Synthesis of the fluorine derivatives of 3,4,5-Trimethoxytropoloisoquinoline

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

As the anticancer effects of Tropoloisoquinoline alkaloids have proven, the synthesis of their cytotoxic derivatives has been gained great interest in total synthesis. In parallel, also in pharmaceutical chemistry, research on fluorine substitutes, which are biologically active derivatives of original compounds, draws attention. Due to its large electronegativity and small size as similar to a hydrogen atom, it has a unique characteristic of forming a strong carbon-fluoride bond. For this reason, the aim of this study is finding efficient route to synthesize fluorine derivatives of tropoloisoquinoline. With their fluorine derivatives, Structure-activity relationship (SAR) of tropone families also can be conducted. The key step of this research is to synthesize a tropone ring by using the Kende coupling reaction. Phenol precursor, which is key intermediate for Kende’s protocol, was obtained through Suzuki coupling reaction and Reissert-type addition of nitro methyl group to isoquinoline. The isoquinoline skeleton was synthesized by using the PomerantzFritsch reaction stated from commercially available benzyl alcohol.

국문 초록 (Abstract)

트로폴로아이소퀴놀린 알칼로이드의 항암 효과가 입증됨에 따라, 그들의 세포 독성 유도체의 전합성은 큰 관심을 끌고있다. 동시에, 제약 화학에서도 기존 화합물의 생물학적 활성 유도체인 불소 치환체에 대한 연구가 주목을 받고있다. 불소원자는 수소 원자와 유사한 큰 전기 음성도 및 작은 크기로 인해 강한 불화 탄소 결합을 형성하는 독특한 특성을 가지고 있다. 이러한 이유로, 본 연구의 목적은 3,4,5-트라이 메톡시 트로폴로아이소퀴놀린의 불소 유도체를 합성하는 효율적인 경로를 찾는 것이다. 이러한 불소 유도체는 트로폰 계열의 구조-활성 관계 연구에도 이용될 수 있다.

이 연구의 핵심 단계는 켄디 짝지음 반응을 사용하여 트로폰 고리를 합성하는 것이다. 켄디 프로토콜을 적용하기 위한 핵심 중간체인 페놀 전구체는 스즈키 짝지음 반응과 아이소퀴놀린에 니트로 메틸 그룹의 레이서트 유형 첨가를 통해 얻었다. 아이소 퀴놀린 골격은 시판되는 벤질 알코올로부터 언급된 포메란츠 프리쉬 반응을 사용하여 합성되었다.

목차 (Table of Contents)

• 1.Introduction 1
• 1.1. Tropoloisoquinoline alkaloids 1
• 1.2. Previous study 5
• 1.3. Radical anionic coupling (Kende Coupling) 8
• 2. Results and Discussion 10
• 2.1. Retrosynthetic analysis 10
• 2.2. Synthesis of the fluorine derivatives for tropoloisoquinoline 11
• 3. Conclusion 19
• 4. Experimental Details 20
• REFERENCES 28
• APENDICES 31
• ABSTRACT IN KOREAN 51