Clinical Genome Data Model towards Precision Medicine

국문 초록 (Abstract)

진료 현장에서 의사결정을 내려야 하는 임상의에게 개인 유전체 정보를 다른 임상 근거들과 통합하여 보다 쉽게 다룰 수 있도록 구조화하여 지원하는 것은 정밀의학 구현을 위한 의료정보학의 주요 과제 중 하나이다. 차세대 염기서열 분석법과 같은 대량신속처리 유전체 기술의 등장과 그에 따른 해석정보의 축적으로 정밀 의학 및 개인 맞춤형 의학으로의 전환이 가시화 되는 듯 보였으나, 차세대염기서열 분석 기술 기반의 개인유전체 정보의 임상 활용은 여전히 제한적이다. 선행연구에서는 임상현장에서 유전체정보의 활용이 더딘 이유로 의료 전문가와 생물정보학자들 사이의 지식 격차, 진료 현장과 생물정보학 작업절차 간의 분리, 유전체 데이터만의 독특한 양적, 질적 자료구조의 특성과 같은 복합적인 원인을 제시하고 있다. 이러한 문제를 해결하고자 하는 시도로서 개인유전체정보를 병원정보시스템에 통합해야 한다는 요구가 높아지고 있으나 임상현장에서 활용하는 것을 목적으로 하는 지속가능하고 상호운용가능한 저장, 관리, 처리 방식에 대한 구체적인 논의는 부족한 실정이다.
본 연구에서는 임상정보시스템에 개인 유전체 정보가 통합되어 임상에 적용되기까지 현재의 장벽들을 문헌고찰을 통해 재탐색하고 관련된 개념과 방법들을 고찰하였다. 그리고 차세대 염기서열 분석방법을 기반으로 한 데이터를 어떻게 임상에서 활용하기 쉽도록 저장하고 처리하고 전달할 것인가 하는 당면한 과제에 단계적으로 접근하였다. 정보시스템 설계에 있어 데이터 모델의 설계는 최종시스템의 기능이 데이터 모델에 표현된 정보량 안에서 제한된다는 점에서 가장 일차적이며 중요한 단계이다. 따라서 1장에서는 다학제적 논의를 통해 임상의사결정에 활용할 수 있는 유전체 지식표현을 논리적 데이터모델의 형태로 도출하여 차세대염기서열분석기술 기반의 임상유전체데이터모델(cGDM; clinical Genome Data Model)을 제안하였다. 2장에서는 약물치료를 개인별로 최적화하기 위해 이용 가능한 유전체검사결과를 사용하는 방법에 대한 지식체인 CPIC guideline을 구조화하여 1장에서 구축한 환자의 유전체 정보와 데이터 레벨의 정보흐름을 구현함으로써 모듈 방식의 약물유전체 임상의사결정지원시스템을 제시한다. 3장에서는 생명정보학에서 임상적 의미를 드러내는 발견들이 지속됨에 따른 명명체계의 다양함을 수용하는 확장 체계의 하나로서 HLA gene에 대한 구조화된 정보 설계와 구현을 다루었다. 즉, HLA nomenclature를 대상으로 지식표현을 설계, 확장하여 임상유전체데이터모델의 지속가능성과 확장성을 검증하였다.
본 연구에서는 중개과학으로서 의료정보학이 정밀의료에 기여할 수 있는 다학제적공간을 탐색하고 정보시스템의 지식표현, 기능구현, 사용성 측면을 포괄하는 접근을 시도하였다. 본 연구의 결과로 제시된 임상유전체데이터모델은 논리적인 데이터모델 수준에서 설계되어 기존 병원정보시스템에 사용된 개발 언어에 제약을 받지 않고 데이터 수준의 확장체계로 활용할 수 있다. 즉, 정형화된 데이터를 기반으로 임상정보를 처리하는 기존의 다양한 정보시스템 아키텍쳐의 설계에 통합되어 각 기관 혹은 사용자의 필요에 맞게 CDSS나 서식에 연결하는 등 다양한 기능의 구현을 지원할 수 있다. 또한 연구용 데이터의 수집과 분석에 사용될 수도 있어 개인유전체분석결과를 실질적인 데이터 순환 사이클에 연결하는 데 기여할 수 있다. 궁극적으로, 의료전문가와 정보를 활용한 임상의사결정간의 지적상호작용을 지원하는 데이터 계층 인프라를 제공한다.

다국어 초록 (Multilingual Abstract)

Background The transition to precision medicine and personalized medicine is accelerating owing to progress in genomic technology and the consequent accumulation of genomic information. However, the clinical application of genomic information remains limited, and its spread rate has been slower than expected. This lag has been attributed to complex causes, including 1) a knowledge gap between medical experts and bioinformaticians, 2) separation of the bioinformatics workflow from clinics, and 3) unique characteristics of genomic data. Nevertheless, current informational approaches to link genomic data to clinical fields mostly address the data structure problem.
Objective We aimed to develop a genomic data model allowing for more interactive support in clinical decision-making. Informational modeling was used as a knowledge communication scheme from the highly intellectual product of bioinformatics to a representative data component of a clinical decision.
Methods Reliability-related attributes were derived through failure mode and effect analysis (FMEA). This study involved a multidisciplinary working group that conducted clinico-genomic workflow analyses and attributes extraction. Based on these data, an entity-attribute model was then developed through abstraction and normalization.
Results The outputs of FMEA were a dataflow snapshot obtained from next-generation sequencing, the information process map extended to the clinico-genomic context, and the set of attributes. Next, an entity-attribute model consisting of eight entities and 49 attributes was identified to develop the final genome data model, including: a linkage identifier to clinical information, experiment-related information, bioinformatics protocol-related information, physical location information, expression, annotation, actor information, and timeline information.
Conclusion The proposed genome data model could serve as a data-layer infrastructure supporting the intellectual interplay between medical experts and informative decision-making. Given the importance of recognizing a genome information system as a component of the clinical information system to realize precision medicine, the model could help enhance integration of genomic data in clinical settings.

목차 (Table of Contents)

• Chapter 1. Clinical Genome Data Model: Data Level Integration of Patient Specific Genomic and Clinical Data for Multifaceted Utilization 4
• 1.1. Introduction 4
• 1.2. Purpose of Research 9
• 1.3. Materials and Method 11
• 1.3.1. The Production Process of Bringing Genomic Information to Bedside Care 12
• 1.3.2. FMEA: An Attribute-Clarified Framework 13
• 1.3.3. Logical Data Modeling 16
• 1.3.4. Demo Datasets for the real-world data validation 17
• 1.4. Results 18
• 1.4.1. Dataflow diagram based on an NGS workflow 19
• 1.4.2. Extending the NGS process under a clinicogenomic context 22
• 1.4.3. The cGDM 27
• 1.4.4. Validation of the cGDM 34
• Chapter 2. Pharmacogenomic Clinical Decision Support: Modular Implementation of CPIC Guideline 41
• 2.1. Introduction 41
• 2.2. Purpose of Research 44
• 2.3. Material and Methods 45
• 2.3.1 Material: CPIC guideline as knowledge resource 45
• 2.3.2. Data Collection 46
• 2.3.3. Clinical decision support service architecture 47
• 2.4. Results 49
• 2.4.1. Collected CPIC guideline and exploratory analysis 50
• 2.4.2. Data integration and modeling 53
• 2.4.3. CDS Rule Extraction 59
• 2.4.4. Structured database construction 60
• 2.4.5. PGx CDS service module 62
• Chapter 3. Clinical Application of Clinical Genome Data Model: Integrating Star Allele and HLA Data Models 65
• 3.1. Introduction 65
• 3.2. Purpose of Research 68
• 3.3. Material and Methods 69
• 3.4. Results 70
• 3.4.1. Summary of collected dataset 70
• 3.4.2. HLA data model 72
• General Discussion 73
• The GDM as an Infrastructure for a GIS 74
• Current Approach to Genomic Data Management 76
• The cGDM: A Step Beyond the Capabilities of Existing Systems 80
• Unrecognized Ambiguity in the Interdisciplinary Knowledge Interplay 82
• Adoption of FMEA to Information Processing 85
• Limitations 87
• Supplementary Information 89
• Bibliography 99
• Abstract in Korean 106