류마티스관절염 환자에서 파골세포의 분화 및 비스포스포네이트의 영향 = The Osteoclast Development in Patients with Rheumatoid Arthritis and the Influence of the Bisphosphonate on Its Development

국문 초록 (Abstract)

목적: 첫 번째, 류마티스관절염과 골다공증 환자들의 말초혈액단핵구에서 파골세포의 분화 정도를 분석하였다. 두 번째, 류마티스관절염 환자와 나이가 비슷한 골다공증 환자, 그리고 젊은 정상인을 대상으로 비스포스포네이트의 단기간 처리가 파골 세포 생성 및 관련된 사이토카인의 발현에 미치는 영향을 비교하고자 하였다. 방법: 미국류마티스협회의 기준에 의해 진단된 류마티스관절염 12명과 그들과 나이가 비슷한 일차성 저골밀도 환자 12명을 대상으로 하였다. 이들에서 사이토카인 발현과 파골세포의 분화의 정도를 관찰하였다. 두 번째 실험에서는 혈청양성 저골밀도 류마티스관절염 환자와 나이가 비슷한 일차성 골다공증, 젊은 정상성인, 각각 6명씩에서 말초혈액단핵구를 얻었다. 이들 세포에서 사이토카인의 발현 정도는 real time RT-PCR로 확인하였고, tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) 양성거대세포의 형성과 칼슘판의 흡수구멍형성을 측정하여 파골 세포의 발현과 그 기능을 확인하였다. 각각의 실험은 24시간 비스포스포네이트 처리 전후로 시행하여 그 효과를 관찰하였다. 결과: 첫 번째 실험의 경우 기본적인 사이토카인 mRNA의 발현과 TRAP 양성 거대세포의 형성과 흡수구멍의 형성 정도는 류마티스관절염 환자와 일차성 골다공증 환자 사이에 차이가 없었다. 두 번째 실험은 비스포스포네이트 단기처리 후 macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), interferon-γ (IFN-γ) 등의 mRNA 발현은 증가하였고 receptor activator of nuclear factor-κB (RANK), cathepsin K, TRAP 등의 발현은 세 그룹 모두에서 감소하였다. 그 중 IL-6와 IFN-γ의 증가가 가장 저명하였다. IL-1 mRNA 의 발현은 변함이 없었다. 그들의 비스포스포네이트에 의한 mRNA 변화는 증가와 감소 모두 IL-6를 제외하면 류마티스관절염 환자에서 전반적으로 그 변화폭이 적었다. 세 그룹 모두에서 TRAP 양성 거대세포의 발현과 흡수구멍의 생성은 현저히 저해되었다. 결론: 비스포스포네이트는 말초혈액단핵구에서 염증성사이토카인의 발현을 증가시켰다. 사이토카인의 변화 중 가장 두드러진 것은 INF-γ의 증가였다. 이 결과는 IFN-γ가 T세포를 통한 파골세포 생성저해의 매개체일 수 있다는 것을 시사한다. 이들 사이토카인의 반응은 다른 그룹에 비해 류마티스 관절염 환자에서 의미 있게 감소하였다. 비스포스포네이트의 단기 처리는 파골세포의 발달을 전구세포 단계에서 저해하여 후속되는 배양에서 파골세포의 발현을 억제하였다. 그러나 이 반응도 다른 그룹에 비해 류마티스관절염 환자에서 의미 있게 감소하였다. 그러므로 류마티스관절염 환자에서 발생하는 골다공증과 골미란의 감소에 비스포스포네이트가 도움을 주며, 특히 골다공증이 동반된 경우를 치료할 때는 그 용량이나 투여방법을 파제트병이나 전이성종양의 경우처럼 더욱 강력하여야 할 필요가 있다.

참고문헌 (Reference)

1 "Zoledronic acid protects against local and systemic bone loss in tumor necrosis factor- mediated arthritis" 50 : 2327-2337, 2004

2 Redlich K, "Tumor necrosis factor alpha-mediated joint destruction is inhibited by targeting osteoclasts with osteoprotegerin" 46 : 785-792, 2002

3 "The mechanism of osteoclast differentiation from macrophages: possible roles of T lymphocytes in osteoclastogenesis" 21 : 337-343, 2003

4 "Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis" 50 : 2338-2346, 2004

5 "TRANCE/ RANKL knockout mice are protected from bone erosion in a serum transfer model of arthritis" 159 : 1689-1699, 2001

6 "T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RANKL and IFN-gamma" 408 : 600-605, 2000

7 Hall GM, "Risk of vertebral fracture in women with rheumatoid arthritis" brmedj1993;306

8 Itonaga I, "Rheumatoid arthritis synovial macrophage osteoclast differentiation is osteoprotegerin ligand-dependent" 192 : 97-104, 2000

9 Lane NE, "Rheumatoid arthritis and bone mineral density in elderly women. The Study of Osteoporotic Fractures Research Group" 10 : 257-263, 1995

10 "RANK ligand and interferon gamma differentially regulate cathepsin gene expression in pre- osteoclastic cells" 328 : 756-763, 2005

11 Molenaar ET, "Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission" 50 : 36-42, 2004

12 Dequeker J, "Osteoporosis in rheumatoid arthritis" 13 : S21-S26, 1995

13 Gough A, "Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis" 25 : 1282-1289, 1998

14 Hirayama T, "Osteoclast formation and activity in the pathogenesis of osteoporosis in rheumatoid arthritis" 41 : 1232-1239, 2002

15 "Molecular cloning of human cDNA for cathepsin K: novel cysteine proteinase predominantly expressed in bone" 208 : 89-96, 1995

16 Ritchlin CT, "Mechanisms of TNF-alpha- and RANKL-mediated osteoclastogenesis and bone resorption in psoriatic arthritis" 111 : 821-831, 2003

17 "Joint erosion in rheumatoid arthritis: interactions between tumour necrosis factor alpha, interleukin 1, and receptor activator of nuclear factor kappaB ligand (RANKL) regulate osteoclasts" 63 : 354-359, 2004

18 Cortet B, "Is bone turnover a determinant of bone mass in rheumatoid arthritis?" 25 : 2339-2344, 1998

19 "Interleukin-6 and tumornecrosis factor alpha levels after bisphosphonates treatment in vitro and inpatients with malignancy" 18 : 133-139, 1996

20 Gravallese EM, "Identification of cell types responsible for bone resorption in rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis" 152 : 943-951, 1998

21 "Human osteoclast formation and activity in vitro: effects of alendronate" 13 : 1721-1729, 1998

22 Gough AK, "Generalized bone loss in patients with early rheumatoid arthritis" 23-7, lancet1994;344

23 "Fractures after rheumatoid arthritis" 1353-61, arthritisrheum1984;27

24 Van Oosterhout M, "Clinical efficacy of infliximab plus methotrexate in DMARD naive and DMARD refractory rheumatoid arthritis is associated with decreased synovial expression of TNF alpha and IL18 but not CXCL12" 64 : 537-543, 2005

25 "Bone matrix constituents stimulate interleukin-1 release from human blood mononuclear cells" 221-8, jclininvest1991;87

26 van Riel PL, "Bone mass in patients with rheumatoid arthritis" 826-32,

27 Walsh NC, "Bone loss in inflammatory arthritis: mechanisms and treatment strategies" 16 : 419-427, 2004

28 "An in vitro and in vivo study of cytokines in the acute-phase response associated with bisphosphonates" 61 : 386-392, 1997

29 "Alendronate reduces serum TNFalpha and IL-1beta, increases neutrophil counts, and improves bone mineral density and bone metabolism indices in patients with chronic idiopathic neutropenia (CIN)-associated osteopenia/ osteoporosis" 22 : 577-587, 2004

30 Kong YY, "Activated T cells regulate bone loss and joint destruction in adjuvant arthritis through osteoprotegerin ligand" 402 : 304-309, 1999