Molecular mechanisms underlying expression of receptors for interleukin-1(IL-1) and their immunoregulatory roles in human T cells = IL-1 수용체 발현의 분자적 제어 기전과 이를 통한 사람 T 세포의 면역기능 조절

국문 초록 (Abstract)

IL-1β는 대표적 염증성사이토카인으로 다양한 세포에 작용하여 염증반응을 유도한다. 특히T 세포 면역반응에서IL-1β는 세포기능의 향상, 세포분화, 기억세포 형성 등 다양한 단계에서 중요하게 작용하므로, IL-1β 신호는 분자수준에서 정확하게 조절되어야 한다. 세포에 전달되는IL-1 신호는 기능성 IL-1RI, 억제성 IL-1RII등의 발현조절을 통해 정교하게 제어되는 것으로 보고되었으나, 아직까지 T 세포에서 이들 수용체의 발현이나 조절기전에 대해서는 자세하게 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 인간 T 세포의IL-1RI과 IL-1RII의 발현기전을 분자·생화학 수준에서 이해하였고, 이들 T 세포가 IL-1 수용체 발현 조절을 통해 IL-1β 신호전달을 미세조정 하는 것을 확인하였다. T세포 수용체(T cell receptor: TCR)로 자극된 인간 CD8+ T 세포에서 IL-1RI발현은 사이토카인 IL-21 자극에 의해 형성되는 STAT3-STAT1 및 STAT3-STAT5 이량체에 의존적으로 유도되었다. IL-21에 의해 발현이 증가된 IL-1RI은 IL-1 신호전달을 매개하여 CD8+ T 세포의 세포독성 기능을 유의하게 향상시켰다. 한편 억제성 수용체 IL-1RII은 CD4+ T 세포에서 IL-1β 신호를 미세조절 함으로서 IL-17 생산을 저하시켰다. TCR로 자극된 CD4+ T 세포에서 IL-1RII발현은 전사인자 NFAT과 Foxp3에 의해 조절되며 류마티스 관절염 환자에서 분리한 CD4+ T 세포에서는 억제성 IL-1RII발현조절의 장애가 관찰되었다. 이러한 결과는IL-1 수용체를 통한IL-1β 신호의 미세조정이 T 세포 기능에 매우 중요한 역할을 담당한다는 것을 시사하였으며, T 세포는 염증환경에서 IL-1 수용체를 조절하여 환경에 대해 능동적으로 반응할 수 있다는 점을 제안한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Pro-inflammatory cytokine IL-1β plays a crucial role in promoting local and systemic inflammation. In a T-cell immunity, IL-1β plays critical roles in the priming and effector phases of immune responses. Considering the critical and multipotent role of IL-1β in promoting the immune response of T cells, it is reasonable to assume that IL-1β signaling should be finely controlled in T cells. Fine-tuning of IL-1R signaling is controlled by two receptors, IL-1RI and IL-RII, IL-1R accessory protein, and IL-1R antagonist. However, the dynamics and relevance of regulatory mechanisms in T-cells are still poorly understood. Here, I demonstrated that the expression and modulatory mechanisms of IL-1 receptors on human T cells. The expression of functional IL-1RI on CD8+ T cells restricted by IL-21 mediated STAT phosphorylation and IL-21/IL-1RI/IL-1β axis efficiently enhance the effector function of CD8+ T cells. The decoy receptor, IL-1RII, is important for regulating IL-17 responses in TCR-stimulated CD4+ T cells expressing functional IL-1RI via limiting IL-1β responsiveness. The expression of IL-1RII is regulated by NFAT via its interaction with Foxp3 on CD4+ T cells. Thus, differential expression of IL-1Rs on activated CD4+ T cells defines unique immunological features and a novel molecular mechanism underlies IL-1RII expression. These findings shed light on the modulatory effects of IL-1R on T-cell immune responses.

목차 (Table of Contents)

• 1. Abstract. 1
• 2. Contents. 2
• 3. General introduction. 3
• 4. List of figures. 6
• 5. List of abbreviations. 9
• 6. Chapter 1. 12
• 6.1. Introduction. 13
• 6.2. Meterials and Methods. 16
• 6.3. Results. 23
• 6.4. Discussion. 33
• 6.5. Figures. 41
• 7. Chapter 2. 63
• 7.1. Introduction. 64
• 7.2. Meterials and Methods. 67
• 7.3. Results. 72
• 7.4. Discussion. 79
• 7.5. Figures. 86
• 8. Reference. 103
• 9. Abstract in Korean. 116

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