Pioglitazone과 Rosiglitazone이 제2형 당뇨환자의 혈당조절 및 심혈관계 위험인자에 주는 효과에 대한 메타분석 = Effects of Pioglitazone and Rosiglitazone on Glucose and the Cardiovascular Risk Factors in patients with type 2 diabetes : A Meta-Analysis

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

In patients with type 2 diabetes mellitus, all therapeutic options should be evaluated for their effect on cardiovascular risk factors, in addition to glycemic control.
A meta-analysis of randomized controlled trial of pioglitazone and Rosiglitazone in patients with type 2 diabetes was conducted to evaluate the effects of each drug on glycemic control, lipids, blood pressure, and weight. In addition, this study was aimed to identify if there is ethnic difference in the effects between Asian and western patients by subgroup analysis.
Among the randomized controlled trials of pioglitazone or rosiglitazone which had been published until February 2008, sixty-three randomized controlled trials that were eligible for the inclusion/exclusion criteria were collected. For quantitative meta-analysis, the weighted pooled effect sizes and their 95% confidence intervals were calculated by fixed effect model and random effect model.
The results of this study are as follows.
First, the effects of pioglitazone on the cardiovascular risk factors were mostly positive. Pioglitazone significantly lowered fasting plasma glucose and triglyceride level and increased high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) level. Some negative effects were also observed when the administration dose was more than 30mg, which were increase of low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) and total cholesterol level, and weight gain. There was no improvement of the effects when administration dose was increased from 30mg to 45mg.
Second, rosiglitazone significantly lowered hemoglobin A1C level and fasting plasma glucose, on the other hand, it increased all kinds of lipids (HDL, LDL, TG, total cholesterol), and demonstrated neutral effect on blood pressure and weight. The overall effect sizes were higher when the administration dose was 8mg than when it was 4mg, which shows that the therapeutic effects increased with dose increasing.
Third, when the effects of the two thiazolidinediones were compared, glucose lowering effect was higher in rosiglitazone. Pioglitazone produced a more favorable lipid profile. Both thiazolidinediones demonstrated similar increases in body weight. And the effect on blood pressure was slightly higher in pioglitazone.
Fourth, the effects of pioglitazone on the cardiovascular risk factors in two different ethnic groups were compared. The pooled effect sizes of both group administered 15mg of pioglitazone were very similar in all parameters. And when the effects of pioglitazone in western patients group at dose of 30mg and Asian patients group at dose of 15mg were compared, the overall effects sizes of almost all parameters including blood glucose level were higher in western patients group than that of Asian patients group. Therefore, we could conclude that the effects of pioglitazone on the cardiovascular risk factors are almost same in different ethnic groups.
Fifth, in comparison of the effects on the cardiovascular risk factors of rosiglitazone in the two ethnic groups, the pooled effect sizes of Asian patients group administered 4mg were higher than western patients group administered the same dose. Furthermore, in comparison of the effect sizes of Asian patients group administered 4mg and western patients group administered 8mg, the effect sizes were rather similar than they administered the same dose. Consequently, we evaluated that effects of rosiglitazone on the cardiovascular risk factors varies with ethnic difference.
However, the results above are partially different, as it is generally known as before in Korea, Therefore, a large, high-quality, direct comparative clinical trial including all kinds of ethnic group is needed to confirm this results.
One of the meanings of this study is that it provides information for choosing the appropriate TZD for patients according to their lipid level by showing that the two TZD drugs have differences in their effects on the cardiovascular risk factors in type 2 diabetic patients. In addition, this study is meaningful as the first trial to identify the ethnic difference in TZD drugs’ effects by applying meta-analysis method.
Well-designed head-to-head comparative trials as well as long-term cardiovascular outcome studies should be conducted in order to accurately determine the various effects of the two thiazolidinediones including their effects on different ethnic groups.

국문 초록 (Abstract)

본 연구는 pioglitazone과 rosiglitazone의 임상시험 논문을 고찰하여 각 약물이 제2형 당뇨환자의 혈당 및 심혈관계 위험인자(총 콜레스테롤, LDL, HDL, 중성지방, 혈압, 체중 등)에 미치는 효과를 항목별로 비교하여 평가하고자 시행하였다. 또한, 인종별 소그룹 분석을 통해 약물의 효과가 동양인과 서양인에서 차이가 있는지를 밝히는 것을 목적으로 하였다.
2008년 2월까지 출판된 pioglitazone과 rosiglitazone의 국내?외 임상시험 논문 중 선정기준에 적합한 63편의 논문을 수집하여 혈당, 지질, 혈압과 체중 등의 심혈관계 위험인자 관련 논문에 한하여 계량적 메타분석을 시행하였다.
연구결과는 다음과 같다.
첫째, Pioglitazone 이 심혈관계 위험인자에 미치는 효과는 혈당치와 triglyceride가 크게 감소되고 HDL은 증가한다는 점, 그리고 SBP와 DBP가 모두 감소된다는 점에서 긍정적이었다. 부정적인 효과로는 30mg 이상 투여 시의total cholesterol증가와 LDL의 상승, 체중증가 등이 있었다. 그리고 30mg에서 45mg로의 용량 증가에 따른 효과크기의 개선은 관찰되지 않았다.
둘째, Rosiglitazone투여 시에는 모든 용량에서 HbA1C와 혈당치가 뚜렷한 감소를 보인 반면, 혈중지질(TC, LDL, TG, HDL)이 모두 증가하였다. 그리고 pioglitazone과 마찬가지로 SBP와 DBP의 감소 및 체중증가가 관찰되었다. 이들 통합효과크기는 4mg 투여 시보다 8mg 투여 시에 증가하는 것으로 나타나, 투여용량 증가 시 그 효과가 커짐을 알 수 있었다.
셋째, 저용량과 고용량 모두에서 혈당강하효과는 rosiglitazone이 다소 컸던 반면, 지질조절에 대한 효과는 pioglitazone이 더욱 좋은 것으로 평가하였다. 그리고 체중증가의 정도는 두 약제가 비슷했으며, 혈압강하 효과는 pioglitazone에서 다소 컸다.
넷째, Pioglitazone의 심혈관계 위험인자에 미치는 효과에 대한 인종차이 비교에서 서양인 15mg투여 군과 동양인 15mg투여 군은 그 효과크기가 모든 변수에서 상당히 유사했다. 그리고 서양인 30mg투여 군과 동양인 15mg투여 군의 비교에서는 혈당치를 포함한 거의 모든 측정변수에서 전반적인 효과크기가 서양인30mg 투여 군에서 크게 나타나, pioglitazone은 인종에 따른 약물효과 차이가 거의 없다고 평가했다.
다섯째, Rosiglitazone의 인종별 약물 효과 비교를 위해 서양인 4mg 투여 군과 동양인 4mg 투여 군의 효과크기를 비교한 결과, 모든 변수에서 동양인의 통합효과크기가 큰 것으로 나타났다. 그리고 서양인 8mg 투여 군과 동양인 4mg 투여 군의 비교에서는 모든 변수의 통합효과크기가 오히려 동일용량 투여시보다 비슷한 경향을 보였다. 따라서 rosiglitazone은 인종에 따른 약물효과의 차이가 있을 수 있다고 보았다.
다만, 위에서 pioglitazone과 rosiglitazone의 효과에 있어서의 인종차이를 살펴 본 결과는 현재 국내에서 일반적으로 알려져 있는 바와는 다르므로 정확한 내용을 알기 위해서는 모든 인종군을 대상으로 한 보다 질 높은 대규모 임상시험이 반드시 수행되어야 할 것으로 보인다.
이 연구는 두 TZD약물이 당뇨 환자의 심혈관계 위험인자에 미치는 효과에 있어서 그 차이점을 함께 제시함으로써 개별 환자의 혈중 지질농도에 따른 적절한 약제의 선택을 가능하게 했다는 점에서 그 의의를 찾을 수 있다. 또한 메타분석방법을 적용하여 TZD 약물의 인종별 효과차이를 밝히고자 한 첫 시도로서도 의미가 있다고 하겠다. 하지만, TZD 약물의 여러 가지 효과와 그 인종차이를 보다 정확하게 추정하기 위해서는 향후 동아시아인을 대상으로 한 보다 질 높은 임상시험이 선행되어야 할 것으로 보인다.

목차 (Table of Contents)

• I. 서론 = 1
• 1. 연구배경 = 1
• 2. 연구목적 = 3
• II. 이론적 고찰 = 5
• 1. 메타분석의 개요 = 5
• 2. 당뇨병과 심장질환 = 8
• 3. 심혈관계 위험인자(Cardiovascular Risk Factors) = 9
• III. 연구방법 = 12
• 1. 임상시험 논문의 수집 = 12
• 2. 대상 논문의 선정/제외 기준 = 12
• 3. 분석에 사용한 결과변수 = 14
• 4. 질평가방법 = 14
• 5. 효과분석을 위한 통계적 방법 = 15
• 6. 소그룹(subgroup) 분석 = 18
• 7. 출판편견(Publication bias)의 평가 = 18
• 8. 통계분석 = 19
• IV. 결과 = 20
• 1. 임상시험 논문 수집 결과 = 20
• 2. 연구 자료의 일반적 특성 = 20
• 3. 자료의 동질성검정(Homogeneity test) = 20
• 4. 통합효과크기의 추정 = 21
• 5. 민감도검정(Sensitivity test) = 21
• 6. Pioglitazone과 Rosiglitazone이 심혈관계 위험인자에 미치는 효과 비교 = 21
• 7. 소집단분석(Subgroup analysis) = 24
• 8. 출판편견(Publication bias)의 평가 = 26
• V. 고찰 = 27
• 1. 연구 방법에 대한 고찰 = 27
• 2. 연구 결과에 대한 고찰 = 28
• VI. 결론 = 34
• VII. 참고문헌 = 37
• ABSTRACT = 101