가습기살균제 성분의 체내 거동평가 연구(I)

국문 초록 (Abstract)

Ⅰ. 연구목적 및 필요성
(1) 연구목적
○ 방사성동위원소 및 방사선 분석기법을 활용한 Chloromethylisothiazolinone(CMIT)와 Methyliso-thiazolinone(MIT)의 체내 분포 정량 분석 및 영상화 연구를 수행함
(2) 연구의 필요성
○ 호흡기 노출 CMIT/MIT의 체내 거동 및 심층적 독성 연구를 위해 방사성동위원소(14C)가 표지된 CMIT 및 MIT를 활용한 정량 분석 및 영상 연구가 필요함

Ⅱ. 연구개발의 내용 및 범위
(1) 방사성 추적자(radiotracer) 합성
○ CMIT/MIT 생체 거동 및 영상 연구를 위해 방사성동위원소가 표지된 방사성 추적자([14C]CMIT, [14C]MIT)를 합성함
(2) 정량 조직분포(Quantitative Tissue Dissection, QTD) 실험
○ CMIT/MIT 비강 노출시 장기 분포를 조사하기 위하여 방사성 추적자를 비강 노출한 후 0.5, 2, 6, 18, 48, 96시간에 비강(nose), 기도(trachea), 폐(lung), 혈액(blood)을 적출하여 각 조직에 분포하는 방사능(radioactivity)을 정량 분석함
(3) 정량 전신 자가방사영상분석(Quantitative Whole-Body Autoradiogphy, QWBA)
○ CMIT/MIT 비강(IN)/기도(IT)/구강(PO)/정맥(IV) 노출 후 장기 분포를 자가방사영상을 통하여 분석하고 각 영상 슬라이드에서 시간별로 호흡기 장기를 포함한 약 20개 조직의 방사능 농도를 정량 분석함

Ⅲ. 연구 결과
(1) 방사성 추적자 합성
○ [14C]CMIT, [14C]MIT를 각각 방사화학적 순도 98% 이상으로 성공적으로 합성하였음
(2) 정량 조직분포(QTD) 실험
○ 노출 후 0.5시간 이후 CMIT/MIT의 폐 분포(0.21% injected dose) 및 기도 분포를 확인할 수 있음. 본 실험의 결과는 비강에 노출된 CMIT/MIT 폐 도달 여부를 정량 분석하고 정량 전신 자가방사영상분석(QWBA) 실험의 시간대(time points)를 설정하는 기초 결과로 활용됨
(3) 정량 전신 자가방사영상분석(QWBA)
○ 비강 및 기도 노출 실험 결과 노출 0.083시간(5분) 후 기도를 통한 폐 분포(비강 노출: 0.42% injected dose, 기도 노출: 1.87% injected dose) 결과를 영상을 통하여 확인할 수 있음. 또한, 시간대(0.083, 0.5, 6, 48, 196시간)별로 폐를 포함한 주요 생체 조직(간, 심장, 신장, 소장, 대장, 등 약 20개 조직)에서 CMIT/MIT 분포를 정량적으로 분석함

Ⅳ. 연구결과 활용에 대한 건의
○ 본 과제의 결과는 가습기살균제 성분인 CMIT/MIT 비강 노출시 폐 도달 여부에 대한 과학적 증거 자료로 활용 가능할 것으로 기대됨
○ 본 연구의 실험 방법은 생활화학제품(소분자, 고분자, 나노물질, 중금속 등) 유해성평가 플랫폼 구축 및 유해화학물질 체내 독성 동태 분석 범용 기술개발에 활용 가능할 것으로 예상함
○ 본 과제는 CMIT/MIT가 호흡기(비강 및 기도)에 노출되었을 때 주요 생체조직 분포에 대한 정량 분석과 영상결과를 제공하여 CMIT/MIT의 생체 거동 및 호흡기 독성 연구에 활용될 수 있는 새로운 결과를 제시하였으므로 학문적으로 큰 가치가 있을 것으로 판단됨

목차 (Table of Contents)

• 목 차
• 제 출 문 i
• 요 약 문 ii
• 목 차 iv
• 표 목 차 viii
• 그림목차 x
• I. 서론 1
• 1절. 연구 배경 1
• 1. 사회·경제적 배경 1
• 2. 과학·기술적 배경 3
• 2절. 연구 목적 5
• 1. 최종목표 5
• 2. 세부목표 5
• 3절. 연구 필요성 5
• 1. 연구 배경 5
• 2. 방사성동위원소 활용 환경독성물질 평가 연구의 차별성 및 중요성 6
• 4절. 국내·외 연구 현황 7
• 1. 가습기살균제 거동평가 연구 7
• 가. 방사성동위원소 활용 가습기살균제 에어로졸(PHMG) 생체 거동평가 기술 개발 7
• 나. 방사성 추적자를 활용한 CMIT/MIT 정맥 및 피부 노출 평가 연구 8
• 2. 가습기살균제 이 외 국내의 기술개발동향 9
• 가. 디젤 연소 미세먼지 생체 거동평가 연구 9
• (1) 연구 배경 9
• (2) 주요 연구 결과(요약) 및 의의 9
• 나. 의약품 개발 10
• 3. 가습기살균제 이 외 국외의 기술개발동향 10
• II. 연구내용 및 방법 11
• 1절. 연구내용 11
• 1. 방사성동위원소(14C)가 표지된 가습기살균제 성분(CMIT, MIT)의 합성 11
• 2. 실험동물 노출 부위별 합성물질의 생체분포 결과 정량화 11
• 3. 합성물질의 노출 이후 시간대별 체내 장기별 분포 시각화 12
• 4. PHMG(polyhexamethylene guanidine)의 체내거동 결과와 비교 분석 12
• 2절. 연구 방법 13
• 1. 14C 표지된 CMIT 및 MIT 방사성 추적자 합성 13
• 가. [14C]CMIT, [14C]MIT 합성 목표 13
• 나. [14C]CMIT, [14C]MIT 합성 과정 13
• 2. [14C]CMIT/[14C]MIT의 정량 조직분포 분석 14
• 가. 실험에 활용한 동물 모델의 정보 14
• 나. 정량 조직분포 분석을 위한 방사성 추적자([14C]CMIT/[14C]MIT) 배합 14
• 다. 정량 조직분포 분석을 위한 방사성 추적자([14C]CMIT/[14C]MIT) 비강 노출 15
• 라. 비강 노출(intranasal) 과정 16
• 마. 정량 조직분포 실험 과정 16
• 3. [14C]CMIT/[14C]MIT의 정량 전신 자가방사영상분석 및 장기 분포 정량 분석 17
• 가. 실험에 활용한 동물 모델의 정보 17
• 나. QWBA 분석을 위한 방사성 추적자([14C]CMIT/[14C]MIT) 배합 17
• 다. 정량 전신 자가방사영상분석을 위한 방사성 추적자([14C]CMIT/[14C]MIT) 노출 18
• 라. 정량 전신 자가방사영상분석을 위한 노출 과정 18
• 마. 비강.기도.구강.정맥 노출 후 정량 전신 자가방사영상분석 실험 19
• 바. 정량 전신 자가방사영상분석 동물 절편의 장기별 분포 농도 정량 과정 20
• 4. 정량 조직분포 및 정량 전신 자가방사영상분석을 위한 투여 지표 요약 21
• 3절. 연구추진체계 및 연구진 구성 22
• 1. 연구기관의 역할 22
• 2. 과제추진체계 23
• III. 연구결과 및 고찰 25
• 1절. 동물 노출 실험을 위한 방사성 추적자 ([14C]CMIT/[14C]MIT) 합성 및 안정성 분석 결과 25
• 1. [14C]CMIT 합성 결과 25
• 2. [14C]MIT 합성 결과 28
• 3. 동물 실험 전 방사성 추적자([14C]CMIT/[14C]MIT) 순도(안정성) 분석 30
• 2절. 정량 조직분포 실험 결과 및 고찰 33
• 1. [14C]CMIT/[14C]MIT 비강 노출 후 체내 방사능 농도 분석 결과 33
• 2. [14C]CMIT/[14C]MIT 비강 노출 후 체내 방사능 분포 비율 35
• 3. 방사능 농도로 산출한 Kb, Cmax 37
• 3절. 정량 전신 자가방사영상분석 실험 결과 및 고찰 39
• 1. 비강 노출(Intranasal exposure) 39
• 가. 노출 후 0.083시간(5분) 경과 시점 39
• 나. 노출 후 0.5시간(30분) 경과 시점 41
• 다. 노출 후 6시간 경과 시점 43
• 라. 노출 후 48시간 경과 시점 45
• 마. 노출 후 168시간(7일) 경과 시점 47
• 바. 비강 노출 후 시간대별 장기별 방사능 농도 48
• 사. 비강 노출 후 시간대별 장기별 CMIT/MIT 분포량 및 노출용량대비 비율 54
• 2. 기도 노출(Intratracheal exposure) 56
• 가. 노출 후 0.083시간(5분) 경과 시점 56
• 나. 노출 후 0.5시간(30분) 경과 시점 57
• 다. 노출 후 6시간 경과 시점 58
• 라. 노출 후 48시간 경과 시점 59
• 마. 노출 후 168시간(7일) 경과 시점 60
• 바. 기도 노출 후 시간대별 장기별 방사능 농도 61
• 사. 기도 노출 후 시간대별 장기별 CMIT/MIT 분포량 및 노출용량대비 비율 66
• 3. 구강 노출(Oral exposure) 68
• 가. 노출 후 0.083시간(5분) 경과 시점 68
• 나. 노출 후 0.5시간(30분) 경과 시점 69
• 다. 노출 후 6시간 경과 시점 70
• 라. 노출 후 48시간 경과 시점 71
• 마. 노출 후 168시간(7일) 경과 시점 72
• 바. 구강 노출 후 시간대별 장기별 방사능 농도 73
• 사. 구강 노출 후 장기별 CMIT/MIT 분포량(농도, 질량) 및 노출용량대비 비율 79
• 4. 정맥 노출(Intravenous exposure) 81
• 가. 노출 후 0.083시간(5분) 경과 시점 81
• 나. 노출 후 0.5시간(30분) 경과 시점 82
• 다. 노출 후 6시간 경과 시점 83
• 라. 노출 후 48시간 경과 시점 84
• 마. 노출 후 168시간(7일) 경과 시점 85
• 바. 정맥 노출 후 시간대별 장기별 방사능 농도 86
• 사. 정맥 투여 후 장기별 CMIT/MIT 분포량(농도, 질량) 및 노출용량대비 비율 91
• 4절. 정량 전신 자가방사영상분석을 통한 체내 분포 특성 비교 93
• 1. 노출 경로를 통해 얻은 CMIT/MIT 장기 분포 결과 비교 93
• 가. CMIT/MIT 비강 노출 후 폐 도달 가능 경로 93
• 나. CMIT/MIT 기도 노출 후 폐 도달 여부 93
• 다. 노출 후 폐에 잔류하는 방사능 농도 비율 및 분포량에 대한 고찰 96
• 라. 에어로졸 형태로 CMIT/MIT 노출 시 폐 도달 가능성 96
• 2. PHMG(Polyhexamethylene guanidine) 생체 거동평가 결과와 비교 분석 98
• 가. 기도 노출(IT) 후 Cmax 값의 비교 98
• 나. 기도 노출(IT) 후 Kb 값의 비교 98
• 다. 정맥 투여(IV) 후 Cmax 값의 비교 101
• 라. 정맥 투여(IV) 후 Kb 값의 비교 101
• IV. 결론 105
• 1절. 주요 결과 105
• 1. 연구목적 105
• 2. 연구내용 105
• 3. 연구결과 105
• 2절. 연구결과에 따른 결론 106
• 1. 비강 노출 CMIT/MIT 폐 도달 여부 106
• 2. 기도 노출 CMIT/MIT 폐 도달 여부 106
• 3. 구강 및 정맥 노출 CMIT/MIT 생체 거동 106
• V. 연구결과 활용에 대한 건의 107
• 1절. 기대성과 107
• 1. 과학·기술적 측면 107
• 2. 경제·사회적 측면 107
• 2절. 활용방안 107
• VI. 참고문헌 109