연구의 목적 및 내용 ● 새로운 경구흡수형 lactoferrin-PEG-heparin 생접합체를 개발하고, orthotopic brain cancer 모델에서 lactoferrin-heparin 생접합체의 anti-angiogenic therapy가 가능한 치료 기술 개발을 최...

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연구의 목적 및 내용 ● 새로운 경구흡수형 lactoferrin-PEG-heparin 생접합체를 개발하고, orthotopic brain cancer 모델에서 lactoferrin-heparin 생접합체의 anti-angiogenic therapy가 가능한 치료 기술 개발을 최...
연구의 목적 및 내용
● 새로운 경구흡수형 lactoferrin-PEG-heparin 생접합체를 개발하고, orthotopic brain cancer 모델에서 lactoferrin-heparin 생접합체의 anti-angiogenic therapy가 가능한 치료 기술 개발을 최종목표로 함
● 현재까지 헤파린을 이용한 악성 뇌종양 치료에 대한 연구는 전무한 실정임. 따라서 악성 뇌종양 치료를 위해 헤파린을 뇌종양에 표적화를 한다면 부작용이 최소화된 새로운 항암제를 개발 할 수 있어서 그 원천성이 매우 높음
● 이를 위해서 헤파린에 Lactoferrin 반응기를 결합 하여 새로운 경구흡수형 anti-angiogenic agent 개발을 연구의 목표로 하였음
● 이는 (1) 헤파린에 의해서 VEGF 또는 VEGFR의 활성도를 억제하고, (2) EPR effect를 통해 헤파린의 passive targeting을 부여하고, (3) Lactoferrin에 의해서 소장을 통한 경구흡수 가능, (4) Lactoferrin에 의한 LRP 특이적 결합을 통한 뇌의 BBB 통과 및 뇌종양 표적화 기능과 (5) Lactoferrin 자체에 의한 VEGF의 효능 억제 등에 의한 혈관신생 억제 등의 역할을 기대할 수 있으므로, 경구흡수형 Lactoferrin-Heparin 생접합체의 시너지 효과를 기대할 수 있음
연구개발성과
◾ 1차년도
· 경구흡수형 Lactoferrin-Heparin 생접합체 합성
· 경구흡수형 Lactoferrin-Heparin 생접합체의 혈관신생 억제 확인
· 경구흡수형 Lactoferrin-Heparin 생접합체의 경구흡수 및 뇌조직 표적성 확인
· Orthotopic glioblastoma 뇌종양 동물모델 확립
◾ 2차년도
· Lactoferrin-Heparin 생접합체의 기초 독성 확인
· 뇌종양 동물모델에서 경구흡수형 Lactoferrin-Heparin 생접합체의 항암효능 확인
· 반감기 개선된 경구흡수형 PEGylated Lactoferrin-Heparin 생접합체 합성을 확인
· 경구흡수형 PEGylated Lactoferrin-Heparin 생접합체의 혈관신생억제 확인
◾ 3차년도
· 경구흡수형 PEGylated Lactoferrin-Heparin 생접합체의 경구흡수 및 뇌조직 표적성 확인
· 뇌종양 동물모델에서 PEGylated Lactoferrin-Heparin 생접합체의 항암효능 확인
· 경구흡수형 Lactoferrin-Heparin 생접합체와 Temozolomide 항암제와의 시너지 효능을 확인
연구개발성과의 활용계획(기대효과)
· 락토페린기반의 platform을 이용한 새로운 경구형 뇌질환 치료제 약물을 개발 가능
· 뇌종양뿐만 아니라 혈관 생성을 많이 하고 혈관의존적인 피부암이나 폐암 등의 치료에도 활용 가능
· 경구흡수형 투여 방식으로 인한 환자의 의료비용 절감 효과
· 저가의 다당체를 활용할 수 있게 됨으로 약제 단가를 낮출 수 있게 되어, 전반적인 보건의료비용을 최소화 가능
다국어 초록 (Multilingual Abstract)
Purpose&Contents : Glioblastoma multiforme is most aggressive malignant tumor in human beings. To cure of this disease, we developed an orally absorbable heparin that could show antiangiogenic activity. Firstly, lactoferrin (Lf) was conjugated wit...
Purpose&Contents : Glioblastoma multiforme is most aggressive malignant tumor in human beings. To cure of this disease, we developed an orally absorbable heparin that could show antiangiogenic activity. Firstly, lactoferrin (Lf) was conjugated with heparin that is known as an anti-angiogenic molecule because of its binding property to the growth factors. Lf can be orally absorbed by lactoferrin receptor that is expressed on the intestine, blood-brain barrier and GBM. Using these properties, Lf-heparin conjugate delivered to the GBM by receptor-mediated transcytosis. Through this study, we confirmed conjugation between Lf-heparin as amide bonds and this material can inhibit angiogenesis effectively without toxicity. Also, Lf-heparin could attenuate angiogenesis progression in the GBM orthotopic mouse model. Collectively, these results demonstrated the Lf-heparin would be a novel remedy for the successful outcome of brain cancer. Results
◾ 1 years (2014)
· Synthesis of lactoferrin-heparin bioconjugate for oral delivery
· Confirmation of antiangiogenesis property of lactoferrin-heparin conjugate
· Evaluation of absorption rate in the animal model by pharmacokenetic experiments and targeting moeityfor brain cancer
· Establishment of glioblastoma multiforme animal model by using stereotaxic equipment
◾ 2 years (2015)
· Evaluation of cell cytotoxicity for Lactoferrin-Heparin
· Confirmation of anti-cancer property in the brain cancer animal modelwhen the lactoferrin-heparin was treated
· Synthesis of PEGylated lactoferrin-heparin which expected for prolonged half life and high stability in acidic condition
· Evaluation of anti-angiogenesis effect for lactoferrin-PEG-heparin
◾ 3 years (2016)
· Evaluation of absorption rate of lactoferrin-PEG-heparin in the animal model by pharmacokenetic experiments and targeting moeity for brain cancer
· Evaluation of anti-cancer property in the brain cancer animal model when the lactoferrin-PEG-heparin was treated
· Evaluation of synergetic effect of lactoferrin-PEG-heparin conjugate with temozolomide in animal model
Expected Contribution
· Development of a new orally absorbable drugs for brain cancer
· Possibility about treatment another angiogenesis-related cancer such as lung and skin
· Expectation of medical payment saving owing to oral administration
· Can minimize the health care cost by using low-cost drugs like polysaccharide and lactoferrin