포로부터 획득하여 숙주세포의 유전자와 유사한 상동 유전자를 가지고 있으며, 이 들 유전자들은 숙주세포에서 면역기능, 세포능동괴사, 세포주기 조절 등에 매우 중요한 역할을 하는 유전자들과 매우 유사한 구조를 가지고 있다. 이처럼 바이러스가 획득하고 있는 유전자들은 바이러스가 숙주세포에 침입하여 감염을 일으킬 때에 중요한 역할을 할 것으로 생각된다. 카포시육종바이러스 감염의 특징은 혈관내막세포를 침범하여 만성적인 염증성 병변을 유발하며, 실질장기나 결체조직을 침범하며, 만성화 경과의 하나로 악성종양으로의 형질전환을 유발한다는 것이다. 이에 따라 카포시육종바이러스 병태생리의 연구는 바이러스 자체의 병태생리에 대한 귀중한 정보를 공급할 뿐만 아니라, 인체 내에서 종양발생의 기전을 탐구하는데 소중한 단서를 제공할 수 있는 매우 중요한 모델이다.
일반적인 종양세포의 특징은 세포주기조절의 엄격한 통제를 회피하여 구속없는 세포의 증식이 계속된다는 점이다. 본 연구에서는 카포시육종바이러스 감염이 숙주세포에 침범할 경우, 종양세포에서 관찰되는 것과 유사한 소견을 나타냄을 제시하였으며, 이러한 세포 증식이 바이러스가 보유한 유전자 또는 바이러스에 의해 유도된 숙주세포 보유 유전자의 이상 조절에 의한 것임을 밝히고자 바이러스 유전자 및 이에 의해 유도되는 숙주세포의 유전자 중 세포주기 조절에 관여하는 유전자를 대상으로 바이러스 감염 시 이러한 유전자의 발현 양상을 조사하고 그 상호작용을 관찰하였다. 실험을 통하여 카포시육종바이러스가 보유하고 있는 vCYC D의 발현은 숙주세포의 G1/S 변환을 촉진하고, 숙주세포의 유전자 중 G2/M 변환을 촉진하는 유전자들이 의미 있게 억제되며, 이러한 변화의 결과로 많은 세포들이 S 주기에 정체되는 것을 관찰하였다. 이러한 조절은 물론 바이러스의 효과적인 증식을 위해 유도된 반응이겠지만, 이의 부작용으로 숙주세포는 세포주기조절 기능을 상실하게 되고, 이에 따라 숙주세포가 종양세포로 형질전환될 수 있는 가능성이 매우 높아지는 상황에 처하게 됨을 알 수 있었다. 이러한 결과들은 종양바이러스가 어떠한 기전으로 숙주세포에서 종양을 유발하는 가를 밝히는데 귀중한 자료로 사용될 수 있을 것으로 사료된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Kaposi's sarcoma associated herpesvirus (KSHV) is a relatively recently found herpesvirus that causes Kaposi's sarcoma in Human Immunodeficiency Virus (HIV) infected patients. KSHV is also known as a causative pathogen involved Primary effusion lymphoma (PEL) and multicentric Castleman's disease (MCD). KSHV is subdivided into gamma-herpesvirus and it infects human and causes lytic and latent infection. In the KSHV genome, several cellular homologous genes, a.k.a. pirated genes, were found and these genes are believed to play a very important role in the pathogenesis. The function of these genes are usually related to immune modulation, apoptosis, and cell cycle control. The characteristic features of KSHV infection are KSHV infects endothelial cells and causes chronic inflammatory lestions, and finally causes a malignant transformation of infected cells. Therefore, study the pathogenesis of KSHV could provide important informations about viral pathogenesis itself and oncogenesis. General feature of cancer cell are escape from strict cell cycle control and unlimited proliferation of cells. In this study, I tried to prove the KSHV infection induces similar phenotypic and molecular phenomenons in infected cells and cell cycle regulatory genes were specifically modulated by KSHV infection. The viral cyclin vCYC D has been expressed in the early stage of infection, and this can cause G1/S progression of host cells. Down-regulated G2/M progression related host genes are closely related to the blockade of G2/M phase progression. As a result, many cells are stacked up at S phases and this could be helpful for the viral replication and side effect of these reaction is loss of control in cell cycle regulation. This result could provide very important information for understanding the pathogenesis of tumor development by oncogenic viruses.

목차 (Table of Contents)

• TITLE PAGE = ⅰ
• TABLE OF CONTENTS = ⅱ
• ABSTRACT = ⅲ
• Introduction = 1
• Materials and Methods = 3
• Results = 12
• Discussion = 21
• Conclusion = 25
• Reference = 26
• 국문요지 = 35