Single Nucleotide Polymorphisms of Multidrug Resistance Gene in Korean Epileptics : 한국 간질 환자에서 다약제 내성 유전자의 단일염기변이

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Purpose: P-glycoprotein 170 encoded by the multidrug resistance 1 (MDR1) gene exports various antiepileptic drugs out of the cell in the blood brain barrier, which confers multidrug resistance in epilepsy. Although there are reports indicating that some single nucleotide polymorphisms (SNPs) in MDR1 gene have been related to drug resistance, it needs to be ascertained in each ethnic group because of the ethnic diversity. This study was performed to elucidate the relationship between the known SNPs of MDR1 gene and drug resistance in some of Korean subjects with epilepsy and to reveal the genetic characteristics of the SNPs in healthy Korean population.
Subjects and methods: The three known SNPs in the MDR1 gene such as T1236C in exon 12, G2677T/A in exon 21, and C3435T in exon 26 were genotyped in the enrolled 292 subjects, who were classified as ‘RS’ group (N = 96) with drug resistant epilepsy, ‘RP’ group (N = 92) with drug responsive epilepsy, and control group of the healthy Korean volunteers (N = 104). The frequencies of genotype, haplotype and combined polymorphisms (CPs, associations of genotypes of each polymorphism) at the three different positions in MDR1 gene were compared among the three groups. In addition, allele frequencies at all index sites genotype frequencies at C3435T, and haplotype frequencies were estimated in healthy Korean volunteers and compared with the data obtained from other ethnic groups.
Results: At the three different positions of the MDR1 gene, the genotype frequencies had no difference among the three groups. There were 29 types of CPs in MDR1 gene, but none of which was more frequently observed in the one group than the others with statistical significance. Of 12 possible haplotypes in MDR1 gene, there was no more frequently observed type in one group than the others. For the SNPs in MDR1 gene, the healthy Korean volunteers shared similar genetic characteristics to the East Asians but showed significant difference from the Caucasians.
Conclusion: For the three SNPs in MDR1 gene, there was no difference of genotype and haplotype frequencies between RS and RP group. At the position 3435 in exon 26, this result of genotype frequency was quite different from the previously reported one in some Caucasian subjects and it seemed to be caused by the ethnic difference. The current study also demonstrated the Korean genetic characteristics of the three SNPs in MDR1 gene.

국문 초록 (Abstract)

목적: MDR1 유전자에 의해 발현되는 P-glycoprotein(170kDa) 막성 당단백질은 ATP 의존성으로, 혈뇌장벽에서 다양한 항경련제를 배출하는 펌프 기능을 가지고 있는데, 이로 인하여 경련성 질환에서 여러 가지 약제에 대한 내성을 초래하게 된다. MDR1 유전자의 단일염기변이(single nucleotide polymorphism) 중에는 약제 내성과 연관되어 보고된 것도 있는데, 정상인에서 이들의 빈도가 각각의 인종에 따라 현격한 차이를 보이므로, 이와 같은 보고들은 각 인종에서 다시 확인될 필요가 있다. 본 연구에서는 간질로 치료 중인 일부 한국인에서, 몇몇의 MDR1 유전자 단일염기변이와 약제 내성과의 관계를 확인해 보고, 정상 한국인에서 이들 변이의 유전적 특성을 제시하기위해 시행되었다.
대상 및 방법: 대상이 된 단일염기변이는 exon 12, 21, 26에 각각 존재하는 T1236C, G2677A/T, C3435T였으며, 이들을 등록된 188명의 경련 환자들과 104명의 정상인들에서 조사하였다. 환자들을 약제 내성군(RS group, N = 96)과 약제 반응군(RP group, N = 92)으로 분류하였고, 상기 세가지 단일염기변이의 유전자형 빈도(genotype frequency)와 단일염기변이들의 조합인 복합 단일염기변이 빈도 (frequency of combined polymorphisms) 및 단쇄염기서열 빈도(haplotype frequency)를 이들 두 환자군과 정상인군에서 비교하였다. 또한 정상 한국인들을 대상으로 이 세 가지 단일염기변이에서 대립형질 빈도(allele frequency) 및 C3435T 변이 위치에서의 유전자형 빈도와 단쇄염기서열 빈도를 조사해 기존의 타인종들에서 발표된 결과와 비교하였다.
결과: MDR1 유전자의exon 12, 21, 26에 각각 존재하는 T1236C, G2677A/T, C3435T의 세가지 단일염기변이들에서, 세 군간 유전자형의 빈도에는 큰 차이가 없었다. 대상이 된 세가지 단일염기변이의 조합에 의한 복합 단일염기변이 빈도(frequency of combined polymorphisms)는 모두 29종이 확인되었으나 그 빈도는 세 군간에 통계학적으로 유의한 차이가 없다. 단쇄 염기서열은 모두 12종이 예측되었는데, 그 빈도(haplotype frequency) 역시 세 군에서 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 정상인군에서 MDR1 유전자의 세 가지 단일염기변이들의 인종적 특성은 동아시아인과는 유사했으나, 백인과는 상당한 차이를 보였다.
결론: 한국인 간질 환자를 대상으로 한 본 연구에서, exon 12, 21, 26에 각각 존재하는 단일염기변이, T1236C, G2677A/T 및, C3435T의 빈도와 항경련제에 대한 반응 사이에 통계학적으로 유의한 연관성을 발견할 수 없었다. C3435T 변이형의 경우, 이와 같은 결과는 이미 서구에서 발표되었던 내용과는 차이를 보였는데, 이는 단일염기변이 빈도의 인종간 다양성에 기인한 것으로 사료되었다. 본 연구는 정상 한국인에서 상기 단일염기변이의 유전적 특성을 제시하였고, 이를 통해 한국인과 타인종과의 차이를 확인 할 수 있었다.

목차 (Table of Contents)

• Contents
• Abstract = 1
• Introduction = 3
• Subjects and Methods = 5
• Results = 9
• Discussion = 13
• Conclusion = 20
• References = 21
• Tables and Figures = 29
• 국문 초록 = 38