Development of New Synthetic Methods for Aromatics and Heterocycles via Benzan nulation and N-Annulation = 벤젠고리화와 N-고리화를 통한 방향족 및 헤테로화합물의 새로운 합성법 개발

국문 초록 (Abstract)

방향족 화합물 및 헤테로고리화합물은 생리활성 천연물 및 의약품에서 광범위하게 존재할 뿐만 아니라 유기합성 화학에서 빌딩 블락으로 널리 사용할 수 있기 때문에 상당한 주목을 받고있다. 이러한 방향족 및 헤테로고리 기반 분자는 항 HIV, 항암제, 항말라리아, 세포독성, 항바이러스제, 수면제 및 항종양과 같은 다양한 생리 활성을 보유하고 있다. 또한 이들은 향수와 자외선 차단제 제품뿐만 아니라 감광제로 널리 사용되고 있다.
그들의 중요성과 광범위한 이용 가능성에 기인해, 벤젠고리화 및 N-고리화를 통해 방향족 화합물과 헤테로고리를 합성하는 몇 가지 방법이 보고되었다. 그렇지만 아직도 방향족 및 헤테로고리를 쉽고 간단하게 합성할 수 있는 전략이 절실히 필요하다. 따라서 이 논문은 전이 금속을 사용하지 않고, 2-하이드록시 벤조페논, 2H-크로멘, 아자잔톤, 퀴놀린, 나프틸리딘 및 4-아릴쿠마린과 같은 생물학적으로 흥미로운 다양한 방향족 및 헤테로 고리의 구축을 위한 새롭고도 효율적인 합성 방법을 개발하는 것을 목표로 하고 있다.
우선, 다양하고 기능화 된 2-히드록시 벤조페논 유도체의 합성을 위해 위치 선택적인 인듐(III)-촉매를 사용한 벤젠고리화 반응이 개발되었다. 이 새로운 프로토콜은 β-엔아미노 카보닐 화합물에 3-포밀크로몬을 이용한 [2 + 2 + 2] 벤젠고리화 및 3-치환 된 크로멘-4-온과의 [4+2] 벤젠고리화를 통해 2-히드록시 벤조페논에 대한 성공적인 효율적인 합성 경로를 제공하였다. 합성된 화합물은 자외선 차단제로 사용가능성이 확인되었다.
다음으로, 살리실 알데히드, 알킨 및 알콜의 3 가지 성분을 반응시켜 다양한 2H- 크로멘 고리화합물을 – 프롤린 유기 촉매를 사용하여 친환경적이며 효율적으로 합성하는 새로운 합성법을 개발하였다. 이 합성법을 더 응용하여, 살리실 알데히드를 2-아미노 벤즈알데히드로 대체하여 다양한 퀴놀린 유도체를 합성 하였다. 또한, 합성된 2-하이드록시-2H-크로멘은 산화 반응을 통해 생물학적으로 흥미로운 쿠마린으로 쉽게 전환 시킬 수 있었다.
더 나아가, 요오드 촉매하에서 2- 아미노 아릴카보닐에 β-엔아미노 카보닐을 반응시켜 피리딘 골격을 가지는 아자잔톤, 퀴놀린, 나프틸리딘 화합물을 합성하는 새로운 합성법을 개발하였다. 이 반응은 마이클 첨가, C-N 결합 형성을 통한 분자 내 고리화 및 물과 아민의 제거를 통해 진행되었다.
마지막으로, 세슘카보네이트 염기하에서 3-치환 된 크로멘-4-온과 1,3-디카보닐 화합물을 반응시켜 4-아릴 쿠마린 유도체를 효율적으로 합성하는 새로운 합성법을 개발하였다. 4-아릴 쿠마린 유도체를 위한 이 프로토콜은 마이클 첨가, 역 마이클 첨가, 1,5-H 전환, 분자 내 고리화, 방향족화 및 락톤화 반응을 통해 진행되었다.
다양한 방향족 및 헤테로고리 제조를 위해 개발된 이 새롭고도 효율적인 전략들은 앞으로 생리 및 약리 활성를 가진 분자의 합성에 널리 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Aromatics and heterocycles have attracted considerable attentions due to not only their wide presence in bioactive natural products and pharmaceuticals, but also to their usefulness in synthetic chemistry as scaffolds and building blocks. These aromatic- and heterocycle-based molecules have been proven to possess diverse bioactivities, such as anti-HIV, anticancer, antimalarial, cytotoxicity, antivirus, hypnotics, and antitumor. They are also used in perfumes and sun protection products, as well as in medical treatment as sensitizers.
Given their significance and broad utilization, several synthetic methods have been reported for the construction of aromatics and heterocycles via benzannulation and N-annulation. However, strategies for the synthesis of aromatics and heterocycles with high efficiency, ease of handling, and good substituent-tolerance are still on demand. Hence, this thesis targets to develop novel and efficient synthetic methods for the construction of biologically interesting diverse aromatics and heterocycles such as 2-hydroxybenzophenones, 2H-chromenes, azaxanthones, quinolines, naphthyridines, and 4-arylcoumarines under transition-metal free conditions.
To start with, a highly regioselective indium(III)-catalyzed benzannulation reaction for diverse and functionalized 2-hydroxybenzophenone derivatives was developed. This novel protocol provides an efficient synthetic route to 2-hydroxybenzophenones from the reaction of β–enamio carbonyl compounds with readily available 3-formylchromones via [2+2+2] benzannulation, or with 3-substituted chromen-4-ones via [4+2] benzannulation. Furthermore, the synthesized compounds were found to be important lead compounds for sun-protection materials.
Next, a green and efficient one-pot synthesis of diverse 2H-chromenes was developed via three-component reaction of salicylaldehydes, alkynes, and alcohols using L-proline as a moderate and green organocatalyst. As an extension of this method, quinolines were synthesized by replacing salicylaldehyde with 2-aminobenzaldehyde. Furthermore, the synthesized products 2-hydroxy-2H-chromenes could be transformed into biologically interesting coumarins through oxidation reaction.
Another, a highly efficient I2-catalyzed reaction of 2-aminoaryl carbonyls with β–enamino carbonyl compounds was developed for the construction of pyridine-containing compounds such as azaxanthones, quinolines, and naphthyridines. The process involves Michael addition, intramolecular cyclization via C-N bond formation, and elimination of H2O and HNMe2.
Finally, an efficient one-pot synthesis of highly functionalized 4-arylcoumarines from the reaction of 3-substituted chromen-4-ones with 1,3-dicarbonyl compounds promoted by Cs2CO3 was developed. The protocol offers an easy and mild route to 4-arylcoumarins through Michael addition, retro-Michael reaction to give the ring-opening intermediate, 1,5-H shift, intramolecular cyclization, aromatization, and lactonization.
These novel and efficient strategies presented for the construction of various aromatics and heterocycles are expected to make progress in the development of biologically and pharmacologically active molecules.

목차 (Table of Contents)

• Part-I Introduction 1
• 1.1 Aromatics and Heterocycles 2
• 1.2 Benzannulation and N-Annulation 3
• Part-II Results and Discussion 9
• 2.1 Synthesis of Diverse 2-Hydroxybenzophenones via Benzannulation 10
• 2.1.1 Introduction 10
• 2.1.2 Results and Discussion 13
• 2.1.3 Conclusion 20
• 2.1.4 Experimental 21
• 2.1.5 References 44
• 2.2 Synthesis of 2H-Chromenes via Organocatalytic Annulation 48
• 2.2.1 Introduction 48
• 2.2.2 Results and Discussion 51
• 2.2.3 Conclusion 59
• 2.2.4 Experimental 60
• 2.2.5 References 81
• 2.3 N-Annulation for Pyridine-containing Azaxanthones, Quinolines and Naphthyridines 89
• 2.3.1 Introduction 89
• 2.3.2 Results and Discussion 92
• 2.3.3 Conclusion 97
• 2.3.4 Experimental 97
• 2.3.5 References 108
• 2.4 Synthesis of Highly Functionalized 4-Arylcoumarins via Benzannulation/Lactonization 114
• 2.4.1 Introduction 114
• 2.4.2 Results and Discussion 116
• 2.4.3 Conclusion 123
• 2.4.4 Experimental 124
• 2.4.5 References 140
• Part-III Conclusions 143
• Part-IV Appendix 145
• List of Publications 150
• List of Papers Presented in Conferences 153
• Korean Abstract (요약 ) 155