치료 전환을 허용하는 무작위 배정 임상시험에서 RPSFTM의 검정력 비교 연구

국문 초록 (Abstract)

연구배경 및 목적: 무작위 배정 항암제 임상시험에서 치료 전환이 발생하면 전체 생존시간(OS) 추정에 문제가 발생한다. 이에 치료 전환을 보정하기 위한 통계적 방법들이 개발되었다. 많은 선행 연구에서 치료 전환 보정 방법들을 비교한 결과, 상대적으로 RPSFTM 방법이 작은 편향을 보였다. FDA에서 치료 전환 보정 방법으로 RPSFTM을 권고하고 있다. RPSFTM은 Robins과 Tsiatis(1991)가 처음 제안한 모델로 가속 요인(acceleration factor)을 이용하여 전환된 치료로 인한 생존시간의 손익을 추정하는 것이 주요 특징이다. 그러나 선행 연구에서 RPSFTM과 ITT 분석의 P-value는 동일하다고 설명한다. 즉, RPSFTM이 치료 전환에 따른 검정력 손실을 회복하지 못한다는 의미가 된다. 그러나 이를 뒷받침하는 명확한 수식이 포함되어 있지 않으며 실제 자료에서 RPSFTM과 ITT 분석의 유의성 여부가 동일하지 않은 사례가 있었다. 따라서 실제 자료에서 RPSFTM과 ITT 분석의 P-value가 항상 동일하다는 사실이 불명확하다. 이에 모의실험을 통해 치료전환이 발생한 자료에서 검정력 손실에 대한 RPSFTM의 보정력을 확인하고자 한다. 치료 전환율에 따른 로그순위 검정과 RPSFTM의 검정력 변화를 비교하고자 한다. RPSFTM의 한계점인 “common treatment effect”가정의 만족 여부에 따른 검정력을 비교하고자 한다. 추가로 RPSFTM을 이용하여 시험군으로 치료 전환된 대조군의 반사실적 전체 생존시간(counterfactual survival time)을 추정하여 치료 전환율에 따른 로그순위 검정의 검정력 변화를 확인하고자 한다.

연구내용 및 방법: 모의실험은 1:1 무작위 배정 연구이며, 치료 전환은 대조군에서 시험군으로의 전환만 가능한 것으로 정의하였다. 모집기간 1년, 추적기간 3년, 시험군과 대조군의 중앙값은 각각 24, 18로 정의하였다. 생존시간에 대한 모수는 와이블 분포를 따르며 k(shape parameter)가 1, 2인 경우를 고려하였다. 일반적인 방법과 mixture model을 이용한 자료 생성 방법으로 모의실험 자료를 생성하였다. 치료 전환율(0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%)에 따른 로그순위 검정과 RPSFTM의 검정력 변화를 비교하였다. 또한 “common treatment effect”가정 만족 여부에 따른 RPSFTM의 검정력을 비교하였다. 추가로 RPSFTM을 이용하여 시험군으로 치료 전환된 대조군의 반사실적 전체 생존시간을 추정하여 치료 전환율에 따른 로그순위 검정의 검정력 변화를 확인하였다.

결과: 일반적인 방법으로 생성한 자료와 mixture model을 이용한 자료 모두 RPSFTM에서 “common treatment effect”가정을 만족할 때, 치료 전환율에 따른 검정력은 로그순위 검정의 검정력과 근사한 값을 보였다. 일반적인 방법으로 생성한 자료의 로그순위 검정에서는 치료 전환율이 40%인 경우, k 가 1, 2 일 때 각각 28.9%, 31.3%의 검정력의 손실을 보였으며 RPSFTM에서는 각각 29.1%, 31.3%의 검정력의 손실을 보였다. RPSFTM에서 치료 전환에 따른 검정력 손실을 보정하는 효과는 보이지 않았다. RPSFTM에서 “common treatment effect”가정을 만족하지 않는 경우, 만족할 때 대비 치료 전환에 따른 검정력 손실이 더 컸다. k가 1, 2 일 때 각각 4%, 11% 만큼 검정력 손실의 차이가 있었다. mixture model을 이용한 자료에서도 RPSFTM과 로그순위 검정의 검정력은 근사한 값을 보였다. 또한 RPSFTM에서 “common treatment effect”가정을 만족하지 않는 경우, 만족할 때 대비 치료 전환에 따른 검정력 손실이 더 컸다. RPSFTM을 이용하여 시험군으로 치료 전환된 대조군의 반사실적 전체 생존시간을 추정하여 로그순위 검정의 검정력을 확인하였다. 그 결과, “common treatment effect”가정을 만족하고 사망 시간과 상관없이 치료 전환이 발생한 자료에서 치료 전환율과 상관없이 모든 상황에서 검정력이 80%에 근사하였다.

결론: 치료 전환에 따른 검정력 손실에 대해 모든 결과에서 RPSFTM은 검정력 보정 효과는 없었다. 이는 “common treatment effect”가정을 만족 할 경우, 로그순위 검정과 RPSFTM 검정의 과정이 동일한 의미가 되기 때문이다. “common treatment effect”가정을 만족하고 사망 시간과 상관없이 치료 전환이 발생한 자료에서 RPSFTM을 이용하여 시험군으로 치료 전환된 대조군의 반사실적 전체 생존시간을 추정하여 로그순위 검정을 진행하면 검정력을 보존할 수 있었다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background and Purpose: When a treatment switch occurs in a randomized anticancer drug clinical trial, problems arise in estimating overall survival time(OS). Statistical methods have been developed to correct for treatment switching. As a result of comparing treatment switching correction methods in many previous studies, the RPSFTM method showed a relatively small bias. The FDA recommends RPSFTM as a treatment switching correction method. The RPSFTM is a model first proposed by Robins and Tsiatis(1991), and its main feature is to estimate the gains and losses in survival time due to switched treatment using an acceleration factor. However, according to previous studies, it is explained that the p-value between the RPSFTM and ITT analysis is the same. In other words, it means that RPSFTM does not recover the loss of power due to treatment switching. However, there was no clear formula to support this, and there were cases in which the statistical significance of the RPSFTM and the ITT analysis was not the same in real data. Therefore, it is not clear that the P-values of RPSFTM and ITT analysis are always the same in real data. Therefore, in this paper, through a simulation, we try to confirm the correction power of the RPSFTM for the loss of power of the treatment switch data. In addition, we wanted to compare the power change of the log-rank test and the RPSFTM according to the treatment switching rate. Also, we want to compare the power according to whether or not the “common treatment effect” assumption, which is the limit of the RPSFTM, is satisfied. In addition, by estimating the counterfactual survival time of the control group who switched treatment to the test group using RPSFTM, we tried to confirm the change in power of the log-rank test according to the treatment switching rate.

Contents and Methods: The simulation was a 1:1 randomized study, and treatment switching was defined as only switching from the control group to the test group. The recruitment period was 1 year, the follow-up period was 3 years, and the median of the test group and control group were defined as 24 and 18, respectively. The parameters for survival time follow the weibull distribution, and the case where the shape parameter was 1 or 2 was considered. Simulation data were generated by a general method and a data generation method using a mixture model. The power changes of the log-rank test and the RPSFTM were compared according to treatment switching rates(0%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%). In addition, the power of RPSFTM was compared according to the satisfaction of the “common treatment effect” assumption. In addition, by estimating the counterfactual survival time of the control group who switched treatment to the test group using RPSFTM, the change in power of the log-rank test according to the treatment switching rate was confirmed.

Results: When both the data generated by the general method and the data using the mixture model satisfy the “common treatment effect” assumption in the RPSFTM, the power according to the treatment switching rate showed a value close to that of the log-rank test. In the log-rank test of the data generated by the general method, when the treatment switching rate was 40% and k was 1 and 2, the power loss was 28.9% and 31.3%, respectively, and the RPSFTM showed a power loss of 29.1% and 31.3%, respectively. There was no effect of correcting power loss due to treatment switching in the RPSFTM. In the case where the “common treatment effect” assumption was not satisfied in the RPSFTM, the power loss due to treatment switching was larger than when it was satisfied. When k was 1 and 2, there was a difference in power loss by 4% and 11%, respectively. Even in the data using the mixture model, the power of the RPSFTM and the log-rank test showed approximate values. Also, when the “common treatment effect” assumption was not satisfied in the RPSFTM, the loss of power due to treatment switching was greater compared to when it was satisfied. The power of the log-rank test was confirmed by estimating the counterfactual survival time of the control group that was switched to the test group using the RSSFTM. As a result, the power was close to 80% in all cases regardless of the treatment switching rate in the data where the “common treatment effect” assumption was satisfied and treatment switching occurred regardless of the time of death.

Conclusion: Regarding power loss due to treatment switching, there was no power correction effect of RSSFTM in all results. This is because the process of the log-rank test and the RPSFTM test have the same meaning when the “common treatment effect” assumption is satisfied. In the case of data that satisfy the “common treatment effect” assumption and treatment switching occurred regardless of the time of death, the log-rank test is performed by estimating the counterfactual survival time of the control group who switched treatment to the test group using RPSFTM power could be preserved.

목차 (Table of Contents)

• 국 문 요 약 v
• Ⅰ. 서 론 1
• 1. 연구배경 및 목적 1
• 2. 연구내용 및 방법 5
• Ⅱ. 이론적 배경 6
• 1. ITT(Intention To Treat) 6
• 2. PP(Per Protocol) 7
• 3. 로그순위 검정(log-rank test) 8
• 4. RPSTRM(Rank Preserving Structural Failure Time Model) 10
• Ⅲ. RPSFTM의 검정력 13
• Ⅳ. 모의실험 16
• 1. 모의실험 설계 16
• 1.1. 모의실험 목적 16
• 1.2. 자료의 생성 16
• 1.3. 모의실험 방법 20
• 2. 모의실험 결과 23
• Ⅴ. 결 론 35
• 참고문헌 37