기계학습 알고리즘 기반 약동학적 모수 예측을 위한 최소 채혈 횟수 결정 연구 = A Study on Determining the Minimum Number of Blood Collection for Pharmacokinetic Parameters Prediction Based on Machine Learning Algorithms

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

This study utilized various machine learning algorithms to predict pharmacokinetic parameters (AUClast and Cmax) based on the results of a Phase 1 clinical trial. This trial assessed the pharmacokinetic profiles of co-administered single formulations versus combined formulations in healthy adult volunteers. By evaluating the predictive performance of AUClast and Cmax using machine learning models, we established that reliable predictions could be achieved with a reduced number of blood sampling points (0 to 6 hours, 11 times) compared to the full sampling schedule (0 to 48 hours, 15 times). The analysis demonstrated that the LASSO algorithm performed optimally for AUClast, while the XGBoost algorithm excelled in predicting Cmax. Both external and internal validations confirmed that the pharmacokinetic parameters predicted using the minimal sampling schedule showed no statistically significant difference compared to those predicted using the full sampling schedule. The predicted AUClast and Cmax exhibited statistical equivalence, affirming the feasibility of the reduced sampling protocol. In conclusion, the results of this study suggest that selecting a minimal blood sampling schedule can reliably estimate pharmacokinetic parameters, thereby reducing the burden of repeated blood draws on clinical trial participants.

국문 초록 (Abstract)

본 연구는 건강한 성인 자원자를 대상으로 각 제제의 단일제의 병용 투여 시와 복합제의 병용 투여 시의 약동학적 특성을 비교 평가하기 위한 제 1상 임상시험에서의 결과를 기반으로 다양한 기계학습 알고리즘 적용하여 채혈 횟수 감소에 따른 약동학적 모수(AUClast, Cmax)를 예측하였다. 기계학습 알고리즘을 기반으로 약동학적 모수인 AUClast와 Cmax 예측 성능 평가를 통해 전체 채혈(0h~48h, 15회) 시점 중 일정 채혈(0~6h, 11회) 시점까지의 채혈 결과만을 활용하여도 모수 예측에 있어 적정 성능을 보이는 것으로 확인하였다. 예측 알고리즘 적용한 분석 결과 AUClast에서는 LASSO 알고리즘, Cmax에서는 XGBoost 알고리즘의 성능이 평가 지표에 있어 우수하게 나타나는 것으로 확인하였다. 외적 검증과 내적 검증을 통해 확인된 최소 채혈 횟수만을 이용하더라도 기존의 전체 채혈(0h~48h, 15회)을 적용하여 예측된 약동학적 모수에 통계적으로 유의한 차이가 없음을 확인하였으며 예측된 AUClast 및 Cmax에서 약동학적 동등성을 확인한 결과 통계적으로 유사한 동등성을 가지는 것으로 확인되어 최소 채혈 회수를 통한 결과를 활용성을 확인하였다. 결론적으로 본 연구의 결과는 임상시험 참여 대상자들의 반복적인 채혈에 대한 부담을 줄일 수 있도록 약동학적 모수 계산을 위한 최소 채혈 횟수 선정에 도움을 줄 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

목차 (Table of Contents)

• I. 서론 1
• 1. 연구 배경 및 목적 1
• 2. 연구 방법 3
• (1) 임상시험 디자인 3
• (2) 약동학적 모수 5
• (3) 약동학적 모수 예측 6
• 3. 연구 데이터 7
• II. 동등성 검정 9
• 1. 동등성 검정의 의미 9
• 2. 동등성 검정의 통계적 모형 9
• 3. 동등성 검정의 적용 10
• III. 기계 학습 알고리즘 16
• 1. Random Forest 16
• 2. XGBoost 17
• 3. LASSO 18
• IV. 기계 학습 알고리즘을 통한 약동학적 모수 예측 19
• 1. 훈련 및 평가 데이터 19
• 2. 성능평가지표 19
• (1) R2 19
• (2) NSE 19
• (3) d 20
• (4) RMSE 20
• (5) MAE 20
• (6) RSR 20
• (7) MRE 21
• 3. 분석 결과 21
• 4. 외적 검증 46
• V. 약동학적 변수 추정을 통한 동등성 검정의 적용 54
• VI. 결론 60
• VII. 참고문헌 62