Inhibition of transient receptor potential melastatin (TRPM) protects against global cerebral ischemia-induced hippocampal neuronal death = Transient receptor potential melastatin (TRPM)의 억제가 전뇌허혈로 인한 신경세포 손상에 미치는 영향

국문 초록 (Abstract)

전뇌허혈로 인한 신경세포의 손상에는 세포질 내부로의 칼슘과 아연의 과도한 유입, 활성산소종의 생성, 이온들 간의 불균형 등 다양한 병원성 기전이 관여되어 있다. 뇌졸중이나 심장마비 후에 발생하는 허혈 상태 동안, 시냅스 말단의 소포에 존재하는 아연은 시냅스 간극으로 과도하게 방출되며, 여러 다양한 양이온 채널을 통해 세포질 내부로 유입된다. 일시적 수용체 전위 멜라스타틴 채널 (TRPM) 2와 7은 중추신경게에 분포하고 있으며 외부 자극에 의한 산화적 손상, 칼슘 농도의 변화 등에 높은 민감도를 가지고 있다. 일시적 수용체 전위 멜라스타틴 채널 2와 7의 과도한 활성화가 신경염증과 뇌손상 기전에 관련되어 있다는 선행 연구 결과가 보고되었다. 따라서 전뇌허혈로 인한 TRPM2와 7의 조절을 항산화제인 N-acetyl-l-cysteine과 TRPM7의 길항제인 Carvacrol을 사용하여 신경보호효과가 있는지 조사하였다. 실험동물은 희생되기 전까지 NAC를 150mg/kg, Carvacrol을 50mg/kg의 농도로 투여되었다. 전뇌허혈 후 NAC 및 TRPM7 길항제의 투여가 신화적 손상으로 인한 지질 과산화, 미세아교세포 및 성상세포의 활성, 아연의 과도한 축적 및 TRPM2, TRPM7 채널의 과도한 활성화와 같은 세포사멸 기전을 감소시키는 결과를 입증할 수 있었다. 따라서 본 연구는 허혈성 뇌졸중 후 유발될 수 있는 신경세포 손상 기전에 TRPM2와 TRPM7이 관여되어 있으며 이를 조절하는 것이 신경학적 예후를 약화시킬 수 있는 인자임을 시사하는 바이다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

A variety of pathogenic mechanisms, such as cytoplasmic calcium/zinc influx, reactive oxygen species production, and ionic imbalance, have been suggested to play a role in cerebral ischemia induced neuronal damage. During the ischemic state that occurs after stroke or heart attack, it is observed that vesicular zinc can be released into the synaptic cleft, and then translocated into the cytoplasm via various cation channels. Transient receptor potential melastatin (TRPM) 2 and 7 channel is highly distributed in the central nervous system and has high sensitivity to oxidative damage, calcium concentration. Several previous studies have shown that TRPM2 and 7 channel activation contributes to neuroinflammation and brain damage cascades. Therefore, we examined whether anti-oxidant, N-acetyl-l-cysteine (NAC) and carvacrol (TRPM7 antagonist) provides neuroprotection via regulation of TRPM2 and 7, following global cerebral ischemia (GCI). Experimental animals were then immediately injected with NAC (150mg/kg/day), carvacrol (50mg/kg/day) before sacrifice. We demonstrated that TRPM2, 7 inhibition by several compounds reduced activation of GCI-induced neuronal death cascades, such as lipid peroxidation, microglia and astroglial activation, zinc translocation and TRPM2, 7 over-activation. Therefore, modulation of the TRPM2, 7 can be a therapeutic target to prevent ischemia-induced neuronal death.

목차 (Table of Contents)

• Ⅰ. MANUSCRIPT
• 1. INTRODUCTION p 1
• 2. MATERIALS AND METHODS p 7
• 3. RESULTS (SESSION Ⅰ) p 13
• 4. RESULTS (SESSION Ⅱ) p 18
• 5. DISCUSSION p 23
• 6. FIGURES (SESSION Ⅰ) p 28
• 7. FIGURES (SESSION Ⅱ) p 35
• 8. REFERENCES p 47
• Ⅱ. ABSTRACT
• 1. ABSTRACT IN KOREAN p 54
• 1. ABSTRACT IN ENGLISH p 56