Assessing the effect of the interaction between dairy consumption and APOA5, ZPR1, FBXL17 genetic polymorphisms on the risk of metabolic syndrome in Korean adults = 유제품 섭취와 APOA5, ZPR1, FBXL17 유전적 다형성의 상호작용이 한국인의 대사증후군 위험에 미치는 영향

국문 초록 (Abstract)

대사증후군은 복부비만, 높은 혈압, 이상혈당증, 이상지질혈증 등 대사적 이상들의 집합체이다. 대사증후군의 유병률은 우리나라뿐만 아니라 전세계적으로 증가하는 추세로 이에 대한 예방과 치료가 중요하다. 대사증후군의 발병은 유전적 요인과 식이 요인의 영향을 받는다. 식이 요인 중에서 유제품의 섭취가 대사증후군에 예방 효과가 있다는 것이 많은 역학연구들을 통해 입증되었다. 최근에는 전장 유전체 연관분석(Genome-wide association study, GWAS)을 통해 상당수의 대사증후군 감수성 유전자들이 밝혀졌다. 하지만 유전적 다형성과 유제품의 섭취의 상호작용이 대사증후군 위험에 미치는 영향에 대한 연구는 거의 없는 실정이다. 따라서 본 연구에서는 1) GWAS를 통해 한국 중년인구에서 대사증후군 감수성 유전적 다형성을 조사하여, 이들과 대사증후군과의 관계성을 확인하고, 2) 유제품과 대사증후군과의 관계성과 3) 대사증후군 감수성 유전적 다형성과 유제품 섭취와의 상호관계가 대사증후군과 그 구성요소에 미치는 영향을 확인하고자 했다. 본 연구는 한국인 유전체 역학조사 사업(Korean Genome and Epidemiology Study: KoGES) 중 지역사회 기반 코호트(KARE cohort)를 사용하여 총 4818명이 연구에 포함되었으며, 유전체정보는 The Korean Biobank Array (KCHIP)를 통해, 식이정보는 반정량적 식사 섭취 빈도 조사(Semi-quantitative food frequency questionnaire, SQ-FFQ)를 통해 수집한 자료를 사용하였다. 유제품의 섭취는 우유, 요구르트, 치즈, 아이스크림의 섭취빈도와 섭취분량을 이용하여 하루 유제품 섭취량(serving/day)으로 계산하였고, 한국 성인의 권장 섭취량에 따라 하루 1회 섭취를 기준으로 (하루 1회 기준분량 미만, 이상) 분류했다. 유제품섭취과 유전적 다형성이 대사증후군에 미치는 영향을 확인하기 위해 다변수 로지스틱 회귀분석을 수행했다. GWAS 분석을 통해 3개의 유전자(APOA5 rs662799, ZPR1 rs113932726, FBXL17 rs167012)가 대사증후군 감수성 유전자로 밝혀졌으며, 이 유전자 모두 대사증후군 구성요소 중 지질 농도와 관련성을 보였다. 유제품 섭취와 대사증후군의 관계를 살펴 본 결과 총 유제품을 권장섭취량 이상으로 섭취하는 사람이 대사증후군에 대한 위험이 20% 감소했다(Adjusted odds ratio (AOR)= 0.80, 95% CIs=0.66-0.97, p < 0.05). 유제품의 섭취와 대사증후군 감수성 유전자의 상호관계는 총 유제품을 권장섭취량 이하로 섭취하면서 대사증후군 감수성 유전자의 위험대립유전자를 가지는 사람에게서 대사증후군에 대한 가장 큰 위험을 보였다. APOA5의 경우, rs662799 GG 유전자형이면서 총 유제품을 권장섭취량 이하로 섭취한 그룹이 AA 유전자형이면서 총 유제품을 권장섭취량 이하로 섭취한 그룹에 비해서 대사증후군의 위험이 남녀 각각 2.67배(AOR=2.67, 95% CIs=1.71-4.16, p < 0.05), 3.24배(AOR=3.24, 95% CIs=2.112-4.97, p < 0.05) 증가하는 결과를 보였다. ZPR1의 경우, rs113932726 위험대립유전자 T를 가지면서 총 유제품을 권장섭취량 이하로 섭취하는 그룹이 CC 유전자형이면서, 총 유제품을 권장섭취량 이하로 섭취한 그룹에 비해서 성별에 관계없이 대사증후군에 대한 위험이 증가하였다(AOR=1.79, 95% CIs=1.30-2.47, p < 0.05 남자; AOR=1.90, 95% CIs=1.36-2.67, p < 0.05 여자). 또한 FBXL17에 대해서도 rs167012 CC 유전자형이면서 총 유제품을 권장섭취량 이하로 섭취한 그룹이 성별에 관계없이 대사증후군에 대한 위험이 가장 높았다(AOR=1.85, 95% CIs=1.28-2.69, p < 0.05 남자; AOR=1.66, 95% CIs=1.15-2.42, p < 0.05 여자). 따라서 본 연구는 유제품 섭취의 예방효과와 대사증군 감수성 유전자의 위험 대립유전자의 위험효과가 서로 연관되어 대사증후군의 발병에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다. 이는 개인의 유전적 정보를 기반으로 대사증후군 발병을 감소시킬 수 있는 맞춤 유제품 섭취량을 제시할 수 있는 기반적 자료로 사용될 수 있다. 그러나, 대사증후군 감수성 유전자, 유제품의 종류, 성별의 영향을 받는 것으로 보이므로, 상호관계에 대한 추가적인 연구가 더 필요하다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Metabolic syndrome (MetS) is a complex phenomenon of metabolic disorders, such as abdominal obesity, dyslipidemia, hypertension, and insulin resistance. The progression of MetS is influenced by both genetic and dietary factors, in addition to the interactions between them. Consuming dairy products, which contain calcium and proteins, may have a protective effect against MetS. Epidemiological analyses have shown an inverse association between dairy consumption and MetS risk. In addition, previous genome-wide association studies (GWAS) have identified several candidate genes involved in the risk of MetS. Therefore, the aims of this study were to 1) investigate genetic polymorphisms related to MetS through GWAS analysis and explore the association between gene polymorphisms involved in increasing MetS susceptibility and MetS parameters, 2) investigate the relationship between dairy consumption and MetS, and 3) examine the effects of interactions between genetic polymorphisms and dairy consumption on the risk of MetS. Using the Korean Association REsource (KARE) cohort baseline data, a total of 4818 Korean adults aged ≥40 years were included, and data on genotype and dietary information were obtained from the Korean Biobank Array (K-CHIP) and Semi-quantitative Food Frequency Questionnaire (SQ-FFQ), respectively. The consumption of dairy products was calculated by multiplying the frequency of consumption and reported serving size of milk, yogurt, cheese, and ice cream. The categories of dairy consumption were classified into two based on the recommendation for dairy food intake (≥ 1 serving/day). To estimate the adjusted odds ratios (AOR) and 95% confidence intervals (CIs), multivariable logistic regression was used to examine the relationship between dairy consumption and genetic polymorphisms and the associated risk of MetS after adjustment for covariates. The GWAS analysis revealed that rs662799 in APOA5, rs113932726 in ZPR1, and rs167012 in FBXL17 were significantly associated with MetS. There was a significant increase in the triacylglyceride concentration in plasma with an increase in the number of minor alleles for three SNPs related to MetS (rs662799 in APOA5, rs113932726 in ZPR1, and rs167012 in FBXL17). In total, an inverse association between dairy consumption and MetS risk was observed. Compared to individuals consuming <1 serving/day, individuals consuming ≥1 serving/day of total dairy products had a reduced risk of MetS (AOR = 0.80, 95% CIs = 0.66-0.97, p < 0.05). The results of this study revealed that the interactions between dairy consumption and the minor allele of APOA5 rs662799, ZPR1 rs113932726, and FBXL17 rs167012 influence the development of MetS. The strongest risk of developing MetS was observed in participants who consumed <1 serving/day of total dairy products and had APOA5 rs662799 GG genotype (AOR = 2.67, 95% CIs = 1.71-4.16; p < 0.05 for men; AOR = 3.24, 95% CIs = 2.112-4.97, p < 0.05 for women). Individuals who consumed <1 serving/day of total dairy products and carried the ZPR1 rs113932726 minor T allele showed a higher risk of MetS than those with the CC genotype (AOR=1.79, 95% CIs =1.30-2.47, p < 0.05 for men; AOR = 1.90, 95% CIss = 1.36-2.67, p < 0.05 for women). Similarly, individuals with the ZPR1 rs113932726 CC genotype and who consumed <1 serving/day of total dairy products showed the greatest risk of MetS (AOR = 1.85, 95% CIs = 1.28-2.69, p < 0.05 for men; AOR = 1.66, 95% CIs = 1.15-2.42, p < 0.05 for women). In summary, this study suggests the applicability of “personalized nutrition” for dairy consumption according to individual genetic information. Further replication studies for the effect of gene–diet interaction on the risk of MetS are required, considering the role of sex and the type of dairy products in the progression of MetS.

목차 (Table of Contents)

• Abstract 7
• Ⅰ. Introduction 10
• Ⅱ. Literature review 13
• 1. Origins and epidemiology of metabolic syndrome 13
• 2. The association between dairy consumption and MetS 14
• 3. Genetic polymorphisms of metabolic syndrome 15
• 4. Gene–diet interaction on metabolic syndrome 16
• Ⅲ. Materials and Methods 18
• 1. Data source and study population 18
• 2. General characteristics and anthropometric and biochemical variables 20
• 3. Dietary assessment 20
• 4. Ascertainment of MetS 21
• 5. Genome-wide genotyping, quality control, and genome-wide association study for the metabolic syndrome 21
• 6. Statistical analyses 22
• Ⅳ. Results 24
• 1. GWAS results of MetS 24
• 2. General characteristics of the participants 29
• 3. Association between metabolic syndrome susceptibility gene polymorphism and the components of MetS 33
• 4. Association between dairy consumption and the risk of MetS 40
• 5. The interaction between SNPs in MetS susceptibility gene polymorphisms and dairy consumption on the risk of MetS and its components 44
• 5-1. Effects of the interaction between SNPs in MetS susceptibility genes polymorphisms and total dairy consumption on the risk of MetS and its components 44
• 5-2. Effects of the interaction between SNPs in MetS susceptibility genes and milk consumption on the risk of MetS and its components 57
• 5-3. Effects of the interaction between SNPs in MetS susceptibility genes and yogurt consumption on the risk of MetS and its components 69
• Ⅴ. Discussion 81
• Ⅵ. Conclusions 88
• References 89
• 국문초록 99