1,2,4-triazole 유도체의 고리화 반응에 의한 fluconazole 합성 시의 수율 개선 연구

국문 초록 (Abstract)

진균 세포의 14α-demethylase를 선택적으로 억제하여 진균의 세포막 구성 성분인 ergosterol의 합성을 막는 fluconazole은 인체에 안전 및 부작용이 다른 항진균제 제품에 비해 매우 적고 진균 감염에 탁월한 효과를 발휘하며 국부 또는 전신에 모두 사용이 가능한 제품이다. 또, 가격 경쟁력이 높은 제품으로 항진균제 시장에서 주도하고 있다.
반면, 높은 수요에도 불구하고 fluconazole은 복잡한 제조공정과 낮은 수율이문제점으로 대두되면서, 최근 fluconazole 합성을 위한 다양한 공정 연구가 진행되고 있다. 특히 합성과정에서 이성질체의 발생량이 커서 순수한 제품을 분리 및 정제하기가 곤란하였다.
따라서 본 연구에서 epoxy mesylate에 hydrazine monohydrate와 formamide, acetic acid를 사용하여 1,2,4-triazole 유도체의 고리화 반응을 통해 fluconazole을 합성하고자 하였으며, 이 공정을 최적화하여 높은 수율로 고순도의 flu -conazole을 얻고자 하였다. 공정은 총 3단계로, 1단계인 hydrazine derivative 공정에서 반응온도와 반응시간을, 2단계인 crude fluconazole 공정은 반응온도와 반응시간, solvent (acetic acid)량을 공정 변수로 높은 수율을 찾고자 하였으며, 미국약전 적합기준을 위해 3단계 refine 공정을 진행하였다.
1단계 공정조건은 반응온도 55℃, 반응시간 2시간에서 수율이 89.2%로 우수하였으며, 2단계 공정조건은 반응온도 150℃, 반응시간 5시간, Solvent 0.5vol에서 수율이 81.4% 로 우수하였다. 마지막 refine 공정을 통하여 최종 수율 57.4%, 순도 99.9%의 fluconazole을 제조하였으며, 분석기기를 통하여 분석한 결과 fluconazole임을 확인하였다. 따라서 본 공정조건은 의약 산업화에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.