Cardiovascular effect of incretin-based therapy assessed in patients with type 2 diabetes mellitus : systematic review and meta-analysis

국문 초록 (Abstract)

I. 연구 배경
당뇨병은 그 질환의 특성상 췌장 베타세포의 손상으로 인해 만성적이고 진행적인 특성이 있고, 당뇨병의 진행에 따른 미세혈관, 거대혈관 합병증을 갖는다. 이미 심혈관계 질환 발생의 위험이 높은 당뇨병 환자에서, 개별 당뇨치료약제들의 심혈관계 안전성은 더욱 중요하며 당뇨환자 치료에 있어서 개별약제들의 안전성, 유효성 측면에 대한 이해가 필요하다. 또한 혈당조절이 심혈관계 위험성을 낮춘다는 전통적인 연구결과도 최근의 심혈관계질환을 1차결과변수로 둔 무작위임상시험들에서 유의한 보호효과를 보이지 않음에 따라 논란이 되고 있다.
근거중심 의사결정이 중요한 규범으로 자리 잡은 보건의료 영역에서, 좋은 설계에 따라 시행된 무작위임상시험(RCT)과 이러한 다수의 RCT들의 합성된 결과가 타당한 근거를 제공해줄 수 있다. 따라서 인크레틴계 혈당강하제 사용에 따른 심혈관계 안전성을 알아보기 위해 관련된 RCT들의 질을 평가하고, 주의 깊게 모니터링 할 필요가 있다.

Ⅱ. 연구 목적
우리나라에서 사용되고 있는 혈당강하제 신약인 인크레틴 계열 약물(incretin-based therapy; DPP4-inhibitor, GLP-1 Receptor agonist)의 사용과 심혈관계 부작용 발생과의 연관성을 체계적 문헌고찰과 메타분석을 통해 확인하고자 한다.

Ⅲ. 연구내용 및 방법
본 연구에서는 체계적 문헌고찰과 메타분석을 실시하였고, 문헌 검색은 PubMed, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL) 3개의 데이터베이스에서 2014년 8월 검색 시점까지 출판된 결과를 통합하였다. 검색된 문헌들은 연구디자인(무작위임상시험, 임상시험), 결과변수(미리 정한 심혈관계 질환 목록), 환자군(다른 동반질환 없는 18세 이상의 제2형 당뇨병환자), 기간(최소 12주), 시험군(인크레틴 계열 약물요법), 대조군(위약 또는 기타혈당강하제)의 기준에 따라 평가를 시행하였다.

IV. 연구결과
최종 선정된 문헌은 총 75개로, 45,678명의 환자가 포함되었다. 선정된 문헌을 종합하여 인크레틴계 혈당강하제 사용에 따른 심혈관계 질환 발생에 대한 메타분석을 실시한 결과, 오즈비는 0.90 (95% 신뢰구간, 0.81-1.00)으로 심혈관계 발생위험을 약간 낮추는 것을 확인할 수 있었다. DPP-4 inhibitor와 GLP-1 receptor agonist로 세부그룹 분석을 수행한 결과, DPP-4 inhibitor에서 오즈비는 0.87 (95% 신뢰구간 0.78-0.98)로 통계적으로 유의하게 심혈관계질환 발생위험을 낮추는 것으로 나타났고, GLP-1 receptor agonist는 유의한 결과를 나타내지 않았다(오즈비 0.98, 95% 신뢰구간 0.76-1.27).

V. 결론
본 연구 결과, 인크레틴계 혈당강하제 사용이 심혈관계 질환의 발생을 유의하게 낮추는 것으로 나타났고, DPP-4 inhibitor에서 그 강하효과는 더 컸다. 하지만 현재 결론은 확정적이지 않으며 인과성을 알아보기 위해 장기적인 관찰 및 심혈관계 질환 발생을 1차결과변수로 둔 무작위임상시험의 수행이 필요하다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

BACKGROUND: The cardiovascular (CV) safety of any new therapeutic entity (NME) is of importance, particularly if the NME has a potentially negative CV effect and is indicated for the treatment of a chronic and progressive disease such as type 2 diabetes mellitus (T2DM). Considering the high rate of CV risk in diabetes at baseline, it would be essential to ensure that any new antihyperglycaemic agent will not likely increase the CV risk.

OBJECTIVES: This thesis study was conducted to assess the CV risk associated with the use of incretin-based therapy in adult patients with type 2 diabetes mellitus with no other complications.

METHODS: The clinical studies on incretin-based therapy published in medical journals until August 2014 were comprehensively searched using MEDLINE, EMBASE and CENTRAL with no language restriction. The studies were systemically reviewed and evaluated for CV risks using a meta-analysis approach where they meet the following criteria: clinical trial, incidence of predefined CV disease, T2DM with no comorbidities, age > 18 years old, duration at least 12 weeks, incretin-based therapy compared with other antihyperglycaemic agents or placebo. Statistical analyses were performed using a Mantel-Haenszel (M-H) test. The odds ratios (OR) and their 95% confidence interval (CI) were estimated and displayed for comparison.

RESULTS: A total of 75 studies conducted in a sum of 45,648 patients with T2DM were evaluable. The pooled estimate demonstrated a marginal significance in decreased CV risk with incretin-based therapy versus control (M-H OR, 0.90; 95% CI, 0.81-1.00). In subgroup analysis, DPP (dipeptidyl peptidase)-4 inhibitors showed statistically significant reduction of CV risk (M-H OR, 0.87; 95% CI, 0.78-0.98).

CONCLUSIONS: This meta-analysis suggests that incretin-based therapy marginally lowers the CV risk in T2DM patients without complications. DPP-4 inhibitors significantly reduced the CV risk, whereas GLP (glucagonlike peptide) -1 receptor agonist showed no beneficial effect on CV risk. A prospective randomized controlled trial is required to confirm the results of this analysis.