Novel computational methods for natural product (NP) research : development of natural compound molecular fingerprint (NC-MFP) & construction of metabolite and plant networks

국문 초록 (Abstract)

천연물 성분은 살아 있는 유기체에 의해 생성된 천연 화합물을 말한다. 많은 신약 후보 물질들이 천연 화합물로부터 유래되었고 특히 식물은 영양 성분 및 의약적 특성이 풍부하기 때문에, 천연물과 생물학적 활성 사이의 관계에 대해 컴퓨터를 이용한 연구가 진행되어 왔다. 컴퓨터를 이용하여 천연물을 현실적으로 연구하기 위해서는 새로운 계산 방법이 필요하다. 본 학위 논문에서는 천연물 기반 약물 개발 및 잠재적인 약용식물 탐색을 위해 컴퓨터를 이용한 새로운 두 가지의 계산 방법을 제안하였다. 첫 번째는 천연 화합물 구조 분류 및 천연 화합물 구조와 생물학적 활성과의 관계를 설명하기 위한 천연 화합물 분자지문 (NC-MFP)을 개발하였다. 두 번째는 잠재적인 약용식물 탐색을 위해 대사물질 네트워크와 식물 네트워크를 구축한 내용이다.

분자 구조를 표현하기 위한 방법은 약물 개발에 활용되어 왔다. 특히 합성 화합물을 기반으로 하는 분자 구조의 생물학적 특성을 설명하기 위해서 여러가지의 위상 설명자(topological descriptor)들이 개발되었다. 천연 화합물 구조는 합성화합물과 비교하여 독특한 구조적 특성을 가지기 때문에 이전에 개발되었던 위상 설명자들은 천연물의 분자구조를 설명하는데 한계가 있다. 이번 연구에서는 생물학적 활성과 관련된 천연 화합물 구조를 설명하기 위해 천연 화합물 분자 지문 (Natural compound molecular fingerprint, NC-MFP)이라고 하는 새로운 분자 지문을 개발하였다. 천연 화합물 분자 지문은 분자 골격 (Scaffold), 분자 골격-조각 연결 지점 (Scaffold-fragment connection point), 그리고 분자 조각 (Fragment)로 구성된 분자 골격 기반의 분자 지문이다. 천연물의 분자 골격 정보는 Bemis and Murko 가 제안한 방법과 천연물 사전 데이터베이스(Dictionary of Natural Product, DNP)의 천연 화합물 분류 시스템을 기반으로 구성하였다. 새로운 천연 화합물 분자 지문에 대한 평가를 위해 2 가지의 이진 분류 작업을 진행하였다. 첫 번째 분류 작업은 상용화 된 화합물 데이터베이스에 있는 정보들로 훈련하여 천연 화합물 구조를 합성 화합물 또는 천연 화합물 구조로 분류하는 작업이다. 두 번째 분류 작업은 7 개의 표적 단백질에서 억제 활성 정보를 포함하는 천연 화합물 구조에 대해 활성인지 비활성인지 분류하는 작업이다. 두 가지 분류 작업에 대한 결과에서 천연 화합물 분자 지문(NC-MFP)이 다른 분자 지문들보다
우수한 성능을 보였다. 따라서 천연물 화합물 분자 지문(NC-MFP)은 천연 화합물 기반 약물 개발에서 가상 스크리닝에 적용 가능한 강력한 분자 지문이다.

약용식물은 다양한 특성을 가지고 치료 목적으로 사용되어 왔다. 약용식물에는 물질 대사로부터 생성된 다양한 대사 산물이 포함되어 있다. 대사 물질들은 물리화학적 및 다양한 화학구조를 가지는 활성 대사물질이기 때문에, 약용식물은 생물학적 또는 치료적인 특성을 가진다. 두 식물 간에 공통 대사 산물을 공유하는 것은 생물학적 또는 치료적인 특성을 공유할 수 있기 때문에, 생물학적 활성과 관련된 식물 관계는 대사물질 함량 유사성 (Metabolite-content similarity)을 기초로 계산될 수 있다. 대사체학의 발전에 따라 대사 산물–식물 연관 정보와 관련된 데이터베이스가 구축되었다. 그러나 연구된 식물에 따라서 알려진 대사 물질의 숫자가 다르기 때문에, 식물의 대사물질 함량 데이터는 불균형 하다. 불균형한 대사물질 함량 데이터를 극복하기 위해서, 대사 물질 네트워크 (Metabolite networ, MN)를 대사물질의 구조적 유사성, 대사 경로 유사성 및 생물학적 기원 유사성을 기반으로 구축하였다. 그 다음 대사 물질 네트워크로부터 식물의 대사 물질을 추론하고 대사 물질 함량 유사성에 기초한 타니모토 거리 (Tanimoto distance)로 식물 간의 관계를 계산하였다. 전 세계 식물들의 잠재적인 약용식물을 탐색하기 위해서 식물 네트워크 (Plant network, PN)를 구축하였다. 잠재적인 약용식물은 식물 네트워크와 예측 점수 (Prediction coefficient score)를 사용하여 탐색되었다. 결과적으로, 예측 점수를 기준으로 10 개의 잠재적인 약용식물을 탐색하였고, 그 중 상위 5 개의 예측된 생물학적 활성은 문헌을 통해 검증하였다. 따라서 대사 산물과 식물을 기반으로 네트워크 구축 및 분석은 잠재적 약용식물 탐색에서 유용한 방법이다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

An ingredient of a natural product (NP) is a natural compound (NC) produced by a living organism. Since many of new drugs candidates are analogous to or derived from the NCs and the plants of NPs usually have rich in the nutritional component or medicinal properties, computer-aided research on the relationship between the NPs and their biological activities have been widely studied. To physically realistically research for NPs using a computer, it is necessary for the novel computational methods. In this thesis, two novel computational methods were developed for exploring new NP-based drugs and the potential medicinal plants. The first study is about the development of Natural Compound Molecular Fingerprint (NCMFP) to classify NC structures and explain between NC structures and their biological activities. The second study is about the construction of metabolite and plant networks to explore potential medicinal plants.

Computational approaches for describing molecular structure have been widely using for drug discovery research. Notably, several topological descriptors have been developed to describe the biological properties of molecular structure based on synthetic compounds. Since the structure of NC has distinctive structural characteristics compared to synthetic compound, developed topological descriptors have limitations in expressing the molecular structure of specific NC. In the first study, novel molecular fingerprint, called Natural Compound Molecular Fingerprints (NC-MFP) was developed for explaining NC structures related to biological activities. The NC-MFP is a scaffold-based molecular fingerprint method that consists of scaffolds, scaffold-fragment connection points (SFCP), and fragments. The scaffolds of NC-MFP constructed based on both the Bemis and Murko (BM) method and the classification system of the Dictionary of Natural Product database (DNP). Two kinds of binary classification tasks were introduced for evaluation purposes. In the result of tasks, NC-MFP outperformed compared with other molecular fingerprints. Therefore, NC-MFP is a potent molecular descriptor for the virtual screening of NC for NP-based new drug development.

Medicinal plants have various medicinal properties and use for therapeutic purposes. Medicinal plants contain various metabolites produced from the metabolism. Since these metabolites are bioactive metabolites with physicochemical and diverse chemical structures, medicinal plants have biological or therapeutic properties. Therefore, since sharing common metabolites between two plants can share biological or therapeutic properties.

With the rapid development of metabolomics, the database related to metabolite-plant relation has been created. However, since the number of known metabolites is different according to the researched plants, the metabolite-content data of plants is unbalanced. In order to overcome the unbalanced metabolite-content data, the metabolite network (MN) was constructed. Then, metabolites of plants were inferred by the MN, and the plant relationship was calculated by Tanimoto distance (Td) based on metabolite content similarity.

To explore the potential medicinal plants from the plants in the world, the plant network (PN) was constructed. The potential medicinal plants were explored from the plants by using the prediction coefficient scores in the PN. As a result, ten potential medicinal plants were explored according to the prediction coefficient score. Of that, the biological activities of the top five plants were validated using the literature. Therefore, the construction of networks based on metabolites and plants would be a useful method for exploring potential medicinal plants.