다양한 glycolipid 형태의 pheromone 유도체 합성

국문 초록 (Abstract)

Caenorhabditis elegnas (C. elegans, 예쁜꼬마선충)는 토양에 사는 진핵생물로서 포유류와 유전자의 유사성이 높아서 다양한 생물학적 연구에 이용되고 있다. 이들은 부적합한 환경 하에서 종족 보존과 수명 연장을 위한 수단으로서 비정상적인 성장단계인 dauer larva 상태로 들어가게 된다. 이때 꼬마선충은 휴면 유발 페로몬을 방출하며, 이 페로몬의 구조는 glycolipid형태를 나타낸다. 추출된 pheromone에 순수한 fatty-acid형태의 화합물은 매우 소량 얻을 수 있었다. 그래서 입체선택성 fatty-acid형태의 유도체의 합성이 이루어졌고, 이를 통해 dauer effect가 있음을 확인하였다. 다른 불확실한 분자로부터 더 활성을 가지는 pheromone 유도체의 합성을 통해 새로운 유도체를 설계하고 합성하는 것이 목적이다.Pheromone의 분자 구조를 볼 때 크게 두개의 부분으로 나누어서 생각해 볼 수 있다. 하나는 기본 골격을 형성하는 당부분과 target protein과 중요한 상호작용을 할 것이라 예상이 되는 곁사슬 부분으로 나눌 수 있다.첫째, pheromone trisaccharide 말단 곁사슬을 alkane, methyl ester, halide, epoxide로 바꾼 유도체를 합성하였다.둘째, nature chemical biology의 논문에 따르면, carboxylic acid형태보다 ketone형태가 dauer effect가 150배 정도 더 높은 것으로 밝혀졌다. 여러 가지 다른 길이의 chain을 갖는 monosaccharide형태의 ketone과 disaccharide, trisaccharide ketone 형태의 유도체를 합성하였다.셋째, carboxylic acid 작용기와 chain의 길이를 변경시킨 alkane, alkene, alcohol, amide, ester 유도체를 합성하였다.넷째, 황화수소(H2S)가 C. elegans의 수명과 내열성을 유의하게 증가시킬 뿐만 아니라, 동면을 하지 않고 대사 및 생식활동이 정상으로 유지시킨다는 사실을 알게 되었다. sulfur를 포함하는 화합물의 분류 중 thioglycolipid는 anticancer와 antiinfective activity를 가지고 있다고 보고된 바 있다. Chain 길이를 변화시킨 monosaccharide의 sulfur 유도체와 trisaccharide sulfur 유도체를 합성하였다.마지막으로, cinnamoyl 구조를 갖는 많은 화합물들이 anticancer, antitumor activity를 갖는 것으로 알려져 있다. (E)방향성의 cinnamoyl 유도체로 기본 당 골격을 변화시킨 monosaccharide, disaccharide를 합성하였다.C. elegans is eucaryotic nematode which lives in soil and because of its high genetical similarity with mammals, it is used in biologic research. When faced with overcrowding or starvation, C. elegans enters into a dauer larva stage, a means to preserve the species and extended life. According to former study, a glycolipid-formed pheromone produced by C. elegans playes a crucial role to induce itself into the dauer stage.The extracted pheromone is a partially pure fatty-acid like product obtained in very low yield. And total stereospecific synthesis of this fatty-acid like product was completed and its dauer-inducing effect was confirmed. Since the synthetic pheromone might be more active when associated with other unidentified molecules, preparation of various derivatives comes to a major research object.The molecular structure of this pheromone has two important parts-a carbohydrate-formed core part and a fatty side chain part which has important interaction with target protein .First, the carboxylic acid group of side chain of pheromone trisaccaride was changed into alkene, alkane, aldehyde, alcohol, carboxylic acid, methyl esters.Second, according to Nature chemical biology, Ketone forms are roughly one hundred fifty order of magnitude more potent at inducing dauer formation than a carboxylic acid. The monosaccharides with different length of side chain was changed ketone and disaccharide, trisaccharide ketone derivative.Third, the carboxylic acid group of side chain was changed into alkene, alkane, alcohol, carboxylic acid, methyl ester or amide compounds with different chain length.Fourth, Hydrogen sulfide has now been shown to significantly increase life span and heat tolerance in the nematode worm, or C. elegans. Containing a sulfur atom, Thioglycolipid possess anticancer and antiinfective activity. The monosaccharides with different length of side chain was changed sulfur and disaccharide, trisaccharide sulfur derivative.Finally, α,β-unsaturated ketone serve as the core moiety in several natural ligands for covalent bonding with many receptors. Coupling of cinnamoyl moieties could result in the possess anticancer, antitummor activity. Monosaccharide, disaccharide (E)- stereospecific cinnamoyl derivatives with changes of the core carbohydrate part were synthesized.In summary, 51 novel derivatives of pheromone were prepared.