Melatonin attenuates KA-induced learning impairment via activating melatonin MT₂receptor = Kainic acid에 의해 유도된 인지기능 손상에 대한 Melatonin의 MT₂수용체의 활성화를 통한 보호 작용

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Accumulating evidences suggested that melatonin, a pineal hormone, possesses antioxidant, neuroprotective, and cognitive enhancing effects. Although previous reports indicated that increase in neuronal cell adhesion molecule (NCAM) expression is related to the cognitive enhancing effect of melatonin, it remains to be determined whether melatonin receptor is involved in melatonin-mediated cognitive enhancing effect. In order to extend our understanding, effect of melatonin on the kainic acid (KA)-induced learning impairment was examined in this study.
Treatment with sub-convulsive dose of KA (0.04㎍/head, i.c.v.) did not show convulsive behavior or significant neuronal cell loss in the hippocampus of mice. However, this dose of KA induced significant memory impairment as evaluated by Morris water maze and passive avoidance task. Repeated treatment with melatonin (10 mg/kg, i.p.) significantly attenuated memory impairment induced by KA, and this cognitive enhancing effect of melatonin was significantly reversed by melatonin MT₂ receptor antagonist (4P-PDOT), but not by melatonin MT₁/MT₂ receptor antagonist (luzindole) or melatonin MT₃receptor antagonist (prazosin). Consistently, hippocampal melatonin MT₂ receptor protein expression was significantly reduced by KA injection, and treatment with melatonin significantly blocked KA-induced reduction in the MT₂ receptor expression. However, KA treatment did not affect melatonin MT₁ receptor expression.
KA-induced memory impairments were concomitant with significant hippocampal cholinergic dysfunction (decreases in acetylcholine, choline acetyltransferase, and muscarinic M1 receptor expression) and increase in oxidative stress markers (lipid peroxidation, protein oxidation, and reactive oxygen species). In addition, hippocampal expressions of the glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), NCAM, polysialic acid-NCAM (PSA-NCAM), protein kinase C (PKC) βI and βII subunits, and phospho-calcium/calmodulin-dependent kinase II (CaMK II) were significantly decreased by KA treatment. Treatment with melatonin significantly attenuated these changes induced by KA, and melatonin-mediated attenuation was significantly reversed by melatonin MT₂ receptor antagonist (4P-PDOT).
In summary, these results suggest that melatonin ameliorates KA-induced learning impairments via activating MT₂receptor.

국문 초록 (Abstract)

송과선에서 분비되는 호르몬인 melatonin은 항산화, 신경보호, 인지기능향상 효과 등을 가지고 있다고 널리 알려져 있다. 비록 이전 연구에서 neural cell adhesion molecule (NCAM)의 발현의 증가가 melatonin의 인지기능 향상과 관계된다는 보고는 있지만, melatonin에 의한 인지기능 보호효과에 있어서 melatonin 수용체의 역할은 정해진 것이 없다. 좀 더 나은 이해를 위해, 본 연구에서는 kainic acid에 의해 유도되는 인지기능 손상에 대한 melatonin의 효과를 실험하였다.
경련을 일으키지 않는 용량의 KA (0.04㎍/head, i.c.v.)의 처리는 경련이나 해마부위에서의 유의적인 신경손상을 나타내지 않았다. 하지만 이 용량에서의 KA는 Morris water maze와 passive avoidance task에서 유의적인 기억력 손상을 일으켰다. 반복적인 melatonin (10 mg/kg, i.p.)의 처리는 KA에 의해 유도된 기억력 손상을 유의적으로 막아주었고, 이러한 melatonin의 인지기능 향상효과는 melatonin MT₂수용체 길항제 (4P-PDOT)에 의해 반전되었지만, melatonin MT₁수용체 길항제 (luzindole)이나 melatonin MT₃수용체 길항제 (prazosin)는 영향을 미치지 못했다. 해마의 MT₂수용체의 단백 발현은 KA에 의해 유의적으로 감소되었고, melatonin의 처리는 KA에 의한 MT₂수용체 발현의 감소를 유의적으로 막아주었다. 하지만 KA의 처리는 melatonin MT₁수용체의 발현에는 영향을 미치지 않았다.
KA에 의해 유도된 기억력 손상은 유의적으로 해마의 choline성 신경손상 (acetylcholine, choline acetyltransferase, muscarinic MT₁ 수용체 발현 등의 감소)과 oxidative stress의 markers (지질과산화, 단백산화, 활성산소종)의 증가를 수반하였다. 게다가 해마의 glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), NCAM, polysialic acid-NCAM (PSA-NCAM), protein kinase C (PKC) βⅠ과 βⅡ, phosphor-calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ (CaMK Ⅱ)의 발현들도 KA의 처리에 의해 감소되었다. Melatonin의 처리는 KA에 의한 이러한 변화를 유의적으로 막아주었고, melatonin MT₂수용체 길항제 (4P-PDOT)에 의해 반전되었다.
요약하자면, 이러한 결과들은 melatonin은 MT₂수용체를 활성화시킴으로써 KA에 의해 유도되는 인지기능 손상을 막아준다는 것을 알려준다.

목차 (Table of Contents)

• 1. Introduction = 1
• 2. Materials and methods = 4
• 3. Results = 16
• 4. Discussion = 43
• 5. Reference = 47