의료용고분자를 이용한 난용성약물의 생체이용률 증진에 관한 연구 = Study on the Enhancing Bioavailibility of Poorly Water-Soluble Drugs using Medical Polymers

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To overcome solubility of poorly water soluble drugs, we prepared solid dispersions containing nanoparticles of water insoluble pranlukast using spray dryer. These solid dispersions formulated to improve the dissolution of pranlukast. PVP-K30 used as a water soluble carrier for the solid dispersion and poloxamer used as a surfactant. Characterization of pranlukast solid dispersion analyzed by scanning electron microscope(SEM), differential scanning calorimeter(DSC) and particle size analyzer. SEM and DSC were found that pranlukast is amorphous in solid dispersions. Particle size analyzer was used to investigate size of pranlukast in solid dispersions. The in vitro dissolution rate of pranlukast solid dispersion was significantly higher than the conventional drugs(OnonⓇ and PrakanonⓇ), as 11~33 folds. This studies illustrated the potential use of solid dispersion for the delivery of poorly water soluble drug, such as pranlukast by the oral route.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

5-Fluorouracil(5-FU) has been widely used to treat cancer as types of iv and oral adminstration. However, it induces many side effects and has short half-life time of 10-20 minutes. Furthermore, it has low bioavailability of 20 % due to the hepatic first pass effect. Therefore, we developed novel TDDS using hydrogel and microneedle system. 5, 8 and 10% w/v of Carbopol 940NF was added in hydrogel containing 5-FU to improve permeability. Viscosity of hydrogel increased with increase of Carbopol contents. We applied these novel DDS to hairless mice skin treated and untreated with microneedle system and evaluated drug permeability into skin. The hydrogel containing 8% w/v Carbopol showed best permeability among three groups. We concluded viscosity of drug acts important factor in permeability into skin and bioavailability could be improved through our novel TDDS.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

In this study, a multi-layered pellet was composed of a seed layer including a waterswellable agent and a drug layer containing doxazosin as a model drug, a porous membrane and a castor oil layer to control drug release. The pellet is prepared by a fluidized bed coating method. To confirm drug release from polymer blending in multi-layered pellet system, it is prepared by containing different ratio such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)：ethyl cellulose (EC) in drug layer and cellulose acetate (CA) : Eudragit RS in membrane. Also, to confirm the effect of oil in drug release, castor oil is coated. As a result, we observed regularly spherical pellet with diameter of 1500 μm. Release pattern of drug is confirmed by dissolution tester in aqueous media. The more the ratio of EC in drug layer, CA in membrane, and castor oil layer in pellet, the less the drug release is observed. Formation and the amount of pores in membrane is observed by SEM.

목차 (Table of Contents)

• 제 1 장 서 론 1
• 1-1. 서 론 1
• 1-2. 약물전달시스템의 종류 5
• 1-2-1. 경구형 약물전달제제 6
• 1-2-2. 경피흡수형 약물전달제제 6
• 1-2-3. 주사형 약물전달제제 7
• 1-2-4. 폐흡입형 약물전달제제 7
• 1-2-5. 점막투여형 약물전달제제 8
• 1-3. 약물의 방출제어 8
• 1-3-1. 지속성형 약물방출기술 9
• 1-3-2. 제어형 약물방출기술 10
• 1-3-3. 표적지향적 약물전달기술 10
• 1-4. 생분해성 및 생체적합성 고분자를 이용한 약물전달기술 10
• 1-5. 생체이용률 조절 기술을 이용한 약물 전달 기술 12
• 1-6. 경피약물전달시스템 14
• 1-6-1. 피부의 기능 16
• 1-6-1-1. 피부의 표면 16
• 1-6-1-2. 피부의 구조 17
• 1-6-1-3. 피부의 생리기능 19
• 1-6-1-3-1. 보호작용 19
• 1-6-1-3-2. 감각작용 20
• 1-6-1-3-3. 분비․배출작용 20
• 1-6-1-3-4. 체온 조절작용 20
• 1-6-1-3-5. 흡수작용 21
• 1-6-1-3-6. 저장작용 및 비타민 D 형성작용 21
• 1-6-2. 수동적 경피 약물전달 시스템 21
• 1-6-2-1. DIA(Drug in Adhesive) 형태 22
• 1-6-2-2. 저장고 형태 23
• 1-6-3. 능동적 경피 약물전달 시스템 23
• 1-6-3-1. 에너지 적용된 경피 약물전달 시스템 24
• 1-6-3-2. 최소 침습 경피 약물전달 시스템 24
• 1-6-3-3. 각질층제거 경피 약물전달 시스템 25
• 1-7. 참고문헌 25
• 제 2 장 프란루카스트와 폴리(N-비닐피롤리돈)의 나노고체분산체에 의한 용출률 개선 39
• 2-1. 서 론 39
• 2-2. 실험 41
• 2-2-1. 실험재료 41
• 2-2-2. 나노고체분산체의 제조 41
• 2-2-3. 약물 함량 측정 41
• 2-2-4. 고체분산체의 형태학적특성 42
• 2-2-5. 결정화도 분석 42
• 2-2-6. 입자크기 분석 42
• 2-2-7. HPLC 조건 43
• 2-2-8. 생체 외 방출거동 43
• 2-3. 결과 및 고찰 44
• 2-3-1. 고체분산체의 제조 및 약물함량 측정 44
• 2-3-2. 고체분산체의 표면관찰 44
• 2-3-3. 고체분산체의 결정학적 분석 45
• 2-3-4. 입자경 분석 46
• 2-3-5. 생체 외 방출거동 46
• 2-4. 결 론 47
• 2-5. 참고 문헌 48
• 제 3 장 5-FU 하이드로겔을 이용한 생체외 피부투과거동 59
• 3-1. 서 론 59
• 3-2. 실 험 60
• 3-2-1. 시약 및 재료 60
• 3-2-2. 실험기기 61
• 3-2-3. 피부전처리 61
• 3-2-4. 파이크로니들에 의한 피부처리 62
• 3-2-5. H&E 염색을 통한 피부손상도 확인 62
• 3-2-6. 5-FU의 하이드로겔 제제 62
• 3-2-7. FITC를 이용한 형광이미지 63
• 3-2-8. 5FU 하이드로겔의 생체 외 투과거동 63
• 3-2-9. HPLC 분석 63
• 3-3. 결과 및 고찰 64
• 3-3-1. H&E 염색을 통한 피부의 손상정도 확인 64
• 3-3-2. 하이드로겔 점성에 따른 투과도 64
• 3-3-3. 점도와 마이크로니들 처리형태가 미치는 영향 65
• 3-3-4. FITC-5-FU의 피부투과 66
• 3-4. 결 론 66
• 3-5. 참고문헌 67
• 제 4 장 고분자 블렌딩을 이용하여 제조된 독사조신 다중층 펠렛의 약물방출제어 78
• 4-1. 서 론 78
• 4-2. 실 험 80
• 4-2-1. 시약 및 재료 80
• 4-2-2. 펠렛의 제조 81
• 4-2-3. 코팅된 펠렛의 용출실험 82
• 4-2-4. HPLC 분석 82
• 4-2-5. 함량 분석 및 표준검정곡선 제조 83
• 4-2-6. 다공성막의 제조 83
• 4-2-7. SEM 측정 84
• 4-3. 결과 및 토론 84
• 4-3-1. 펠렛의 제조와 모폴로지 84
• 4-3-2. 펠렛의 약물방출거동 85
• 4-3-3. EC에 따른 약물의 방출거동 85
• 4-3-4. CA와 EudragitⓇ RS의 비율에 따른 약물의 방출거동 86
• 4-3-5. 다공성막의 모폴로지 87
• 4-3-6. 피마자유에 따른 약물의 방출거동 87
• 4-3-7. 제조된 펠렛의 모폴로지 87
• 4-4. 결 론 88
• 4-5. 참고문헌 88
• 제 5 장 결 론 102
• 제 6 장 향후 계획 103
• 감사의 글 104