항결핵성 Naphthyridine 유도체들의 2D, 3D 정량적 구조-활성관계(QSAR)

국문 초록 (Abstract)

M. TB에 대한 naphthyridine 유도체들의 항결핵활성에 대한 2D-QSAR, 3차원적 약리점과 3D-QSAR (CoMFA, CoMSIA) 모델을 유도하고 분석, 검토하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

(1) 기질 유도체들에 대한 저해활성 값(Obs.pI50)의 범위는 5.02-6.87 범위의 저해활성 값을 나타내었고 평균 저해활성 값은 5.79이었다. 유도체들 중 3(0bs.pI50=5.02)화합물이 가장 낮은 저해활성을 보여주고 있으며 그리고 28(Obs.pI50=6.87)화합물이 가장 높은 저해활성을 보였다. 또한, 각각의 저해활성에 대한 유도체들의 최고 저해활성과 최저 저해활성 값과의 차이를 비교해 본 결과, 1.85(Obs.pI50)의 편차를 보여주고 있다.

(2) 2D-QSAR 분석에서 모델(Ⅰ)이 신경망 분석과 PLS분석으로 가장 양호한 모델임을 확인하였다. naphthyridine 유도체들은 GP0값은 작을수록 그리고 GP1값이 클수록 저해활성을 증대시킬 것으로 예상된다. 작은 값이기는 하지만 MR6와 logP 상수는 작을수록 그리고 vpol 상수는 클수록 저해활성을 증대시킬 수 있을 것으로 판단된다. 여기에서는 MR상수의 계수가 음의 값(MR<0)을 나타내므로 입체적 영향을 미치는 중요한 요소였다.

(3) 약리점 분석결과 세 개의 HD donor (DA_1, DA_2, DA_3), 한 개의 HD acceptor(AA_4), 세 개의 hydrophobes (HY_5, HY_6, HY_7), 한 개의 positive nitrogen(NP_8) 그리고 한 개의 negative center (NC_9) 를 포함하는 9개의 약리점 형태를 갖음을 확인하였다.

(4) CoMFA 모델은 Pharmacophore based fit 정렬조건과 standard field 가 조합된 조건에서 유도된 모델이 양호한 예측성과 상관성 (q2=0.547 및 r2=0.984)을 나타내었으며 기여 비율은 입체장이 84.8% 그리고 정전기적 장이 15.2% 이였다.

(5) CoMFA 등고도로부터 R2에 치환되어진 pyrrolidin 고리의 4번 위치에 (S) form 으로 입체적인 치환기가 도입되어지고 N 원자가 양하전을 띠고 R1 위치에는 입체적이고 지방족 치환기 보다는 입체적이고 지방족 고리 도입시 활성이 증가 될 것으로 분석되었다..

(6) CoMSIA 분석의 경우, CoMFA에서와 마찬가지로 Pharmacophore based fit 정렬에서 유도되어진 PⅨ의 steric, electrostatic, HB acceptor 그리고 HB donor field가 조합되었을 때 양호한 예측성(q2=0.549)과 상관성(r2=0.962)을 나타내었으며, 기여비율(%)은 입체장이 15.2%, 정전기장이 19.0%, H-bond acceptor 장이 18.4% 그리고 H-bond장이 47.4%이었으며, H-bond aceptor장이 M. TB 저해 활성에 가장 크게 영향을 미치는 요소였다.

(7) CoMSIA 등고도에 의해 R2 치환기인 pyrrolidine C4 S-form 으로 양하전을 띄는 치환체가 도입되고 R1 위치에 음 하전을 띠는 치환체가 도입시 활성이 증대될 것이다. 그리고 수소 받게장과 주게 장에 대한 등고도로서 R2 에 치환되어진 pyrrolidine 고리의 C3의 (R)-form 으로 수소결합 받게장과 주게장 모두 저해활성에 선호되지만 받게장이 도입시 M. TB에 대한 저해활성이 증대 시킬 것으로 분석되었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

The 2D quantitative structure-activity relationships(QSAR), 3D phmarma- cophore and 3D-QSAR(CoMFA & CoMSIA) models between the antitu- berculosis activities against naphthyridine analogues as discussed quantitatively and then obtained the results as follows:

(1) The antituberculosis activities against the substrate molecules were shown in the range of pI50=5.02~6.87 and average inhibition activity was pI50=5.79. The highest inhibition activities 28(Obs.pl50=6.897) and the lowest inhibition activity (Obs.pl50=5.02) among them. And also, deviation between the highest inhibition activity and the lowest inhibition activity with data set compounds was pI50=1.85.

(2) 2D-QSAR model (Ⅰ) was the best model by Neuro network and PLS analysis. It was estimated that as naphthyridine analogues were smaller in GP0 (GP0>0), lager in GP1 (GP1<0) and MR6 with logP were smaller and lager vpol (vpol<0), inhibitory activities against M. TB would increase. Especially the molar refractivity (MR) of substrate molecules influenced inhibitory activities more than steric effect.

(3) In pharmacophore model (M_004) was includes 9 pharmacophore features: 3 HD donors (DA_1, DA2, DA_3), 1 HD acceptor (AA_4), 3 hydrophobes (HY_5, HY_6, HY_7), 1 positive nitrogen (NP_4) and 1 negative center (NC_9).

(4) CoMFA model derived from the combination between standard field of pharmacophore based fit alignment in CoMFA model (cross-validated q2=0.547 and non-cross-validated, r2=0.984) showed higher the predictability and correlation coefficient. And the rate of contribution was electorstatic (15.28%), steric (8.48%) and hydrophobicity (20%).

(5) From CoMFA contour maps, it was judged that C4 position was (s) form and positive charge favor was placed in the position of amino N atom in R2-substituented pyrrolidine, and R1-substituents was steric and cyclo-aliphatic substituents were the better than steric and aromatic substituents, inhibitory activites would increase.

(6) The optimized model PⅨ derived from pharmacophore based fit aligment in CoMSIA. The optimized CoMSIA (PⅨ) model (cross-validated q2=0.5499)and non-cross-validated (r2=0.962), under the condition in combination of steric, electrostatic, H-bond acceptor and H-bond donor field derived. The rate of contribution made by the model was steric (15.2%), electrostatic (19.0%), H-bond acceptor (18.4%) and H-bond donor (47.4), and was high influenced by H-bond acceptor field.

(7) From CoMSIA contour maps, it was judged that C4 position was (s) form and positive charge favor was placed in the position of amino N atom in R2-substituented pyrrolidine and C3 position was (R) form and H-bond acceptor both donor favored, but the bertter H-bond donor substituents will be inhibitory activites increase of M. TB.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. 서론 1
• 가. 결핵과 Quinolone 1
• 나. Quinolone 저해활성 작용 2
• 가) Quinolone의 저해활성 3
• 나) Topoisomerase와 DNA gyrase의 구조 4
• 다) Quinolone과 DNA 및 DNA gyrase의 상호작용 7
• Ⅱ. 재료 및 방법 12
• 가. 2D-QSAR 모델의 유도 12
• 가) 신경망 분석(neuro-network analysis) 12
• 나. 분자 모델링 13
• 다. 분자의 공간정렬 및 약리점 모델 15
• 가) 분자의 최적화 및 공간정렬 15
• 나) 약리점 모델 및 공간정렬 15
• 라. CoMFA 및 CoMSIA 장(field) 계산 17
• 가) CoMFA 분석 17
• 나) CoMSIA 분석 18
• 마. 3D-QSAR 모델 유도, 내부적 및 외부적 검증 18
• 가) 3D-QSAR 모델과 내부적 검증(internal validate) 18
• 나) 외부 검증(external validate) 20
• Ⅲ. 결과 및 고찰 21
• 가. M.TB에 대한 저해활성 21
• 나. 2차원적 구조-활성관계(2D-QSAR) 23
• 가) 2D-QSAR 모델의 분석 23
• 다. 3차원적 구조-활성관계(3D-QSAR) 32
• 가) 약리점 모델 및 분자 공간정렬 33
• 나) 비교 분자장 분석(CoMFA) 37
• 다) CoMFA 등고도 41
• 라) 비교분자 유사성 지수분석(CoMSIA) 42
• 마) CoMSIA 등고도 47
• Ⅳ. 결론 50
• 참고문헌 52
• ABSTRACT 58