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다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Understanding neurobiological mechanisms of pain has enormous implications for basic science and clinical practices. However, the subjectivity and ambiguity of the measurement of pain have hampered its progress. This dissertation presents a series of attempts to develop brain-based biomarkers that can quantitatively and objectively measure subjective pain using functional magnetic resonance imaging (fMRI), with particular focus on the sustained pain which is a hallmark of clinical pain disorders. In Chapter 1, we reviewed the emergence of predictive modeling and graph-theoretical approach from the history of pain research, and highlighted the translational potential of experimentally-induced sustained pain. In Chapter 2 and 3, we introduced the actual application of these approaches based on fMRI data. In the Chapter 2, we used whole-brain functional connectivity to develop a biomarker that can predict ongoing sustained pain induced by orofacial capsaicin. This biomarker not only showed high sensitivity and specificity across multiple capsaicin pain fMRI datasets but also could be generalized onto clinical back pain fMRI datasets as well, suggesting the shared neural mechanisms across sustained experimental and clinical pain. In the Chapter 3, we used graph-theoretical analyses to examine how functional brain architecture was reconfigured over the experience of sustained pain induced by orofacial capsaicin. The characteristic features of dynamic brain reconfiguration were then used to develop biomarkers predictive of sustained pain, which also demonstrated significant sensitivity and specificity. Overall, these results provide new insight into the brain mechanisms of sustained pain, and ultimately contribute to the development of clinically useful objective biomarkers of pain.

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국문 초록 (Abstract)

만성 통증 연구 및 치료는 그 막대한 중요성과 사회적 함의에도 불구하고 측정 대상이 되는 통증 자체의 주관성과 모호함 때문에 많은 어려움이 있어왔다. 본 연구에서는 실험적으로 유발된 지속적 통증과, 임상에서 진단된 만성 통증 질환을 대상으로 뇌 기능 영상을 통해 신경생물학적 기전을 규명하고 통증을 객관적으로 측정할 수 있는 생물학적 표지자를 개발하고자 한다. 1장에서는 통증 연구의 역사적인 흐름에서, 전체 뇌의 분산된 기능을 반영하는 기법으로서의 예측 모델링과 그래프 이론적 접근의 출현을 검토하고, 실험적으로 유도된 만성 통증의 임상적 중개 가능성을 서술한다. 이어지는 2장과 3장에서는 위의 두 가지 방법론의 뇌 기능 영상 데이터에서의 실제적 적용을 다룬다. 2장에서는 전체 뇌의 기능적 연결성을 사용하여 캡사이신에 의해 유도된 지속적인 구강안면 통증을 예측할 수 있는 바이오마커를 개발했다. 이 바이오마커는 여러 캡사이신 통증 데이터셋에 걸쳐 높은 민감도와 특이도를 보여줬을 뿐만 아니라 임상적 허리 통증을 예측하는 데에도 우수한 성능을 나타냈으며, 이는 본 바이오마커가 실험적 및 임상적 통증에 공통적인 신경생물학적 기전을 반영함을 시사한다. 3장에서는 그래프 이론을 사용하여 캡사이신에 의해 유발된 지속적 통증에 따른 기능적 뇌 네트워크의 동적인 재구성을 확인했다. 또한, 통증 변화에 따른 뇌 네트워크의 특징적인 변화의 패턴을 기반으로 지속적 통증의 세기를 예측하는 바이오마커를 개발하였으며 이 바이오마커는 높은 민감도와 특이도를 보여주었다. 본 결과는 실험적 및 임상적 만성 통증의 뇌 메커니즘에 대한 새로운 통찰을 제공하며, 궁극적으로 임상적으로 유용한, 객관적인 통증 바이오마커 개발에 기여할 것으로 기대된다.

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만성 통증 연구 및 치료는 그 막대한 중요성과 사회적 함의에도 불구하고 측정 대상이 되는 통증 자체의 주관성과 모호함 때문에 많은 어려움이 있어왔다. 본 연구에서는 실험적으로 유발된...

목차 (Table of Contents)

Chapter 1. Introduction 1
1.1. Pain neuroimaging 1
1.1.1. Whole-brain predictive modeling 4
1.1.2. Graph-theoretical analysis 5
1.2. Sustained pain 6

Chapter 1. Introduction 1
1.1. Pain neuroimaging 1
1.1.1. Whole-brain predictive modeling 4
1.1.2. Graph-theoretical analysis 5
1.2. Sustained pain 6
1.3. Overview 8
Chapter 2. A neuroimaging biomarker for sustained experimental and clinical pain 9
2.1. Introduction 9
2.2. Materials & Methods 12
2.3. Results 24
2.4. Discussion 56
2.5. Supplementary Information 64
Chapter 3. Functional brain reconfiguration during sustained pain 114
3.1. Introduction 114
3.2. Materials & Methods 117
3.3. Results 130
3.4. Discussion 155
3.5. Supplementary Information 164
Chapter 4. Conclusion 187
References 190
Korean Abstract 203

참고문헌 (Reference)

1 Dussor, G. O., Porreca, F., Ossipov, M. H., "Central modulation of pain", 120, 3779-3787, doi:10.1172/JCI43766, 2010

2 Ingvar, M., "Pain and functional imaging", 354, 1347- 1358, doi:10.1098/rstb.1999.0483, 1999

3 Newman, M. E., "Assortative mixing in networks", 89, 208701, doi:10.1103/PhysRevLett.89.208701, 2002

4 Apkarian, A. V., Geha, P. Y, Baliki, M. N., "Towards a theory of chronic pain", 87, 81-97, doi:10.1016/j. pneurobio.2008.09.018, 2009

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7 Iannetti, G. D., Wood, J. N., Salomons, T. V., Liang, M., "The Pain Matrix in Pain-Free Individuals", 73, 755-756, doi:10.1001/jamaneurol.2016.0653, 2016

8 Albe-Fessard, D., Willis, W. D. Jr., Ralston, H. J., Kruger, L., Berkley, K. J., "Diencephalic mechanisms of pain sensation", 3rd 356, 217-296, doi:10.1016/0165- 0173(85)90013-x (, 1985

9 Ploner, M., Wiech, K., Tracey, I., "Neurocognitive aspects of pain perception", , 306-313, doi:10.1016/j. tics.2008.05.005, 2008

10 Bagarinao, E., Mackey, S., Chapin, H., "Real-time fMRI applied to pain management", 520, 174-181, doi:10.1016/j. neulet.2012.02.076, 2012