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다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide and the second leading cause of cancer-related mortality. The survival rate of CRC sharply declines with late detection of the cancer, so early diagnosis of CRC through regular screening is important. It is known that most CRCs develop through the adenoma-carcinoma sequence (ACS), which describes the transformation of normal epithelium to a non-advanced adenoma (NA) to an advanced adenoma (AA) and ultimately to a carcinoma. AA is known to have a high risk for developing CRC. Therefore, it is important to detect AA as well as CRC for decreasing the incidence of CRC. Currently, colonoscopy is available for screening AA and CRC, but it shows low compliance due to the invasiveness and inconvenience. Therefore, this study aimed to identify circulating transcripts that can be useful to develop a molecular assay for screening AA and CRC. For this purpose, the study was set up to identify circulating transcripts associated with the ACS. In brief, a total of blood samples was collected from subjects scheduled for colonoscopy, and the subjects were divided into 4 groups based on the results of the colonoscopy: (I) CRC, (II) AA, (III) NA, and (IV) control group. And then, the relative expression levels of circulating transcripts in the CRC, AA, NA, and control group were determined using reverse transcriptase-quantitative polymerase chain reaction (RT-qPCR). The results showed that a total of 20 circulating transcripts were differentially expressed in each step of the ACS. Subsequently, expression profiles of the 20 circulating transcripts were analyzed by an artificial intelligence (AI) model to differentiate the AA and CRC group from the control and NA group. As a result, the sensitivity to detect AA and CRC was 75% and 89%, respectively, and the specificity was 72%. In conclusion, it seems that the 20 multiple circulating transcripts associated with the ACS may be useful to differentiate the AA and CRC group.

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국문 초록 (Abstract)

대장암은 전 세계에서 세 번째로 많이 발병하는 암이며 암과 관련된 사망에 있어 두 번째로 주요한 원인이 된다. 대장암은 진단되는 시기가 늦어 짐에 따라 생존율이 급격히 감소하므로 정기적인 검진을 통한 조기 진단이 중요하다. 또한 대부분의 대장암은 정상 상피세포에서 비진행선종, 진행선종을 거쳐 암으로 진행되는 선종-암화 기전을 통해 발생하는 것으로 알려져 있다. 진행선종은 선종 중에서도 암으로 발전할 확률이 높은 선종이므로 대장암의 발병율을 낮추기 위해서는 선별검사를 통해 이러한 진행선종을 검출하는 것이 중요하다. 그러나 기존에 주로 이용되는 검사법인 대장내시경은 침습적이고 불편하다는 단점으로 인하여 대상자들의 순응도가 낮다. 따라서 본 연구에서는 대장암 선별 검사법에서 유용하게 이용될 수 있는 선종-암화 기전과 연관된 혈중전사체들을 규명하고자 하였다. 먼저 대장내시경이 예정된 대상자의 혈액을 채취하고, 대장내시경 결과에 따라 대장암군, 진행선종군, 비진행선종군, 대조군으로 나누었다. 다음으로, 실시간 정량적 중합효소 증폭법(RT-qPCR)을 이용하여 대장암군, 진행선종군, 비진행선종군 및 대조군에서 혈중전사체들의 상대발현양을 분석하였다. 그 결과에 따르면 총 20개의 혈중전사체가 선종-암화 기전 단계에 따라 발현 양상에 유의한 차이를 나타냈다. 그 후 해당 20개 혈중전사체의 발현 프로파일을 기반으로 대장암군 과 진행선종군을 대조군 과 비진행선종군으로부터 구별하는 인공지능(AI) 모델을 구축하였다. 구축된 인공지능 모델의 성능을 확인한 결과에 따르면 대장암군과 진행선종군에 대한 민감도는 각각 89%와 75%였고, 비진행선종과 대조군에 대한 특이도는 72%로 나타났다. 본 연구의 결과는 대장암의 선종-암화 기전과 관련된 특정 혈중전사체들이 대장암군 및 진행선종군을 구별하는데 유용할 수 있음을 보여주고 있다.

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대장암은 전 세계에서 세 번째로 많이 발병하는 암이며 암과 관련된 사망에 있어 두 번째로 주요한 원인이 된다. 대장암은 진단되는 시기가 늦어 짐에 따라 생존율이 급격히 감소하므로 정...

목차 (Table of Contents)

CONTENTS
LIST OF FIGURES iii
LIST OF TABLES v
ABBREVIATIONS vii

CONTENTS
LIST OF FIGURES iii
LIST OF TABLES v
ABBREVIATIONS vii
ABSTRACT IN ENGLISH xi
I. INTRODUCTION 1
II. MATERIALS AND METHODS 10
1. Study subjects 10
2. Blood collection and RNA preparation 13
3. cDNA synthesis 15
4. Quantitative PCR assay 16
5. RNA sequencing analysis and differentially expressed gene analysis 17
6. Protein-protein interaction network analysis 19
7. Co-expression network analysis 20
8. Gene ontology enrichment and pathway analysis 21
9. Statistical analysis 22
10. AI model for classification 23
III. RESULT 25
1. Schemes for identification of circulating transcripts associated with the adenoma-carcinoma sequence 25
2. Exploration of circulating transcripts from RNA sequencing analysis 29
3. Differentially expressed circulating transcripts during normal epithelium to non-advanced adenoma transition in the adenoma-carcinoma sequence 38
4. Differentially expressed circulating transcripts during non-advanced adenoma to advanced adenoma transition in the adenoma-carcinoma sequence 45
5. Differentially expressed circulating transcripts during advanced adenoma to colorectal cancer transition in the adenoma-carcinoma sequence 51
6. Expression patterns of circulating transcripts between the control or non-advanced adenoma group and the colorectal cancer group 58
7. Expression patterns of circulating transcripts between the control or non-advanced adenoma group and the advanced adenoma group 61
8. Circulating transcripts that showed changes in the expression levels according to pathological characteristics of colorectal cancer 64
9. Circulating transcripts that showed changes in the expression levels according to pathological characteristics of advanced adenoma 68
10. AI model based on the expression profiles of 20 circulating transcripts 71
IV. DISCUSSION 79
V. REFERENCES 97
ABSTRACT IN KOREAN 113

참고문헌 (Reference)

1 Baglioni , P., "The IARC Perspective on Colorectal Cancer Screening", 378 : p. 1734-1740, 2018

2 Mu , Q., "Leaky Gut As a Danger Signal for Autoimmune Diseases", 8 : p. 598-598 ., 2017

3 Assenov Y. ,, "Computing topological parameters of biological networks", 24 ( 2 ) : p.282-284 ., 2008

4 Lieberman , D.A. ,, "Five-year colon surveillance after screening colonoscopy", 133 ( 4 ) : p. 1077-1085, 2007

5 Xi , X. ,, "RNA Biomarkers : Frontier of Precision Medicine for Cancer", 3 ( 1 ) : p. 9-25 ., 2017

6 Drori , S., "Hic-5 regulates an epithelial program mediated by PPARgamma", 19 ( 3 ) : p. 362-375 ., 2005

7 Choi , H.-Y. ,, "Lymph node micrometastasis in stage I and II rectal cancer .", 12 ( 2 ) : p. 110-114 ., 2016

8 Tin Kam , H., "The random subspace method for constructing decision forests .", 20 ( 8 ) : p. 832-844 ., 1998

9 Hale , V.L., "Shifts in the Fecal Microbiota Associated with Adenomatous Polyps", 26 ( 1 ) : p. 85-94 ., 2017

10 Wang , G., "A Comparative Assessment of Ensemble Learning for Credit Scoring .", 38 ( 1 ) : p. 223 ? 230, 2011