뇌 속 베타-아밀로이드 및 타우 단백질 축적을 예측하는 알츠하이머병 혈액 바이오마커 발굴 연구

국문 초록 (Abstract)

알츠하이머병은 전체 치매의 60-70%를 차지하는 만성 퇴행성 신경질환이다. 알츠하이머병의 전형적인 병리학적 특성은 뇌 속의 베타-아밀로이드와 타우 라는 두 종류 단백질의 축적이다. 또한 이 두 단백질은 실제로 인지기능의 이상이 느껴지는 시점보다 15년-20년전 부터 뇌 속에 쌓이기 시작한다고 알려져 있다. 따라서 두 단백질의 축적을 증상발병 이전에 예측하고 신경세포의 손상에 대비하는 것이 무엇보다 중요하다. 하지만 뇌 속의 아밀로이드 혹은 타우 단백질의 축적을 볼 수 있는 방법은 아밀로이드-positron emission tomography (PET) 혹은 타우-PET으로 한정적이다.
본 연구는 혈액의 단백질을 측정하여 뇌 속 병변 (베타-아밀로이드 혹은 타우 단백질)의 축적 유무를 예측하고자 하였다. 정상군, 경도인지 장애군, 치매군의 혈액 바이오마커 농도를 각각 뇌 속 병변의 유무에 따라 비교하였다. 그 결과, 혈중 내 베타-아밀로이드, 아세틸콜린분해효소 (acetylcholinesterase), 아세틸콜린분해효소의 활성도 (activity), 인 (phosphorus), galectin-3 binding protein (LGALS3BP), angiotensin converting enzyme (ACE), galectin-3, 및 타우 단백질 등의 농도가 뇌 속 병변이 쌓여있는 대상군에서 유의하게 변화되어 있음을 확인하였다. 또한 로지스틱 회귀 분석 (logistic regression analysis), 수신자 판단 특성 곡선 분석 (receiver operating characteristic curve analysis)등을 시행하였고, 가장 높은 곡선하면적 (area under curve; AUC)을 갖는 바이오마커 패널 (뇌 베타-아밀로이드, 0.873 AUC, 80.8% 민감도, 79.8% 특이도; 뇌 타우, 0.911 AUC, 80.0% 민감도, 90.2% 특이도)을 구축하였다. 본 연구는 혈액을 통한 뇌 속 병변 예측의 가능성을 확인하였으며, 이는 알츠하이머병의 조기 예측의 중요한 지표가 될 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease and the fastest growing dementia type in the elderly. Cerebral beta-amyloid (Aβ) deposition and neurofibrillary tau tangles have been considered as major pathological hallmarks, even if the exact mechanism of AD progression remains unclear. Abnormal Aβ or tau deposition is the earlist pathological event in AD which precede the onset of cognitive impairments by 15-20 years, therefore, it is really important to detect earlier before the start of synaptic dysfunction. However, it is hard to detect brain Aβ or tau without using high priced amyloid-positron emission tomography (PET) or tau-PET imaging scanners.
There are many incoming and outgoing routes for proteins between brain and blood, such as receptors on the brain endothelial cells, channels, transporters, and the breakdown of blood brain barrier (BBB). So, we have thought that the exist of brain Aβ or tau can be predicted by many blood proteins or various factors.
This cross-sectional study included 511 participants for Pittsburgh compound B (PiB)-PET (Aβ-PET) positivity and 127 participants for Tau-PET positivity. Cognitively normal (CN), mild cognitive impairment patients (MCI), and dementia subjects were classified as two groups (with or without brain pathology) in each category. We performed enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA), bead-based multiplex ELISA (X-MAP technology), and single molecular array (SIMOA) to quantify plasma biomarkers-acetylcholinesterase, beta-amyloid, tau, galectin-3 binding protein (LGALS3BP), angiotensin converting enzyme (ACE), and galectin-3. Also, we carried out other colorimetric analysis to measure the activity of acetylcholinesterase, and serum phosphorus concentration. Next, we performed logistic regression analysis followed by receiver operating characteristic curve analysis (ROC curve analysis) to know the discrimination power of our biomarker panels. In conclusion, we suggest that our established blood-based biomarker panels can be used for the pre-screening cerebral amyloid (0.873 area under curve with 80.8% sensitivity and 79.8% specificity) or tau deposition (0.911 area under curve with 80.0% sensitivity and 90.2% specificity).

목차 (Table of Contents)

• 초록 .....................................................................i
• 도표 및 약어 목록 .............................................iii
• 목차 ..................................................................v
• 표 및 그림 목록 ..............................................vi
• 서론 ....................................................................1
• 실험 재료 및 방법 ...........................................23
• 결과 ..................................................................32
• 고찰 ..................................................................73
• 결론 ..................................................................87
• 참고 문헌 .........................................................88
• 초록 (영문) ......................................................95
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